Helicobacter pylori 除菌後胃癌の表層に出現する異型度の低い上皮

Helicobacter pylori 除菌後胃癌の表層に
出現する異型度の低い上皮について
抄　訳
二村　聡（福岡大学医学部病理学講座）
Characteristic Epithelium with Low-Grade Atypia Appears on the Surface of
Gastric Cancer after Successful Helicobacter pylori Eradication Therapy
Yoko Kitamura,* Masanori Ito,* Taiji Matsuo,† Tomoyuki Boda,* Shiro Oka,† Masaharu Yoshihara,‡ Shinji Tanaka† and
Kazuaki Chayama*
*Department
of Gastroenterology and Metabolism, Hiroshima University, Hiroshima, Japan,
of Endoscopy, Hiroshima University Hospital, Hiroshima, Japan,
Service Center, Hiroshima University, Higashi-Hiroshima, Japan
†Department
‡Health
要　約
背景：Helicobacter pylori（H. pylori ）除菌治療後に発見される胃癌（以下、除菌後胃癌）の頻度が高く
なってきている。我々は、除菌後胃癌の表層に異型度の低い上皮（epithelium with low-grade atypia：
ELA）が出現することを報告してきた。今回、この ELA に関する臨床的ならびに生物学的特徴について解析
した。
対象と方法：除菌後胃癌 27 例における ELA の分布状況ならびに ELA を内視鏡検査で発見する重要性を
解析した。さらに、ELA の粘液形質、p53 および Ki-67 の発現についても解析した。
結果：ELA は、全 27 例中 22 例（ 81％）に観察され、その出現頻度は対照群に比べて有意に高かった
（ p ＜ 0.01）。p53 と Ki-67 は、癌組織での発現状況に関係なく ELA には発現しなかった。ELA の存在と除
菌から胃癌発見までの期間との間に正の相関がみられた。
結論：胃癌組織表層の ELA は、除菌後に高率に観察される。この現象は、内視鏡検査による胃癌診断に
影響を及ぼすと思われる。
キーワード：Helicobacter pylori 、除菌治療、胃癌
対象と方法
対　象
期間は 56 カ月であった。除菌前の内視鏡検査で全
例が体部萎縮性胃炎の状態であることを確認した。
1998 ～ 2012 年の間に広島大学病院で内視鏡治
また、除菌前に胃内に腺腫や腺癌が指摘された例
療が施行された早期胃癌患者において内視鏡によっ
はなかった。腫瘍の組織型は、第 14 版胃癌取扱い
て早期胃癌が診断され、除菌治療（以下、除菌）か
規約に準じて評価した。胃粘膜萎縮の程度は、木
ら少なくとも 1 年以上経過している 33 例（ 23 例が
村、竹本分類に準じて評価した。H. pylori 感染は
男性、平均年齢は 65.1 歳）を選出し、このうち組織
少なくとも 2 種類以上の方法［ギムザ染色による直
学的検索が出来ない 4 例、低分化腺癌の 1 例、印環
接検鏡法、13C- 尿素呼気試験（UBT：大塚 UBiT-
細胞癌の 1 例の 6 例を除外した計 27 例（ 21 例が男
IR200、徳島）、H. pylori に対する血清 IgG 抗体の
性、平均年齢 65.7 歳）の分化型早期胃癌を AE 群と
測定法（E プレート、栄研、東京）］で確認した。除
して解析対象とした。なお、AE 群のなかで同時性
菌後、全例が H. pylori 陰性となった。年齢、性別、
粘膜内胃癌は 1 例のみであった。除菌後の平均観察
癌の組織型および壁深達度を AE 群とマッチさせた
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 289–295
28
Helicobacter pylori 除菌後胃癌の表層に出現する異型度の低い上皮について
H. pylori 陽性胃癌 27 例を対照群とした。なお、悪
Kitamura et al.
種は以下の通りである。胃型の形質判定には抗
性貧血を含む自己免疫疾患や重度の肝腎不全患者
HGM 抗体（Novocastra、Newcastle、UK）および
reported [14]. Anti-p53 (DO7, Dako, Kyoto, Japan) and
は対照群から除外した。ガストリン値とペプシノー
anti-Ki67 antibodies (MIB-1, Dako) were also used as
previously described [10].
ゲン値は空腹時血清を用いて測定した。
Epithelium with Low-Grade Atypia
抗 HIK 抗体（関東化学、東京）を、腸型の形質判定
には抗 MUC2 抗体（Novocastra）、抗 SIMA 抗体
（Novocastra）抗体および抗 CDX2 抗体（Abcam、
Statistical Analysis
胃腫瘍表層の ELA の定義
All statistical analyses were performed using the Wilco異型度の低い上皮
（ELA）
xon/Kruskal–Wallis
test,
t-test, の有無の評価には、内
and Fisher’s exact test
with
JMP
software
(SAS
Institute
Inc., Cary, NC,
USA).
視鏡的に切除した検体のヘマトキシリン
エオジン
p values of < 0.05 were considered statistically significant.
Cambridge、UK）を用いた。今回使用した HGM と
HIK の染色態度は MUC5AC と MUC6 と同様であ
ることが知られている。形質は既報に準じて判定
（HE）染色標本を用いた。以下の基準を満たすもの
した。また、抗 p53 抗体および抗 Ki-67 抗体を用い
を
ELA と定義した。①（粘膜内）癌巣の表層に存
Results
た免疫染色も既報の方法に準じて施行した。統計
在していること、②紡錘形ないしは卵円形の核を
学的解析には Wilcoxon/Kruskal-Wallis 検定、t -
Clinical Features of Patients with ELA-positive
有する円柱上皮から構成されていること、③核配
Gastric Cancer
検定および Fisher直接確率検定を実行し、p ＜0.05
列の極性がよく保たれていること、④癌巣周囲（の
Of the 27 cases of differentiated early gastric cancer that
were diagnosed
following eradication, ELA (score ≥1)
非腫瘍性）
粘膜と連続性がなく、区別されること。
was detected in 22 cases (81%). More than half of gasそして、ELA の拡がり（の程度）を以下のごとくス
tric tumors in the AE group had an ELA score of 2 or
コア化した。すなわち、ELA
がないものをスコア0、
3, compared with only two cases
in the control group.
The extent of ELA was significantly higher in the AE
ELA の分布幅が最大割面切片における腫瘍径の
group than in the control group (Table 1). A represen5％未満のものをスコア1、同じく腫瘍径の
tative image of ELA is presented in Fig. 1. We30％未
evaluated
the
grade
of
atrophy
by
endoscopic
examination
as
満のものをスコア2、同じく 30％以上のものをスコ
well as histologic grade of atrophy/intestinal metaplasia
ア3
とした。ELA
2 名の医師が別々にス
in the
surroundingの拡がりを
non-neoplastic
mucosa. There was
no
difference
in
these
grades
between cases in AE
コア化した。算定スコアが不一致の症例は、十分
group and control.
討議したうえで再評価した。
Kitamura et al.
Mucus Expression Pattern in ELA
reported [14]. Anti-p53 (DO7, Dako, Kyoto, Japan) and
免疫組織化学
Mucus expression
in ELA
was examined
by immunohisanti-Ki67
antibodies
(MIB-1,
Dako) were
also used as
tochemistry.
Results [10].
are summarized in Table 2 and
ELA が確認された症例の組織切片を用いて免疫
previously
described
Fig. 2. To achieve high-quality staining, we examined
組織化学染色（以下、免疫染色）を施行した。免疫
14 tumor sections that were resected by endoscopic subStatistical
AnalysisHGM was specifically expressed in
染色は、ホルマリン固定検体をパラフィン包埋後、
mucosal dissection.
ELAstatistical
tissue; analyses
we found
that
71% ofusing
ELAthesamples
All
were
performed
Wilco4 μm
厚に薄切した切片を用いて既報の手法に多少
expressed HGM. Ontest,
the t-test,
other hand,
intestinal
mucin
xon/Kruskal–Wallis
and Fisher’s
exact
test
の改善を加えて施行した。免疫染色に用いた抗体
(MUC2
SIMA) (SAS
was seldom
in ELA
with
JMPorsoftware
Institutefound
Inc., Cary,
NC, tissue,
USA).
underlying
tumorsstatistically
(8/14; 57%)
showed
palthough
values ofeight
< 0.05
were considered
significant.
Table
Prevalence ofH. pylori
the ELA 陰性胃癌における
on gastric cancer after
表
1．1除菌後胃癌と
ELAeradication
の分布状
Results
compared
with Helicobacter pylori-positive gastric cancer
況の比較
Clinical Features of Patients
with ELA-positive
Grade of the ELA
Gastric Cancer
0
1
2
3
Of the 27 cases of differentiated early gastric cancer that
i
were
following eradication,
ELA 4(score
≥1)
Gastric diagnosed
cancer after eradication
5
7
11
was
detected
in
22
cases
(81%).
More
than
half
of
gasControl*
17
8
2
0
**
tric tumors in the AE group had an ELA score of 2 or
*Age,
sex, histologic
andtwo
invasion
depth
3,
compared
withtype,
only
cases
in matched.
the control group.
**p < 0.01, Wilcoxon/Kruskal–Wallis test.
The
extent of ELA was significantly higher in the AE
group than in the control group (Table 1). A representative image of ELA is presented in Fig. 1. We evaluated
of atrophy
by endoscopic
© 2014the
John grade
Wiley & Sons
Ltd, Helicobacter
19: 289–295 examination as
well as histologic grade of atrophy/intestinal metaplasia
in the surrounding non-neoplastic mucosa. There was
no difference in these grades between cases in AE
group and control.
を有意とした。
Figure 1 Representative image of ELA. An early gastric cancer (A)
with superficial depressed type結　果
(surrounded by arrows) was treated
by endoscopic submucosal dissection (B), and a microscopic section
(C)
was を伴う胃癌患者の臨床像
made. Microscopic features indicated by box in (C) revealed
ELA
that epithelium with low-grade atypia covered gastric cancer tissue
(D; 950).
ELA (box area in D) was highly magnified and was
as
除菌後に分化型早期胃癌と診断された
27found
例のう
indicated by dotted line (E; 9200).
ち、22 例（ 81％）に ELA が確認された。そして、
スコア2 以上の ELA は、対照群（ 27 例）ではわずか
Table 2 Evaluation of the epithelium with low-grade atypia by immunohistochemical
staining
2 例であったが、除菌後胃癌では半数以上に認めら
れた。すなわち、ELA は対照群に比べて除菌後胃
Prevalence of positive
expression
癌のほうが有意に拡がっていた
（表
）。図 1 Atypia
に典
Epithelium
with1Low-Grade
HGM
HIK
MUC2
SIMA
CDX2
p53
10/14
0/14
3/14
0/14
0/14
0/14
(71%)
(0%)
(21%)
(0%)
(0%)
(0%)
intestinal differentiation. HGM expression in ELA correlated with neither the mucus pattern of tumor tissue
nor that of peripheral non-neoplastic mucosa. Thus,
HGM in ELA was found not only on gastric cancer
tumors
with gastric mucin expression,
but also on gasD
E
tric cancer tumors with the intestinal mucin phenotype.
In addition, CDX2 expression was not detected in ELA.
Neither p53- nor Ki67-positive cells were found in ELA,
irrespective of their expression in tumor tissue (Fig. 3).
Relationship between ELA and Clinicopathological
図 1． 1ELA
の典型像。表面陥凹型早期胃癌（→で囲んだ領域）の
Figure
Representative
of ELA.
An earlyEradication
gastric cancer (A)
Features,
Including image
Period
between
with superficial
depressed type (surrounded by arrows) was treated
内視鏡像（A）と内視鏡的粘膜下層剥離術により得られた
Therapy and Gastric Cancer Detection
by endoscopic
submucosal
dissection (B), and a microscopic section
検体（B）
。切除検体の最大割面切片のルーペ像（C）
。粘
(C) was 膜内癌巣の表層に異型度の低い上皮（枠で囲んだ部分）を
made.
Microscopic
featuresofindicated
box in (C) revealed
Following
the
examination
mucusby expression,
we
that epithelium
low-grade atypia covered
gastric
tissue
compared
thewith
clinicopathological
features
of cancer
high-ELA
認めた（D）
。その上皮の部分を破線でトレースした（E）
。
(D; 950). ELA (box area in D) was highly magnified and was found as
indicated by dotted line (E; 9200).
291
Table 2 Evaluation of the epithelium with low-grade atypia by immunohistochemical staining
29
Prevalence of positive
expression
HGM
10/14 (71%)
was detected in 22 cases (81%). More than half of gastric tumors in the AE group had an ELA score of 2 or
3, compared with only two cases in the control group.
The extent of ELA was significantly higher in the AE
group than in the control group (Table 1). A representative image of ELA is presented in Fig. 1. We evaluated the grade of atrophy by endoscopic examination as
well as histologic grade of atrophy/intestinal metaplasia
型的と考えられる
の組織像を示した。内視鏡
in the surroundingELA
non-neoplastic
mucosa. There was
no difference in these grades between cases in AE
検査所見による粘膜萎縮の評価のほか、組織学的
group and control.
with superficial depressed type (surrounded by arrows) was treated
by endoscopic submucosal dissection (B), and a microscopic section
(C) was made. Microscopic features indicated by box in (C) revealed
that epithelium with low-grade atypia covered gastric cancer tissue
(D; 950). ELA (box area in D) was highly magnified and was found as
indicated by dotted line (E; 9200).
Table 2 Evaluation of the epithelium with low-grade atypia by immunohistochemical
staining
表
2．免疫組織化学染色による
ELA の解析
Prevalence of positive
expression
に癌巣周囲粘膜における萎縮と腸上皮化生の程度
を評価したところ、除菌群と対照群の間に有意な
Mucus Expression Pattern in ELA
差はなかった。
Mucus expression in ELA was examined by immunohistochemistry. Results are summarized in Table 2 and
Fig. 2. To achieve high-quality staining, we examined
ELA
の粘液形質
14 tumor
sections that were resected by endoscopic submucosal
dissection. HGM was specificallyELA
expressed
in
14 例の内視鏡的切除検体を用いて
の粘液
ELA tissue; we found that 71% of ELA samples
形質を免疫組織化学的に解析した（表 2、図 2）。
expressed HGM. On the other hand, intestinal mucin
(MUC2
or SIMA)
was
in ELA ELA
tissue,
HGM
は、14
例中 10
例（seldom
71％）found
で陽性となり
although eight underlying tumors (8/14; 57%) showed
に特異的に発現した。一方、腸型粘液（MUC2 ま
たは
SIMA）は、14 例中 8 例（ 57％）の腺癌組織が
Table 1 Prevalence of the ELA on gastric cancer after eradication
compared with Helicobacterでの発現は乏しかった。ELA
pylori-positive gastric cancer
有していたが、ELA
は、癌組織や癌巣周囲粘膜の粘液形質と無関係に
Grade of the ELA
Epithelium with Low-Grade Atypia
Gastric cancer after eradication
Control*
0
1
2
3
5
17
7
8
11
2
4 i
0
**
*Age, sex, histologic type, and invasion depth matched.
**p < 0.01, Wilcoxon/Kruskal–Wallis test.
HGM
HIK
MUC2
SIMA
CDX2
p53
10/14
0/14
3/14
0/14
0/14
0/14
(71%)
(0%)
(21%)
(0%)
(0%)
(0%)
intestinal differentiation. HGM expression in ELA correlated with neither the mucus pattern of tumor tissue
nor that
of peripheral non-neoplastic mucosa. Thus,
HGM
を発現した。すなわち、癌組織の形質が胃型
HGM in ELA was found not only on gastric cancer
でも腸型でも、ELA は HGM を発現した。また、
tumors with gastric mucin expression, but also on gasELA
は CDX2
を発現せず、p53
Ki-67phenotype.
も、癌組
tric cancer
tumors
with the intestinalとmucin
In addition, CDX2 expression was not detected in ELA.
織の発現と関係なく ELA には発現しなかった
Neither p53- nor Ki67-positive cells were found in ELA,
（irrespective
図 3）。 of their expression in tumor tissue (Fig. 3).
Kitamura et al.
Relationship between ELA and Clinicopathological
Features, Including Period between Eradication
Therapy and Gastric Cancer Detection
Following the examination of mucus expression, we
compared the clinicopathological features of high-ELA
291
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 289–295
Figure
Microscopic
feature
of 形
ELA
and粘its膜mucus
expression(magnification;
9200).
(A)致HE
of が
ELA
gastric
cancer tissue,
and immuno-、
図 2． 2
ELA
の組織像
と粘液
質。
内癌巣
表層の ELA（A）。ELA
に一
しstaining
て HGM
陽on
性（B）
。HIK（C）
、MUC2（D）
histochemical
staining
of
HGM
(B),
HIK
(C),
MUC2
(D),
SIMA
(E)
and
CDX2
(F).
SIMA（D）、CDX2（F）はいずれも陰性。
(Score≥2) and low-ELA (Score≤1) patients with gastric
cancer (Table 3). The two groups did not differ with
regard to gender, age, location, macroscopic features, or
degree
30 of background atrophic gastritis. Additionally,
levels of serum markers (gastrin and pepsinogens) did
not differ between the two groups. We further examined the mean observation interval between eradication
the time diagnosis. All three had ELA on gastric cancer
tissue (grade 2 or 3) and needed long post-eradication
interval.
Discussion
In this study, we demonstrated the specific appearance
Epithelium with Low-Grade Atypia
Kitamura et al.
Kitamura et al.
Helicobacter pylori
Epithelium with Low-Grade Atypia
除菌後胃癌の表層に出現する異型度の低い上皮について
Table 3 Clinicopathological features of high-ELA (Score≥2) and lowELA (Score≤1)
patients with gastric
Table
Clinicopathological
featurescancer
of high-ELA (Score≥2) and low表 3．3 ELA
分布スコア別にみた胃癌の臨床病理学像
ELA (Score≤1) patients with gastric cancer
Score≥2
Score≤1
Prevalence of the ELA
n = 15
n = 12
p-value
Score≥2
Score≤1
Prevalence of the ELA
Male/Female
Mean age (years)
Male/Female
Location
Mean
age(U/M/L)
(years)
Macroscopic
type:
Location
(U/M/L)
(elevated/depressed)
Macroscopic type:
Atrophy:
(C1,2/C3,O1/O2,3)*
(elevated/depressed)
Gastrin
(pg/ml)
Atrophy: (C1,2/C3,O1/O2,3)*
PGI/PGII(pg/ml)
Gastrin
n = 15
13/2
66.6 2.6
13/2
3/8/4 2.6
66.6
2/13
3/8/4
n = 12
8/4
64.4 2.9
8/4
1/8/3
64.4 2.9
3/9
1/8/3
p-value
N.S
N.S
N.S
N.S
N.S
N.S
N.S
2/13
1/8/6
126.0 80.7
1/8/6
4.98 0.32
126.0
80.7
3/9
1/5/6
299.6 94.2
1/5/6
4.45 0.38
299.6
94.2
N.S
N.S
N.S
N.S
N.S
N.S
PGI/PGII
4.98 0.32
4.45 0.38
N.S
*Endoscopic evaluation by Kimura–Takemoto’s classification [12]
*Endoscopic evaluation by Kimura–Takemoto’s classification [12]
血清マーカーの値も両群に差異はなかった。除菌成
功後、27 例中 18 例が年 1 回のサーベイランスを受
けており、除菌から胃癌発見までの平均観察期間
は 59.6 カ月（ 12 ～ 188 カ月）であった。そこで、こ
れらの期間と ELA との関連を解析したところ、
ELA を伴わない胃癌は、ELA を伴う胃癌に比べ
て、除菌後の早い時期に発見されている傾向があっ
た。ELA の程度と胃癌発見までの期間との間には
正の相関がみられた。3
Figure 4 Relationship between 例は発見時、粘膜下層浸潤
ELA and clinical interval between
eradication therapy and gastric cancer detection. We examined 18
Figure
4 Relationship between ELAgrade2
and clinical
interval
between
癌の状態であり、いずれも
以上の
ELA
を有
patients who underwent annual endoscopy for cancer surveillance.
eradication therapy and gastric cancer detection. We examined 18
Each square represents a patient with mucosal cancer (closed) or gasし、除菌後から長期間経過していた。
patients
who underwent annual endoscopy for cancer surveillance.
tric cancer with submucosal invasion (open). y = 0.155x + 6.158,
Each square represents a patient with mucosal cancer (closed) or gasR = 0.448.
tric cancer with submucosal invasion (open). y = 0.155x + 6.158,
考　察
R = 0.448.
timing of gastric cancer development in our patients
who received eradication therapy. We believe that gastiming of gastric cancer development in our patients
tric cancer
had already developed prior to eradication
ELA
と臨床病理像の関連
who received eradication therapy. We believe that gastherapy, because the follow-up period after eradication
が目立つ群
（スコア2
以上）
とそうでない群
tricELA
cancer
had already
developed
prior
to eradication
was relatively short (56 months). Early gastric cancer
therapy, because the follow-up period after eradication
（スコア1
の臨床病理像を比較した
表 3and
）。
generally 以下）
has a relatively
long natural course（
[16],
was relatively short (56 months). Early gastric cancer
Haruma et al.[17] previously reported that the gastric
性別、年齢、癌の占居部位、癌の肉眼型および癌
generally
has a relatively long natural course [16], and
Haruma
et
al.[17] previously reported that the gastric
周囲粘膜の萎縮に関して、両群に差異はみられな
mucosal
cancer doubling time was approximately
本研究では、除菌後に発見された胃癌組織に観
16.6 months. These findings suggest that the time
mucosal
cancer
doubling time was approximately
察される
ELA の特徴的所見を明らかにした。我々
interval between
single-cell carcinogenesis and endo16.6 months. These findings suggest that the time
scopic
diagnosis
of
a tumor, approximately 10 mm in
は除菌後に発見された胃腫瘍表層における正常円
interval
between single-cell carcinogenesis and endodiameter, is more than 10 years. In our cases, we susscopic
diagnosis of a tumor, approximately 10 mm in
柱上皮について報告してきた。除菌後腺腫の表層
pect that ELA appeared on the surfaces of developed
diameter, is more than 10 years. In our cases, we susgastric cancers that were present but not detectable by
部に正常の腺窩上皮を認めたが、除菌後腺癌の表
pect
that ELA appeared on the surfaces of developed
endoscopic examination at the time of eradication.
gastric
cancers that were present but not detectable by
層部の上皮は軽度の異型を示した。そこで、今回
The exact origin of ELA remains unclear. This epiendoscopic examination at the time of eradication.
thelium had ELA
a spotty
appearance on tumor
tissue and
の研究では
（異型度の低い上皮）
という術語
The exact origin of ELA remains unclear. This epiwas not continuous with the peripheral non-neoplastic
thelium
had a spotty appearance on tumor tissue and
を用いた。
mucosa, suggesting that ELA was not generated from
was not continuous with the peripheral non-neoplastic
the除菌後に発見された胃癌の多くが
peripheral mucosa. On microscopic ELA
observation
of
を有して
mucosa, suggesting that ELA was not generated from
hematoxylin and eosin-stained sections, ELA appeared
いることを確認した。除菌治療を受けた患者にお
the
peripheral mucosa. On microscopic observation of
to be continuous and transformed from neoplastic tishematoxylin and eosin-stained sections, ELA appeared
ける胃癌の発生時期を特定することは重要である。
sue, suggesting that ELA developed via tumor cell difto be continuous and transformed from neoplastic tisferentiation. Additionally, the characteristics of ELA
除菌後の経過観察期間が
56 カ月と比較的短いこと
sue,
suggesting that ELA developed
via tumor cell differentiation.
Additionally,
the
characteristics
of ELA
から、これらの胃癌は除菌前に発生しているだろう。
かった。また、ガストリンやペプシノーゲンといった
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 289–295
Haruma らが粘膜内癌の doubling 時間は約 16.6293
カ
Figure 3 Microscopic feature of ELA and p53/Ki-67 expression (magnification; 9200). (A) HE staining of ELA on gastric cancer tissue, and
図immunohistochemical
3． 3ELA
の組織像と
p53、Ki-67
発現状況。粘膜内癌巣表
Figure
Microscopic
feature
p53/Ki-67
expression (magstaining of
of ELA
p53 and
(B) and
Ki-67 (C).
nification;
9200).
(A) HE staining of p53（B）と
ELA on gastric Ki-67（C）は発
cancer tissue, and
層の
ELA（A）の核には
immunohistochemical
staining of p53 (B) and Ki-67 (C).
現していない。
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 289–295
293
31
月であると報告しているように、早期胃癌は、比較
も ELA が確認されていることから後者の解釈は適
的長い経過をたどる。このことを考慮すれば、癌細
切でない。もし、前者の解釈が正しければ、除菌
胞が発生してから内視鏡的に視認可能な径 10 mm
後の内視鏡スクリーニングにおいては細心の注意を
の胃癌に発育するまで 10 年以上要すると推測され
払う必要がある。我々が行った系統的レビューによ
る。除菌した時点では内視鏡検査で捉えることが
ると、除菌患者の約 10％が進行胃癌であった。早
できなかった胃癌が発育し、その表層部に ELA が
期胃癌の内視鏡治療後に除菌すると、異時性胃癌
出現するのであろう。
の発生が減少することが本邦の遡及的解析で明ら
ELA の真の由来は、まだ明らかではない。ELA
かにされた。この事実は除菌が胃癌の発育・生長
が腫瘍表面に巣状に分布することや腫瘍周囲粘膜
に影響を及ぼすことを示唆している。また、ELA
との連続性がないことから、ELA は周囲粘膜に由
が癌表面を被覆するため、異時性胃癌の発生が減
来する上皮ではないと思われる。HE 染色標本上、
少しているように思われているかも知れない。
ELA は腫瘍組織と連続し、腫瘍細胞が形態変化し
近年、除菌が世界的に普及している。日本政府
たように見えることから、腫瘍細胞の分化過程で生
は 2013 年 2 月に H. pylori 関連胃炎に対する除菌を
じる上皮であろうと推測される。さらに、ELA は
保険収載した。そのため、H. pylori 陽性患者は、
併存する腫瘍細胞とは異なる特性を有している。
内視鏡検査後に除菌される。H. pylori 陰性胃癌が
なかでも ELA は胃型粘液を有していること、p53
稀であることは、既に報告したが、除菌によって胃
過剰発現と細胞増殖活性が認められないことが挙
癌発生率が減少することに関して詳述しなかった。
げられる。これは、胃癌細胞が成熟した胃上皮細
除菌の普及は、有益なことばかりではなく別の問題
胞に形質転換することを示唆している。胃癌細胞
をもたらしうる。特に H. pylori 陽性患者が全員除
が悪性転化をリセットできるか否かは明らかでない
菌されると、その後に発見される胃癌がすべて除菌
が、状況的には除菌により縮小する胃 MALT リン
後胃癌と分類されかねない。
パ腫に似ている。炎症細胞由来の成長因子の減少
除菌後胃癌が通常の胃癌と同質か否かは議論の
やストレス環境の改善が ELA の発生に重要な役割
余地がある。我々は除菌後胃癌が示す幾つかの特
を果たしているのだろう。最近、Kobayashi らは、
徴的所見をこれまで報告してきた。なかでも、陥凹
除菌後発見胃癌の narrow-band imaging（NBI）併
型分化型癌の形態、胃型形質の発現、Wnt5a の低
用拡大観察における胃炎様所見について報告した。
発現である。Yamamoto らも除菌後胃癌は胃型形
彼らは ELA を胃癌組織の成熟・分化と表現した。
質を高発現すると報告しており、ELA の胃型形質
この解釈は、我々の解析結果と矛盾しない。今後
発現もおそらく同様の病態であると考えられる。次
は、分子生物学的手法によって ELA の由来を明ら
に重要な臨床的争点は、除菌後胃癌の生物学的振
かにする必要がある。
る舞いの特徴付けである。ELA を有している可能
ELA の出現が内視鏡検査による胃癌発見を困難
にするか否かを検証することは重要である。今回の
性がある除菌後胃癌を効率よく発見するために有
用な内視鏡検査法を確立しなければならない。
解析では、除菌後比較的長期間経過した例に胃癌
癌表層部に見られる ELA は、除菌後胃癌の特徴
が発見されている。この結果から 2 つの解釈が可能
的所見であることを示した。除菌により胃癌細胞
である。すなわち、ELA が癌表層部を被覆すると、
が成熟・分化する可能性に関しては、これから追
内視鏡で胃癌を見つけ出しにくくなるということ、
究し解明されるべきである。加えて、ELA 出現が
ELA は長い期間を経て出現するということの 2 点
及ぼす臨床的影響に関する大規模な解析がなされ
である。しかし、除菌後 1 ～ 2 カ月という短期間で
るべきである。
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Helicobacter pylori 除菌後胃癌の表層に出現する異型度の低い上皮について
本論文の共著者である伊藤氏は、2005 年に他誌
総論上、腫瘍と非腫瘍を区別するために有用な形態的
で除菌による胃腫瘍の形態変化を発表して以来、除菌
指標であるから、個人的には、ELA は胃腺窩上皮とほ
後胃腫瘍の内視鏡診断を困難にしている因子を追究
ぼ同じ形態と形質を示す非腫瘍性上皮であろうと考
している。本論文はこれまでの解析結果の集大成とも
えている。いずれにせよ、ELA の組織発生に関しては、
言えよう。まず、著者らは胃癌組織（正確には粘膜内
謎の部分が多いが、除菌後胃癌の存在・範囲診断に
癌巣）の表層に観察された異型度の低い上皮に ELA
は、著者らが指摘している腫瘍表層部の病理形態像を
という名称を与え、自験例の解析結果を示した。そし
熟知しておくことが肝要である。それゆえに生検診断
て、ELA は、腫瘍細胞の成熟・分化過程で生じたもの
を担当する病理医にも広く認知されるべきであろう。
であろうと推察した。なお、この点に関しては再検討
最後に、この ELA の本態を解明するためには、切除
の余地があるかも知れない。論文中の病理組織写真を
に伴う熱焼灼の影響がきわめて少ない良質な組織標
見ると、併存している腺癌細胞と ELA との間には明
本が必須であることを付記し、本論文の寸評を終え
確な境界（フロント）がある。この境界形成は、病理
る。
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