次回予告 ⑦イオンチャネル ・神経伝達物質シリーズひと段落に伴い、 関連問題の知識確認を実施します。 年末にちょっとふさわしい代物を用意しました。 各自知識を思う存分発揮してトロフィーを得てください -目標・イオンチャネルの種類を分類できる ・各イオンチャネルの特徴について説明できる ・イオンチャネルに作用する薬物を列挙できる 2 １．イオンチャネルとは何か １．イオンチャネルとは何か 特定のイオンを選択的に通過させる孔（チャネル）を形成す るタンパク質。イオンチャネルによるイオン透過は、膜内外 の濃度勾配と電位差による受動輸送であり、エネルギーは必 要としない。 細胞外 濃度（mM） ＰＱ 次の各イオンに対し、 細胞内外の濃度差の 不等号は？ Na+ Ca2+ K+ Cl- 細胞外 ＞ 細胞外 ＞ 細胞外＜ 細胞外 ＞ 細胞内 細胞内 細胞内 細胞内 組織間液 血漿 Na+ Ca2+ K+ Cl- 145 142 細胞内 濃度 （mM） Na+ 15 10-7 1.2 1.2 4.5 4.4 120 116 105 20 教科書によっては値が 若干違うので注意 特定のイオンを選択的に通過させる孔（チャネル）を形成す るタンパク質。イオンチャネルによるイオン透過は、膜内外 の濃度勾配と電位差による受動輸送であり、エネルギーは必 要としない。 程度 Na+濃度 高い Na+濃度 低い 3 4 １．イオンチャネルとは何か ２．カルシウムチャネル ２A. １A．細胞膜を通過するイオンの種類 ２A-1. （Ca2+）（Na+）（K+）（Cl-）など 電位の変化により開口する（通常は脱分極） （リガンド依存性）型 リガンドが結合することにより開口する 1Ｂ-3. （漏出）型 常に開口している 膜電位依存性カルシウムチャネル ・細胞膜の（脱分極）に応じて開口する ・細胞膜の閾値を超える脱分極 →最終的には細胞内へのカルシウム流入を引き起こす ・電位依存性カルシウムチャネルの開口 →伝達物質の遊離・筋収縮を誘発する １B.イオンチャネルの種類 １B-1. （電位依存性）型 １B-2. 細胞膜のカルシウムチャネル 5 ２．カルシウムチャネル ２A. 6 ２．カルシウムチャネル 細胞膜のカルシウムチャネル ２A. ２A-1. 膜電位依存性カルシウムチャネル ・L、T、N、P(Q)、R＊タイプが存在する ・一般的に用いられている薬物の標的 細胞膜のカルシウムチャネル ２A-1. 膜電位依存性カルシウムチャネル ・L、T、N、P(Q)、R＊タイプが存在する （例外） 〔シルニジピン 〕は 血管平滑筋のL型Ca2+チャネル遮断 に加えて 交感神経終末の細胞膜上にあるN 型Ca2+チャネルを遮断 → 降圧作用による頻脈（循環反射）を引き起こしにくい。 Ｌ型）カルシウムチャネル →（Ｌ型 （例外）抗てんかん薬〔エトスクシミド〕 →T型カルシウムチャネルを阻害する （抗てんかん薬） 7 8 ２．カルシウムチャネル ２A. ２．カルシウムチャネル 細胞膜のカルシウムチャネル ２A. 細胞膜のカルシウムチャネル ２A-２.リガンド依存性（受容体共役型）カルシウムチャネル ・（リガンド）が結合することにより開口 ・ 代表例：（ＮＭＤＡ）受容体、プリン受容体 ２A-２.リガンド依存性（受容体共役型）カルシウムチャネル ・（リガンド）が結合することにより開口 ・ 代表例：（ＮＭＤＡ）受容体、プリン受容体 ・ ・ 〔ケタミン〕： （ＮＭＤＡ ＮＭＤＡ）受容体に結合し、その作用を抑制する →（麻酔）作用を目的として使用 〔メマンチン〕： （ＮＭＤＡ ＮＭＤＡ）受容体に結合し、その作用を抑制する →アルツハイマー型認知症の進行抑制 ２A-3. ２A-4. 機械受容チャネル カルシウムストア共役型Ca2+チャネル 9 ２．カルシウムチャネル 10 ２．カルシウムチャネル ２Ｂ. 細胞内のカルシウムチャネル ２B-1. （リアノジン）受容体 ２Ｂ. ・細胞質のカルシウムにより活性化される性質（カルシウム 誘発カルシウム遊離； CICR）を持つ ２B-2. イノシトール 3リン酸（IP3）受容体 IP3により刺激される小胞体上に存在するCa2+チャネル ・ムスカリン（ M1、 M3）受容体と共役する（Gq）タン パク質により（ PLC）が活性化され、IP3の産生が上昇する ・（骨格筋）および（心筋）の収縮シグナルを発生 細胞内のカルシウムチャネル Ｇq Ca2+放出チャネル （リアノジン受容体） Ca2+ストア Ca2+ Ca2+ PLC PIP2 IP3 筋小胞体 11 12 ２．カルシウムチャネル ２Ｂ. ３．カリウムチャネル 細胞内のカルシウムチャネル ２B-2. ３A. イノシトール 3リン酸（IP3）受容体 Ｇq ・膜の（脱分極）により開口するチャネル ・電位依存性カリウムチャネルに影響を与える薬物 抗不整脈薬（薬物名；〔 アミオダロン 〕 PIP2 PLC 膜電位依存性カリウムチャネル ソタロール ニフェカラント IP3 Ca2+ストア Ca2+ アミオダロン 13 → IP3を介したカルシウム上昇は 血管内皮細胞 ：（NO ）の産生に関与 →血管拡張 平滑筋の収縮）に関与 血管平滑筋細胞：（平滑筋の収縮 腸管平滑筋 平滑筋の収縮）に関与 ：（平滑筋の収縮 13 ３．カリウムチャネル ３B. 14 ３．カリウムチャネル 内向き整流性カリウムチャネル ３B. ３B-1. ATP感受性カリウムチャネル ・ATP量の変化（この場合は減少）により開口する ・心臓、膵臓β細胞、平滑筋、骨格筋、神経細胞などに存在 ・開口薬の臨床適用：虚血性心疾患〔 ニコランジル 〕、 脱毛〔 ミノキシジル 〕 内向き整流性カリウムチャネル ３B-1. ATP感受性カリウムチャネル ・ATP量の変化（この場合は、減少）により開口する ・阻害薬の臨床適用： 〔スルホニル尿素薬 トルブタミド グリベンクラミド 〕 p461 17-10 N H N O O トルブタミド NO2 グリベンクラミド ニコランジル 尿素 ミノキシジル 15 16 ３．カリウムチャネル ３B. ３．カリウムチャネル ３B. 内向き整流性カリウムチャネル 薬物 小話 内向き整流性カリウムチャネル ３B-1. ATP感受性カリウムチャネル ・開口薬の臨床適用：虚血性心疾患〔ニコランジル〕、 ３B-1. ATP感受性カリウムチャネル ・ATP量の変化（この場合は、減少）により開口する ・心臓、膵臓β細胞、平滑筋、骨格筋、神経細胞などに存在 ・開口薬の臨床適用：虚血性心疾患〔 ニコランジル 〕、 脱毛〔 ミノキシジル 〕 ・阻害薬の臨床適用： グリベンクラミド 〕 〔スルホニル尿素薬 トルブタミド p461 17-10 脱毛〔ミノキシジル〕 ＰＱ ダイレクトOTC ダイレクト OTCとは 新しい有効成分が、医療用医薬品という段階を経ずに、 直接（ダイレクトに）一般用医薬品（大衆薬、OTC） として、申請され承認される薬物 17 ３．カリウムチャネル ３B. ３．カリウムチャネル 薬物 小話 内向き整流性カリウムチャネル 18 ３B. ３B-1. ATP感受性カリウムチャネル ・開口薬の臨床適用：虚血性心疾患〔ニコランジル〕、 ３B-1. ATP感受性カリウムチャネル ・開口薬の臨床適用：虚血性心疾患〔ニコランジル〕、 脱毛〔ミノキシジル〕 脱毛〔ミノキシジル〕 スイッチOTC 新薬 医療用 医薬品 安全性 有効性 もともとは 血管拡張薬として開発 一般用医薬品 （OTC） イブプロフェン シメチジン・ファモチジン ロキソニン など 新薬 ダイレクトOTC 安全性 有効性 薬物 小話 内向き整流性カリウムチャネル リアップ （大正製薬） 一般用医薬品 （OTC） その他の脱毛治療薬 アセチルコリン カルプロニウム（コリン作動薬） フィナステリド（5α-還元酵素阻害薬） テストステロンの 活性化を抑制 フィナステリド使用が 19 ＰＱ 禁忌とされる対象は？ 妊婦 20 ３．カリウムチャネル ３B. ４．ナトリウムチャネル 内向き整流性カリウムチャネル ４A. 電位依存性ナトリウムチャネル ・活動電位の（脱分極）相の形成に関与 ３B-2. Gタンパク質制御カリウムチャネル ・アセチルコリンにより活性化され、Gタンパク質のうち （G Gβγ βγ）により活性化される ・テトロドトキシン感受性と非感受性の２種類が存在 ・（局所麻酔薬）の標的因子 ・心臓のAChによる拍動数の減少（徐脈）に関与している ３B-3. ・臨床応用（不整脈 ）・（てんかん）の治療 →チャネルの不活性化状態の延長が関与している 揮発性麻酔薬が作用するカリウムチャネル ４B. リガンド依存性ナトリウムチャネル ・ニコチン性アセチルコリン受容体 21 22 ４．ナトリウムチャネル ４．ナトリウムチャネル ４A. 電位依存性ナトリウムチャネル ・活動電位の（脱分極）相の形成に関与 ４A. 電位依存性ナトリウムチャネル ・活動電位の（脱分極）相の形成に関与 ・テトロドトキシン感受性と非感受性の２種類が存在 ・テトロドトキシン感受性と非感受性の２種類が存在 ・（局所麻酔薬）の標的因子 TＱ 不整脈）・（てんかん）の治療 ・臨床応用（ テトロドトキシンを有している生物は テトロドトキシン（TTX）結合部位 →チャネルの不活性化状態の延長が関与している ４B. リガンド依存性ナトリウムチャネル ・ニコチン性アセチルコリン受容体 肝臓・卵巣に蓄積 1アミノ酸の違い （生物濃縮） TTX結合部位近傍のアミノ酸配列 TTX感受性 チロシン（Tyr） フェニルアラニン（Phe） TTX非感受性 システイン（Cys） ヒョウモンダコ スベスベマンジュウガニ等も 23 24 ４．ナトリウムチャネル ５．クロライドチャネル ４A. 昔はフグ毒に当たると体を埋めていた、、らしい 電位依存性ナトリウムチャネル ・活動電位の（脱分極）相の形成に関与 ・電位依存性、リガンド依存性のチャネルが存在 ・リガンド依存性クロライドチャネル： ・テトロドトキシン感受性と非感受性の２種類が存在 （ GABAA ）および GABAC受容体 ・（局所麻酔薬）の標的因子 ＰＱ フグが自らのテトロドトキシンで死なない理由は 不整脈）・（てんかん）の治療 ・臨床応用（ （グリシン）受容体 →チャネルの不活性化状態の延長が関与している グリシン受容体による反回抑制 フグがもつNa+チャネル TTX非感受性 ４B. リガンド依存性ナトリウムチャネル ⇒ TTXによる影響を受けないため ・ニコチン性アセチルコリン受容体 毒素 LD50(mg/kg マウス) テトロドトキシン 0.01 青酸カリウム 10 通常：一過的にドキドキする ボツリヌストキシン 0.0000011 25 グリシン神経による反回抑制 26 ５．クロライドチャネル シナプス後抑制 興奮性の刺激に対して、グリシン 神経が抑制的に作用するため、 過度の興奮伝導は起こらない EPSP ・電位依存性、リガンド依存性のチャネルが存在 ・リガンド依存性クロライドチャネル： （ GABAA ）および GABAC受容体 （グリシン）受容体 IPSP ＰＱ 興奮の伝導 レンショー 細胞 グリシン受容体の遮断薬を 一つ挙げなさい ストリキニーネ 28 ５．クロライドチャネル ５．クロライドチャネル 薬物 小話 ・グリシン受容体遮断薬 ・グリシン受容体遮断薬 ストリキニーネ 薬物 小話 ストリキニーネ ＰＱ ストリキニーネを誤飲した人がいる！ 解毒薬は手に入らない！ どうやって助ける？ ストリキニーネが 効いている状態ならば、、 興奮しっぱなし → 痙攣 静かなところでそっとしておく 29 30
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