2014-1201薬治3 排尿異常 泌尿器科 排尿異常・泌尿器科

病態生理
石橋賢一
2014‐1201薬治3
排尿異常 泌尿器科
排尿異常・泌尿器科
内尿道括約筋収縮(α1)と利尿筋弛緩(β)
陰部神経(体性神経):外尿道括約筋収縮
過活動膀胱(overactive bladder; OAB)
大脳皮質から排尿を抑制
300mL以上尿が膀胱蓄積で尿意
蓄尿と排尿の相反する機能
下腹神経(交感)
骨盤神経(副交感)
膀胱出口閉塞(bladder outlet obstruction; BOO)
陰部神経(体性)
尿失禁
•
•
•
•
尿失禁
尿失禁:不随意に尿が漏れる
腹圧性尿失禁:労作時・運動時(くしゃみ咳)に失禁
切迫性尿失禁:尿意切迫感と失禁:過活動膀胱
切迫性尿失禁:尿意切迫感と失禁:過活動膀胱。
混合性尿失禁:尿意切迫感と運動・労作失禁
• 遺尿:上位中枢制御不十分で不随意に尿が出る:
睡眠中のは夜間遺尿(子供に多い)。
睡眠中のは夜間遺尿(子供に多い)
• 溢流性尿失禁(overflow incontinence):慢性尿閉
による排尿障害で多量の尿が膀胱内圧を上昇させ、
尿意がなく無意識に持続的に少しずつ漏れ出る。
• 女性は加齢とともに、尿道括約筋、骨盤底筋
群の機能低下;蓄尿障害である尿失禁(腹圧
性尿失禁や切迫性尿失禁)が起やすい。
• 局所的な病態(膀胱癌、膀胱結石、尿路感染
局所的な病態(膀胱癌 膀胱結石 尿路感染
など)を除外する
• 過活動膀胱の原因は多彩であり、非神経因
性と神経因性に分類
• 神経因性には脳血管障害、神経変性疾患,
脊髄・脊椎疾患など
• 非神経因性には前立腺肥大症などの下部尿
路閉塞
尿が出にくい
排尿日記
50ml
尿失禁しやすい
•
•
•
•
{一過性尿失禁の原因}
DIAPERS: DIAPERS:
Drug(薬剤性), Delirium(譫妄)
Infection(感染症), urinary(症状あり)
Atrophic vaginitis(萎縮性膣炎 女性ホルモン)
Atrophic vaginitis(萎縮性膣炎、女性ホルモン),
Psychological(う 病、譫妄、認知症)、
Psychological(うつ病、譫妄、認知症)、
Pharmaceutics
• Endocrine (高血糖、高Ca,)、excessive urine
高血糖 高
• Restricted mobility(運動制限), Restricted mobility(運動制限)
p
( 秘)
• Stool impaction(便秘)
神経因性膀胱
• 膀胱や尿道を支配する中枢・末梢神経の障
害によって生じる排尿障害。
• 残尿が100mLを超えると尿路感染のリスク
• 500mLを超えると水腎症がおきやすい
• 膀胱は蓄尿と排尿という相反する機能
膀胱は蓄尿と排尿と う相 する機能
神経因性膀胱の症状
• 過活動型(蓄尿障害
過活動型(蓄尿障害:痙性、収縮性);大脳、
痙性、収縮性);大脳、
脊髄障害
• 低活動型(排出障害
低活動型(排出障害:低緊張性、弛緩性):末
低緊張性 弛緩性) 末
梢神経障害
2014/12/1
頻尿
• 昼間頻尿:日中の排尿回数が多すぎる。
• 夜間頻尿:夜間に1回以上排尿のために起きる。
• 尿意切迫感:我慢困難な急に起こる抑えられない強い
尿意
頻尿の原因:
膀胱は、蓄尿時には緊張なく緩や
• 尿道狭窄
かに拡張しながら尿を溜め
かに拡張しながら尿を溜め、
• パーキンソン病 排尿時には力強く収縮し尿を余す
ことなく排泄
• 多尿
• 神経因性膀胱 下部尿路症状(lower urinary tract
symptoms; LUTS):
• 膀胱炎
蓄尿症状 排尿症状 排尿後症状
蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状
• 骨盤部腫瘤
• 神経性
尿失禁の治療
治療方針
切迫性尿失禁(残尿50mL未満)
● 下部尿路リハビリテ
下部尿路リハビリテーション
ション : 膀胱(Kegel)訓練、バイオ
フィードバック、骨盤底筋訓練、ボツリヌス毒(数ヶ月間)、
InterStim System(仙髄刺激)、脛骨神経刺激(S2
System(仙髄刺激)、脛骨神経刺激(S2‐4):刺激
4):刺激
さける(コーヒー、アルコール、トマト)、計画排尿
● 薬物治療 : 抗コリン薬
腹圧性or混合性尿失禁(残尿50mL未満)
● 下部尿路リハビリテーション
部尿路
ビ
シ
: 骨盤底筋訓練(vaginal 骨盤底筋訓練
cones重り) 、膀胱(Kegel)訓練(8秒間収縮8回を3セット)、、
● 薬物治療 : α交感神経刺激薬、エストロゲン、α交感神経
刺激薬+エストロゲン
● 外科的治療
治療目標:腎機能保持・合併症予防・QOL維持
尿道留置カテ テルはできるだけ避ける
尿道留置カテーテルはできるだけ避ける
●蓄尿障害の治療:理学療法(骨盤底体操)・
●蓄尿障害の治療:理学療法(骨盤底体操)
抗コリン薬投与・β刺激薬、仙骨神経ブロッ
ク 尿道コラ ゲン注入術 人工括約筋埋込
ク・尿道コラーゲン注入術・人工括約筋埋込
み術・幹細胞を用いた再生治療。
●排尿障害の治療:コリン作動性薬物・α1遮断
薬 間欠的自己導尿 手圧排尿など
薬・間欠的自己導尿・手圧排尿など
併合症
• 尿路感染症・尿路結石:残尿の存在やカ
テ テルの留置が原因
テーテルの留置が原因。
• 膀胱尿管逆流(VUR):機能的・器質的逆
流防 機構 破綻
流防止機構の破綻による。
。
• 萎縮膀胱:排尿筋の萎縮・変性・炎症に
よる壁の線維化。
• 性機能障害:勃起関係の神経障害
性機能障害 勃起関係の神経障害
• 膀胱肉柱形成・憩室
抗コリン薬
• オキシブチニン(ポラキス)口渇や1日3回投与
オキシブチニン(ポラキス)口渇や1日3回投与:テープ剤も
テ プ剤も
ある。
• プロピベリン(バップフォー)Ca拮抗作用も。
プロピベリン(バ プフ
) 拮抗作用も
• トルテロジン(デトルシトール)唾液腺より膀胱に選択
• ソリフェナシン(ベシケア)M3>M1>M2と膀胱選択
イミダフェナシン(ステ プラ)
• イミダフェナシン(ステープラ)
• 抗コリン作用と異なる作用(不明)で膀胱筋肉を直接弛緩:
フラボキサート(プラダロン)
• 抗コリン作用のある三環系抗うつ薬:、第三世代の抗うつ剤
のデ
のデュロキセチン(サインバルタ):セロトニン・ノルアドレナ
キセチン(サインバルタ) セ ト ン ノルアドレナ
リン再取り込み阻害薬(SNRI)
• ムスカリン抑制作用:便秘、尿閉、頻脈、ドライマウス、ドラ
イアイ、視力、めまい、認知症、意識障害、消化不良
β3受容体刺激薬
低活動膀胱
• ミラベクロン(ベタニス)50mg190円
• β3受容体を活性化して、平滑筋の細胞内でアデニ
β3受容体を活性化して 平滑筋の細胞内でアデニ
ル酸シクラーゼが活性化し、cAMPの産生:細胞質
内Ca低下し、膀胱平滑筋の弛緩(伸展)
• 蓄尿、排尿に異常
蓄尿、排尿に異常:尿路感染、尿路結石、膀胱尿管逆流
尿路感染、尿路結石、膀胱尿管逆流
などの合併症。
• 薬物治療:コリンエステラーゼ阻害薬臭化ジスチグミン(ウ
ブレチド)
• 塩化ベタネコール(ベサコリン)ムスカリン受容体刺激
• 4週間程度の間歇導尿評価のあとで投与
• ブチリルコリンエステラーゼ
ブチリルコリンエステラ ゼ、グルクロン酸転移酵
グルクロン酸転移酵
素、チトクロムP450(CYP3A4)によって代謝される。
CYP2D6(フレカイニ プロパフェノン)の阻害作用や
CYP2D6(フレカイニ、プロパフェノン)の阻害作用や
P‐糖蛋白阻害作用がある。WBC低下、便秘、口渇
•
•
•
•
• 動物実験で生殖器委縮があり、生殖可能な患者へ
の投与は避ける
• 空腹時投与吸収↑:食後に投与(T1/2:36h)
腹圧性尿失禁の治療
薬物治療:
α刺激薬(エフェドリン)、スードエフェドリン、
β2刺激薬(クレンブテロール(スピロペント))、
三環系抗うつ薬(イミプラミン(トフラニール))デュロキセチ
ン(
ン(SNRI), エストロゲンクリーム
) スト ゲンクリ ム
• 海外:α刺激フェニルプロパノールアミン(100mg/1日2回)
• 骨盤底筋訓練法、Burch, Sling,TVT, Bulking agents(コラー
骨盤底筋訓練法
h l
lk
( ラ
ゲン)、ペッサリー(膣内挿入器具)
Burch法
2014/12/1
前立腺肥大症
T1-2
• 前立腺の良性過形成(ジヒドロテストステロン(平滑筋活
良
性化)が内腺細胞増殖とアポトーシス抑制):老化
• 尿道周囲に肥大結節→下部尿路閉塞→下部尿路症状
• 前立腺肥大でα1受容体増加:α1受容体過剰刺激で前立
腺平滑筋過剰収縮→尿排出障害
• 好発年齢は40代から;黒人>白人>アジア人
加齢と共に筋肉機能衰えるが 膀胱機能の神経障害され
• 加齢と共に筋肉機能衰えるが、膀胱機能の神経障害され
る:80歳では80%が前立腺肥大症
• 60歳以上は半数が夜間頻尿と放尿力低下
• 症状:1)尿道閉塞:①機械的:圧迫、炎症浮腫、弾力性低
下から②機能的:α受容体(増加する)刺激で平滑筋収縮:
閉塞症状(排尿開始遅れ、排尿時間延長、尿線弱い、尿
線途絶、排尿終末時滴下、残尿、尿閉)
2)刺激症状(過活動膀胱):排尿筋代償的肥大で頻尿、
切迫性尿失禁
前立腺肥大の症状
• 第1期(刺激期):肥大した前立腺が尿道や膀胱を
圧迫し刺激するので 排尿しても すぐにまた行き
圧迫し刺激するので、排尿しても、すぐにまた行き
たくなる。夜間に2回以上トイレに起きる。急いでト
イレに行かないと漏れそうになる。
イレに行かないと漏れそうになる
• 第2期(残尿発生期):肥大した前立腺のため尿道
が圧迫され細くなり トイレに立っても尿がなかな
が圧迫され細くなり、トイレに立っても尿がなかな
か出てこない。排尿をする時に息むことが必要に
なり また排尿しても途中で尿がとぎれてしまう
なり、また排尿しても途中で尿がとぎれてしまう。
• 第3期(慢性尿閉期):さらに症状が進むと尿が全く
でなくなる尿閉がおきやすくなる とくに風邪薬 飲
でなくなる尿閉がおきやすくなる。とくに風邪薬、飲
酒などがきっかけになって突然出なくなる。尿が出
ないので、下腹部がパンパンに張って非常に苦しく
なる。
Tension-Free Vaginal Tape (TVT)
前立腺肥大症の危険因子
• 膀胱筋の機能低下:排尿力
(膀胱収縮力)低下して排尿
困難
• 硬く肥大した平滑筋;弾力
性低下:蓄尿障害で頻尿
• 前立腺肥大で前立腺部尿
道が狭くなり、排尿の勢い
が弱くなる(排尿困難)。
• 閉鎖で残尿増加;貯留可能
な膀胱尿量減少;頻尿に
• 尿閉で腎後性腎不全に進
展。
• 肥大した前立腺が膀胱頚
部(尿道)を圧迫刺激 頻尿
部(尿道)を圧迫刺激:頻尿
や尿意切迫感(刺激症状)
診断
・加齢
・男性ホルモン
男性ホルモン
・遺伝
・生活習慣病の有無
• 問診表(国際前立腺症状スコア):合計点数が7点
以上
• 直腸診、超音波検査、尿流量測定 (排尿の勢いの
検査)、レントゲン検査(造影剤で腎臓への影響や
尿道の圧迫具合などを調べる)
• 残尿検査:排尿直後に膀胱内に存在する尿:残尿。
排尿後のカテーテルによる導尿、超音波による測
定。残尿が100mL以上は異常(年齢mL正常)。
• 排尿障害は症状のみで診断困難;超音波検査や
排尿検査
・前立腺の腫大(BPE)
・下部尿路の閉塞(BPO)
・下部尿路症状(LUTS
)
薬物療法:
治療方針
1:経過観察
症状軽症で 治療希望がない 日常生活OK
症状軽症で、治療希望がない、日常生活OK
2:薬物療法
排尿困難・前立腺肥大・過活動膀胱;α遮断薬/抗
男性ホルモン薬/5α還元酵素阻害薬/抗コリン
3:手術療法
薬物治療が不十分/症状重症/合併症ある;開放
手術/TURP/HoLEP
4:保存療法
生活指導/健康食品/尿道留置カテ テル
生活指導/健康食品/尿道留置カテーテル
30
① α1A受容体遮断薬:効果(70%)1週間以内で現れ長く
つづく、前立腺不変:降圧作用でめまい、逆行射精、白内
づく 前立腺 変 降圧作用 めま
逆行射精 白内
障手術前に中止する(IFIS):タムスロシン(ハルナール)、シ
ロドロン(ユリーフ)
ロドロン(ユリ
フ)、ナフトピジル(アビショット
ナフトピジル(アビショット・フリバス)
フリバス)
②抗男性ホルモン薬(5α還元酵素阻害):腺組織を小さく(間
質に無効)>30g,PSP>1.5,効果発現は
質
効)
g,
,効果発現 2ヶ月後:血中
ヶ月後
中
PSA50%低下、勃起不全、肝障害の副作用:フィナステリド
(1型),デュタステリド(1,2型)
③漢方薬 ノ ギリヤシ 少量タダラフ ル(
③漢方薬、ノコギリヤシ、少量タダラフィル(PDE5阻害薬は間
阻害薬は間
質増殖を阻害),ボツリヌス毒
④過活動膀胱には抗コリン薬:残尿>250mlには禁
①+②が過活動膀胱に有効
手術:TURP(経尿道的前立腺切除術)、
手術:TURP(経尿道的前立腺切除術)
HoLEP
(ホルミウムレ ザ
(ホルミウムレーザー
による前立腺核出術
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
薬物治療薬: α1遮断薬
α1抑制:前立腺平滑筋拡張、尿道抵抗低下
1抑制 前立腺平滑筋拡張 尿道抵抗低下
即効性なので第一選択薬
前立腺α1A>α1D>α1Bの順、α1Aが主体
α1A前立腺肥大症平滑筋 α1Dも平滑筋 腺上皮
α1A前立腺肥大症平滑筋、α1Dも平滑筋、腺上皮
α1Bは血管に豊富;血圧低下や起立性低血圧
α1A親和性高く、α1B親和性低いα1遮断薬
タウスロシン(ハルナ ル )
タウスロシン(ハルナール®)
ナフトピジル(フリバス®)
シロドシン(ユリーフ®)
ド
α1Aへの親和性が高い
親 性が高
プラゾシン(ミ プレス )
プラゾシン(ミニプレス®)
5α還元酵素阻害薬
デュタステリド(アボルブ )
デュタステリド(アボルブ®)
5α還元酵素阻害薬
デュタステリド(アボルブ®)
抗アンドロゲン薬
クロルマジノン(プロスタールL®)
アリルエストレノ ル(パ セリン /ぺリアス )
アリルエストレノール(パーセリン®/ぺリアス®)
インポテンツ(勃起障害)、消化器系障害、肝臓・
胆管系障害。効果発現まで数カ月
管系障害 効
ま 数
ホスホジエステラ ゼ 5阻害薬:前立腺間質細胞の
ホスホジエステラーゼ‐5阻害薬:前立腺間質細胞の
増殖抑制:長期作用型のタダラフィル
漢方 生薬 セル ルトン® エビプロスタット
漢方・生薬:セルニルトン®
ビプロスタ ト
前立腺
抗コリン薬;頻尿や尿意切迫感等の過活動膀胱に対
して:残尿増加、尿閉に注意
39
Erectile Dysfunction(ED)(勃起障害・勃起不全)
• 70歳以上の1/3(肥満で2倍:減量で1/4改善)
• リスク:肥満、喫煙、アルコール:
心血管病と同じリスク(糖尿病 高血圧 脂質異
心血管病と同じリスク(糖尿病、高血圧、脂質異
常):慢性腎臓病(CKD)睡眠時無呼吸症候群(SAS)
ホルモン(低性腺刺激ホルモン 甲状腺機能低下
ホルモン(低性腺刺激ホルモン、甲状腺機能低下、
高プロラクチン):
骨盤照射や手術や外傷 神経疾患(認知症 脳卒
骨盤照射や手術や外傷:神経疾患(認知症、脳卒
中、麻痺):下部尿路症状/前立腺肥大(LUTS/BPH)
精神疾患(不安 うつ ストレス)
精神疾患(不安、うつ、ストレス)
器質性:血管性(動脈性、海綿体性、混合性)、神経
性 解剖性 内分泌性
性、解剖性、内分泌性
心因性:9つのサブタイプ
• 薬剤性が1/4:抗精神病薬、麻薬、抗てんかん、降
圧薬、抗アンドロゲン)
PDE5阻害薬:
α遮断薬併用は注意
NTG併用禁忌
PDE5阻害薬に反応しない:
低テストステロン血症調べる
EDおこす薬
①phosphodiesterase 5 (PDE‐5) 阻害薬:cGMP↑血管拡張;
シルデナフィル、バルデナフィルは容量依存性(内服後30
分で効果)、タダラフィル非依存性(16分ー24時間効果)
• 副作用:頭痛10%,, めまい、胸焼け、ほてり、鼻炎、失神、
視力障害(PDE‐6阻害:網膜色素変性症に禁忌)
• 併用禁忌:硝酸薬(低血圧);CYP3A4代謝薬物で上昇
②Yohinbine=α2agonist:血液流出抑制
③Aloprostadil (PGE2)、 Papaverine
③Aloprostadil (PGE2)、
Papaverine‐phentolamineの海綿体
phentolamineの海綿体
(自己)注射か尿道挿入
④
④ペニス・ポンプやペニス装具(感染危険)
ス ポンプや
ス装具(感染危険)
⑤テストステロン補充(ゲルを皮膚に):アンドロゲン不足
(libido低下、自然勃起低下、女性化乳房、体毛減少、睾
丸縮小、精子減少、骨密度低下、ほてり・発汗)で有効:副
作用モニターヘマトクリットとPSA:睡眠時無呼吸や前立腺
肥大や脂質異常も:長期使用で心血管系障害
日本で100 mg は無認可
2014/12/1
40
NAION(non‐arteritic anterior ischemic optic neuropathy:
optic neuropathy: 非動脈炎性前部虚血性視神経症)
• 突然の無痛性の視野欠損(多くは片側)
• 起床時に気づく。視神経乳頭浮腫
起床時に気づく 視神経乳頭浮腫
• 50歳以上の白人で年間2.3~10.2名/10万名
• リスクファクター:加齢,糖尿病,高血圧,心疾患,
脂質異常症
• 治療法、予防法も存在しない
前立腺癌
•
•
•
•
•
•
•
•
•
突発性難聴
• 56.6歳,88% が片側性で左右同数,
56 6歳 88% が片側性で左右同数
• PDE5阻害薬内服後24時間以内発症が66.7%
•
•
外腺部分腺癌:1/6人(1/30人死亡)増加中
50歳からPSA・直腸診:10年以上寿命あるまで
転移無:5年100% 10年91% 15年76%:転移で5年生存32%
転移無:5年100%,10年91%,15年76%:転移で5年生存32%
PSA>4ng/mlカットオフ:これ以下でも15%に癌:>10に?
リスク 高齢 黒人 家族歴 高脂肪食 セレ ウム 前立
リスク:高齢、黒人、家族歴、高脂肪食、セレニウム、前立
腺炎
初期に手術と放射線は同様に効果的
50%の再発は2年以内:術後5年は6‐12月おきにPSA検査
初期 ホ
初期はホルモン感受性:手術も薬も同様に去勢
感受性 手術も薬も 様 去勢
4‐6か月GnRHアゴニストとビカルタミド、エンザルタミド(非
ステロイド性抗アンドロゲン)、アビラテロン(テストステロン
イド性抗
ド ゲ
ビ
(
合成阻害)。
ホ
ホルモン不応性転移はドセタキセル、カバジタキセル治療
応性転移はド タキ
カバジタキ
治療
カボザンチニブで骨転移病変のc‐MET阻害
50歳以上に
50%癌
死亡2%
頻度:死=8.6:1
Gleason7以上治療?
生検:2%感染、
生検:2%感染
0.2%敗血症
60%偽陽性
15%偽陰性
•高親和性テストステロン受容体阻害薬
高選択的経口17,20
20‐リアーゼ阻害薬
リア ゼ阻害薬
•高選択的経口17
•アピラテロン
5%
FSHで血管新生
アンタゴニスト:デガレリクス酢酸塩
•前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)抗原を標的
とする活性化免疫細胞製剤Sipuleucel T
とする活性化免疫細胞製剤Sipuleucel‐T
腎癌
排石うながす:飲水
Αブロッカー、CCB
•
•
•
•
NSAID
非麻薬性
麻薬性
尿酸(菱形)酸性で結晶
•
•
•
•
•
•
術後10年以上たっても再発:晩期再発
術後
年
た
も 発 晩期 発
再発しても転移巣の手術で延命:肺転移
特殊な部位に転移:小腸、眼窩、鼻腔
固形癌だが免疫治療(インターフェロン:奏効率(が
固形癌だが免疫治療(インタ
フェロン:奏効率(が
んが縮小した割合)が1~2割)
原発巣を手術すると転移巣が縮小
早期癌でも腫瘍関連症候群:発熱、白血球増加、
肝機能異常( stauffer症候群):内科医の癌、
stauffer症候群):内科医の癌
放射線像診断:4cm以下で、腎外側癌は部分切除
透析腎に高い発生率
早期に血管新生するも予後に無関係
明細胞癌が80%:VHL‐HIF‐VEGF、PI3K‐AKT‐mTOR
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2014/12/1
腎癌の分子治療薬
ユビキチンリガーゼ機能のVHL
61
チロシンキナーゼ阻害剤(TKI):腫瘍縮小:共通の副作用:
手足症候群や高血圧、下痢
• 第一世代:ソラフェニブ(ネクサバール)「多形紅斑」脱毛、
第 世代 ソラフ ニブ(ネクサバ ル)「多形紅斑 脱毛
スニチニブ(スーテント):甲状腺機能低下、血球減少、心
機能の低下 腸管穿孔
機能の低下、腸管穿孔
• 第二世代: VEGF阻害剤は血管新生のみを妨げる:アキシ
チ ブ(inkyta)CYP3A4/5代謝、パゾパ ブ:TMA(腎炎
チニブ(inkyta)CYP3A4/5代謝、パゾパニブ:TMA(腎炎
蛋白尿、内皮障害)
mTOR阻害薬:がん細胞では、mTORの働きが過剰となって
いるため、がんが際限なく成長:口内炎、間質性肺炎(副
が が
腎皮質ホルモン剤治療)、免疫抑制 :cytostatic
• エベロリムス(アフィニトール)経口薬、テムシロリムス(トー
エベロリムス(アフィニト ル)経口薬 テムシロリムス(ト
リセル)注射薬: mTORには1型と2型あるが1型のみ抑制
VEGF阻害剤の次にmTOR阻害剤を使う
効果の指標のバイオマーカーがない
低栄養状態の細胞ではDEPTORは
mTORに直接結合してその活性を
抑制しているが,増殖因子の刺激
によりDEPTORはすみやかな分解
をうけmTOR複合体の活性化を誘導
•オートファジー抑制
63