3．脳虚血病態における微小循環障害に対する Rho-kinase 活性化の関与

● シンポジウム 2
脳循環代謝制御に関連する物質―update―
3．脳虚血病態における微小循環障害に対する
Rho-kinase 活性化の関与
八木田佳樹，北川
要
一夫
旨
我々は脳虚血発症早期の血管内皮障害および微小循環障害に Rho-kinase 活性化が関与している可能性がある
と考え，虚血脳における Rho-kinase 活性化の動態を経時的に観察した．さらに血管内皮と微小循環の変化を評
価し，これらに対する Rho-kinase 阻害薬の効果について検討を行った．ラット中大脳動脈永久閉塞モデルを用
い，Rho-kinase の活性化を基質である adducin のリン酸化で評価した．脳内微小血管における Rho-kinase 活性
は，脳虚血により虚血辺縁部において早期より活性化されており，同部位では vWF の染色性増強を認めた．蛍
光ラベルした血清を静注することにより微小循環を評価すると，この部位では既に微小循環障害が認められた．
Rho-kinase 阻害薬であるファスジル（10 mg!
kgBW）を虚血開始 5 分後に腹腔内投与した群では，虚血辺縁部
における微小循環障害は抑制され，脳梗塞体積縮小および神経学的スコアの改善を認めた．以上の結果より Rhokinase 活性化が脳虚血後の血管内皮細胞障害，微小循環障害に関与することが示唆された．
（脳循環代謝
19：69∼74，2007）
キーワード：脳虚血，微小循環障害，血管内皮，Rho-kinase
して発見された2,3）．Rho-kinase はその基質蛋白の活性
はじめに
を制御することで種々の細胞において重要な働きを
担っていると考えられる（Fig. 1）
．血管内皮における
げっ歯類を用いた脳血管閉塞による脳梗塞モデルに
作用としては，低酸素血症時の血管内皮細胞において
おいては虚血誘導から少なくとも 24 時間以上の経過
内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の発現が低下す
1）
で脳梗塞巣は拡大し続けることが報告されている．
ることが知られているが，この現象に Rho-kinase が
虚血辺縁部では種々の組織傷害性因子による血管内皮
関与していることが報告されている4）．Rho-kinase 阻
障害が進行し，接着因子の発現増加，白血球の微小血
害薬は血管内皮における eNOS の mRNA を安定化さ
管内皮集積などを介した微小循環障害が進展する．そ
せることで eNOS の発現量を増加させることも明ら
の結果虚血領域は拡大し，脳梗塞巣拡大につながって
かになり，各種病態において Rho-kinase 阻害薬の血
いくと考えられている．このことから急性期の虚血辺
管内皮障害改善を介した治療効果が期待されるように
縁部における血管内皮障害を抑制することができれば
なった．最近，局所脳虚血モデルにおいて Rho-kinase
脳梗塞巣拡大を阻止できる可能性があると考えられ
阻害薬を 2 日前からあらかじめ前投薬しておくと脳血
る．
流量増加により梗塞体積の縮小効果が認められたとい
近年，脳虚血急性期の治療薬として Rho-kinase 阻
う報告がなされた5）．そしてこの効果は血管内皮機能
害薬が注目されている．Rho-kinase は低分子量 G 蛋
改善を介するものであることも同時に示された．しか
白質の Rho によりその活性が制御されるキナーゼと
しながら実際の臨床では脳梗塞発症前から治療薬をあ
らかじめ投与できるケースは極めて少ないと考えられ
大阪大学大学院医学系研究科神経内科学（脳卒中センター）
〒565―0871 大阪府吹田市山田丘 2―2
TEL 06―6879―3634
FAX 06―6878―6574
Mail [email protected]
る．この点を考えると，脳虚血発症後に投薬を開始し
ても，ペナンブラにおける血管内皮障害を抑制しうる
かということが重要な問題となってくる．これまで脳
虚血病態における Rho-kinase 活性化の詳細は分かっ
― 69 ―
脳循環代謝
第 19 巻
第3号
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ておらず，虚血領域における Rho-kinase 阻害薬の作
められた（Fig. 2）
．虚血 6 時間後には神経細胞での発
用についても不明な点が存在する．これらの点を明ら
現は低下しており，かわってグリア細胞と微小血管に
かにするため，本研究では脳虚血後の Rho-kinase 活
おいて p-adducin の発現上昇が認められた．24 時間
性化のプロフィール，および血管内皮障害，微小循環
後にはこれらの p-adducin シグナルはさらに強いもの
障害進展との関連を検討した．
となっていた．また Rho-kinase 阻害薬であるファス
ジルを虚血誘導後に投与すると脳実質内のグリア細胞
対象と方法
における Rho-kinase 活性化は抑制できていないが血
管内皮における活性化は抑制されていることが示され
雄性 Wister ラット（体重 270 g∼320 g）を用い，
た．
血管内栓糸法にて中大脳動脈永久閉塞モデルを作成し
脳虚血誘導早期の血管内皮における Rho-kinase の
た．Rho-kinase 活性は Rho-kianse の基質である α-
活性化が血管内皮障害および微小循環障害に関与して
adducin のリン酸化状態を免疫組織化学染色で検出す
いるのではないかと考え，まず脳虚血時の血管内皮障
ることで評価した．リン酸化抗体は Rho-kinase によ
害および微小循環障害を評価した．脳虚血誘導後 6 時
りリン酸化される Thr 4456）のリン酸化状態を特異的
間という早期の時点では虚血中心部は既に梗塞に陥っ
に認識するものを用いた．血管内皮障害は von Wille-
ているものの虚血辺縁部では神経細胞は保たれている
brand 因子（vWF）の染色性増強により，微小循環
（Fig. 3）
．しかしこの領域ではすでに vWF の染色性
fluo-
増強と微小血管のラベル効率の低下が認められ，血管
rescein : DTAF）した血清を静脈注射することで脳内
内皮障害と微小循環障害が進行していることが観察さ
の微小循環をラベルすることにより評価した．Rho-
れた．この領域はその後梗塞に陥る危険性の高い領域
kinase 阻害薬のファスジル（10 mg!
kg）は虚血誘導
であることから先行する微小循環障害の進展が梗塞巣
5 分後に腹腔内投与し，6 時間後の vWF 染色性，微
拡大に関与しているものと考えられる．
障害は蛍光ラベル（dichlorotriazinyl
amino
脳虚血誘導後に Rho-kianse 阻害薬を投与すること
小循環に対する効果を，48 時間後の脳梗塞サイズ，
でこれらの障害が抑制されるかどうか検討を行った．
神経スコアに対する効果を評価した．
まず vWF 染色性に関してはファスジル投与により虚
結
果
血の強い領域ではその効果を認められなかったもの
の，虚血辺縁部において染色性増加を抑制していた
リン酸化 adducin（p-adducin）は非虚血脳におい
（Fig. 4）
．また微小血管ラベル効率に関しても同様に
て広く発現していたが，特に神経細胞で高い発現が認
虚血辺縁部でラベル効率低下の抑制効果が観察された
― 70 ―
3．脳虚血病態における微小循環障害に対する Rho-kinase 活性化の関与
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（Fig. 5）
．これらの結果より脳虚血後のファスジル投
う効果が認められることも示した．Rho-kinase 阻害
与が虚血後早期の虚血辺縁部における血管内皮障害と
薬のファスジルはその平滑筋弛緩作用によりくも膜下
微小循環障害を軽減することが示されたといえる．さ
出血後の脳血管攣縮に対する治療薬としてすでに臨床
らに虚血 48 時間後の脳梗塞体積の縮小効果，神経症
の場で広く用いられ，安全性も確立している．このた
状軽減効果も認められ（Fig. 6）
，ファスジルは脳虚血
め脳梗塞治療薬として用いるための研究も進んでお
後投与でも血管内皮障害と微小循環障害抑制効果を介
り，実際の脳梗塞急性期患者に対する臨床試験におい
して脳梗塞後遺症を軽減することが可能であると考え
て有効性が認められたことがすでに報告されてい
られる．
る7）．最終的に臨床の場に登場するまでにはまだいく
つかの検証が必要であるが新たな脳保護薬として期待
考
察
できる．
現在脳虚血急性期の治療の中心は抗血栓療法であ
現在脳梗塞急性期の脳保護薬としてエダラボンが認
る．病型や病態により抗血小板剤や抗凝固薬を用いて
可されているが，Rho-kinase 阻害薬が新たな脳保護
虚血巣の拡大を防ぐ治療法がとられるが，その有効性
薬として注目されている．本研究ではその機序解明の
の反面，出血性梗塞への移行という危険性を潜在的に
基礎データとして脳虚血後の Rho-kinase 活性化のプ
はらんでいる．組織傷害により脳血管は透過性が増
ロフィールを明らかにし，血管内皮障害，微小循環障
し，脆弱になっているため元々出血性変化をきたしや
害との関連を示した．また脳虚血誘導後の Rho-kinase
すいところにこれらの薬剤が作用し出血を増悪させる
阻害薬投与により脳梗塞巣縮小，神経後遺症軽減とい
ことになる．血栓は血小板や凝固因子だけで生じるの
― 71 ―
脳循環代謝
第 19 巻
第3号
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ではなく，血栓形成の場である血管内皮の状態がその
も脳虚血急性期の治療として血管内皮は重要な標的と
形成に大きく影響する．したがって血管内皮障害を抑
なりうると考えられる．
制することで内皮上の接着因子発現や血管透過性をコ
Rho-kinase 阻害薬の血管内皮保護作用は NO を介
ントロールできれば出血性副作用の少ない抗血栓療法
するものであると考えられている．脳虚血モデルにお
を開発することにつながる可能性がある．この点から
いても虚血誘導 2 日前からの投与により脳血流量が増
― 72 ―
3．脳虚血病態における微小循環障害に対する Rho-kinase 活性化の関与
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必ずしも十分ではないと考えられる．発現量とともに
eNOS の活性化が Rho-kinase 阻害薬の脳保護効果に
関与している可能性を考えるべきであろう．しかしな
がら脳虚血病態において Rho-kinase―PI3K!
Akt―
eNOS の系がどのように作用しているかについては今
後のさらなる検討が必要である．
NO は脳血流増加作用を有することが知られている
がそれ以外にも血管内皮上の接着因子発現や vWF の
exocytosis を制御することで抗血栓作用をも有してい
る10）．vWF は血管内皮細胞で産生され，細胞質の
Weibel-Palade 小体に貯蔵される．通常は一定量が細
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胞膜表面に exocytosis，酵素的に切断され血中に放出
されるが，血管内皮障害があると exocytosis が亢進
し内皮上に切断されない vWF が増加することにな
る．微小血管内で血栓形成傾向に傾くと微小循環障害
を惹起することになる．本研究ではファスジルの投与
により微小血管における脳虚血後の vWF 染色性増強
は抑制されることが示された．これは血管内皮障害時
に亢進する vWF の exocytosis に Rho-kinase が関与
している可能性を示している．intercellular adhesion
加し，その効果で梗塞サイズが縮小すると報告されて
molecule-1 などの接着因子とともに vWF の exocyto-
いる5）．低酸素負荷により血管内皮の eNOS 発現量が
sis を制御するということも血管内皮を標的とした脳
低下することが知られており，Rho-kinase 活性化に
梗塞急性期治療法を考える上で重要であると考えられ
より eNOS mRNA が不安定化するという機序が提唱
る．
されている4）．このため脳血管内皮における eNOS 発
本研究により脳虚血急性期に Rho-kinase が血管内
現を増加させるためには慢性投与が必要と考えられて
皮細胞において活性化され，血管内皮障害，微小循環
いる．しかし Rho-kinase は Akt の活性抑制を介して
障害に関与することが示された．また虚血後の Rho-
eNOS の活性をその発現量によらず低下させるという
kinase 阻害薬投与によりこれらの障害を軽減し，梗
8）
系も報告されている．虚血脳では eNOS 発現量自体
塞体積縮小，神経後遺症の軽減効果を発揮しうること
はむしろ増加するという報告9）もあり，Rho-kianse 阻
も示され，Rho-kinase 阻害薬は新規の脳保護薬とし
害薬の効果が eNOS 発現量増加によるという説明は
て期待できるものと考えられる．ただしその作用機序
― 73 ―
脳循環代謝
第 19 巻
第3号
は血管内皮における eNOS 活性化を介することが示
Asano T, Moskowitz MA, Liao JK : Inhibition of Rho
唆されているが，いまだ不明な点も多く今後の検討が
kinase（ROCK）leads to increased cerebral blood flow
必要である．
and stroke protection. Stroke 36 : 2251―2257, 2005
6）Kimura K, Fukata Y, Matsuoka Y, Bennett V,
文
Matsuura Y, Okawa K, Iwamatsu A, Kaibuchi K :
献
Regulation of the association of adducin with actin
1）Mabuchi T, Kitagawa K, Ohtsuki T, Kuwabara K,
filaments by Rho-associated kinase（Rho-kinase）and
Yagita Y, Yanagihara T, Hori M, Matsumoto M : Con-
myosin phosphatase. J Biol Chem 273 : 5542―5548,
tribution of microglia!
macrophages to expansion of
1998
infarction and response of oligodendrocytes after fo-
7）Shibuya M, Hirai S, Seto M, Satoh S, Ohtomo E ;
cal cerebral ischemia in rats. Stroke 31 : 1735―1743,
Fasudil Ischemic Stroke Study Group : Effects of
1996
fasudil in acute ischemic stroke : results of a prospec-
2）Ishizaki T, Maekawa M, Fujisawa K, Okawa K,
tive placebo-controlled double-blind trial. J Neurol Sci
Iwamatsu A, Fujita A, Watanabe N, Saito Y, Kaki-
238 : 31―39, 2005
zuka A, Morii N, Narumiya S : The small GTP-binding
8）Ming XF, Viswambharan H, Barandier C, Ruffieux J,
protein Rho binds to and activates a 160 kDa Ser/
Kaibuchi K, Rusconi S, Yang Z : Rho GTPase!Rho
Thr protein kinase homologous to myotonic dystro-
kinase negatively regulates endothelial nitric oxide
phy kinase. EMBO J 15 : 1885―1893, 1996
synthase phosphorylation through the inhibition of
3）Matsui T, Amano M, Yamamoto T, Chihara K, Naka-
protein kinase B!
Akt in human endothelial cells. Mol
fuku M, Ito M, Nakano T, Okawa K, Iwamatsu A,
Cell Biol 22 : 8467―8477, 2002
Kaibuchi K : Rho-associated kinase, a novel serine/
9）Veltkamp R, Rajapakse N, Robins G, Puskar M,
threonine kinase, as a putative target for small GTP
Shimizu K, Busija D : Transient focal ischemia in-
binding protein Rho. EMBO J 15 : 2208―2216, 1996
creases endothelial nitric oxide synthase in cerebral
4）Takemoto M, Sun J, Hiroki J, Shimokawa H, Liao JK :
blood vessels. Stroke 33 : 2704―2710, 2002
Rho-kinase mediates hypoxia-induced downregulation
10）Lowenstein CJ, Morrell CN, Yamakuchi M : Regula-
of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 106 :
tion of Weibel-Palade body exocytosis. Trends Cardio-
57―62, 2002
vasc Med 15 : 302―308, 2005
5）Rikitake Y, Kim HH, Huang Z, Seto M, Yano K,
Abstract
The role of Rho-kinase activation in microcirculatory disturbance induced by cerebral ischemia
Yoshiki Yagita and Kazuo Kitagawa
Stroke Division, Department of Cardiovascular Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine
Abnormal activation of Rho-kinase may contribute to endothelial dysfunction and subsequent microcirculatory disturbances after cerebral ischemia. However, it is not clear whether endothelial Rho-kinase is activated in
vivo or Rho-kinase activation contributes to microcirculatory disturbances after cerebral ischemia. In this study,
we evaluated the temporal and spatial profiles of Rho-kianse activity and the effect of the Rho-kinase inhibitor
fasudil on endothelial dysfunction and microcirculatory disturbances in the focal brain ischemia. Rho-kinase activation was evaluated by analyzing the phosphorylation of adducin, a substrate of Rho-kinase by immunohistochemistry. Staining for p-adducin was found in endothelia in the ischemic area 6 hours after induction of ischemia. Microcirculatory disturbances and increased endothelial cell staining for von Willebrand factor（vWF）were
observed in the same area. Post-ischemic treatment with fasudil suppressed endothelial Rho-kinase activation,
inhibited endothelial cell vWF staining and preserved microcirculation. These effects resulted in inhibition of infarct expansion and improvement of neurologic deficits. These findings indicate that Rho-kinase is activated in
the endothelial cells and contributes to microcirculatory disturbances in cerebral ischemia.
Key words : cerebral ischemia, microcirculatory disturbance, endothelium, Rho-kinase
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