東北医誌 120: 153-160，2008 特 別 講 演 会 要 旨 2007 年 11 月から 2008 年 5 月までの間に東北医学会主催で行われた特別講演会は 次のとおりです． 1. 2007 年 11 月 5 日（月）行動医学 野担当 Qasim Aziz 教授 : ロンドン大学クイーンメアリー 神経消化器病学 には心理的要因の変容を促す治療を行うといった治療選択 の重要な基準を提供可能となることが期待される． 野 New Aspects of Visceral Neuroscience 要旨 : 機能性消化管障害 (FGID)は，食道，胃・十二指 （文責 : 渡辺諭 ，金澤 素，福土 審） 2. 2007 年 11 月 13 日（火）遺伝病学 野担当 腸，小腸・大腸，胆道・膵管，直腸・肛門のそれぞれの臓 Dr. James E Wraith : Royal Manchester Chil- 器部位ごとの障害から成るが，それらの有病率は共通して dren s Hospital, UK ムコ多糖症治療の最前線 人口の約 10 20% の範囲に含まれている．消化器症状の部 位は広範である一方で，共通して認められる症状として痛 みがある．FGID 患者において頻繁に同定される異常は，消 化器部位の刺激に対する痛み閾値の低下である (内臓知覚 過敏)．内臓知覚過敏の原因は，消化管神経叢の感作ならび に消化管感覚の脳内処理異常であることが示唆されてい 要旨 : The success of enzyme replacement therapy (ERT)in Gaucher disease has led to the development of ERT strategies for a number of other lysosomal storage diseases (LSDs). Within the mucopolysaccharidoses る． ERT is available for M PS I (Aldurazyme,Biomarib & Genzyme), M PS VI (Naglazyme,Biomarin) and M PS 消化管神経叢の感作 II (Elaprase, Shire). In England the management of 我々の研究グループは現在，ヒト食道における内臓知覚 patients with LSDs is centralized and patients have to 過敏の病態モデルを開発している．ヒト食道への塩酸注入 attend a specialist centre either in Birmingham, Cam- が，注入部位だけでなく隣接の非注入部位においても痛み bridge,London or M anchester in order to receive treat- 閾値を下げることを見出した．体性痛の研究知見において， ment. The funding for ERT is also highly regulated 損傷部位における知覚過敏は一次求心性ニューロンの末梢 and although all patients within England obtain ERT if 性感作により引き起こされるが，隣接の非損傷部位におけ appropriate again the treatment is only available in the る知覚過敏は脊髄ニューロンの中枢性感作を原因とするこ specialist centres. All patients on treatment have to とが示されている．さらに末梢性および中枢性感作のメカ satisfy certain guidelines with regard to diagnosis, ニズムを検証するため，ヒト食道知覚過敏に関する今回の treatment and follow up. ERT in all of the M PS モデルの薬理学的プロファイリングも行っている．NM DA 受容体アンタゴニストである ketamine の投与が，ヒト食 disorders has led to improvements in respiratory func- 道における内臓知覚過敏の進展を抑制することを見出し tolerated by the patients. There is no evidence that た． recombinant enzymes can cross the blood brain barrier 消化管感覚の脳内処理異常 我々は現在， tion, endurance and joint mobility and has been well and therefore the role of ERT in the treatment of 常者の食道知覚の脳内処理過程に対する Hurlers syndrome and severe M PS II will be limited to 情動負荷の影響を検証している．Functional M RI を用い た研究により，食道刺激とネガティブな情動刺激との対呈 palliative improvements only or as an adjunct to other 示に特異的な脳賦活パターンとして島前部，前帯状回と problems with ERT for other M PS disorders. As CNS いった辺縁領域における活動亢進を認めた．食道知覚の脳 disease cannot be corrected by ERT in its current form 内処理過程が，知覚時の情動的文脈によって変容すること alternative methods of delivery will be need to treat the が示された． neurological M PS disorders like MPS III. In addition 結論 ERT is expensive and its cost will prevent a number of 脳 腸相関軸の研究は，FGID 患者における消化管神経叢 の感作もしくは内臓感覚の脳内処理異常を診断するために suitable patients from receiving therapy. The role of 重要である．これらの研究知見により，消化管神経叢の感 haematopoietic stem cell therapy also needs to be ex- 作が主要な病態の患者へは感作を抑制する鎮痛作用薬を用 plored further. Preliminary results in Hurler syndrome いた治療を，内臓感覚の脳内処理異常が主要な病態の患者 suggest that a combined approach may be better for the therapies. There are still a number of unanswered ERT alongside existing therapies such as 154 特 別 patients by improving health before a dangerous procedure and also in preventing rejection. （文責 : 原洋一） 3. 2007 年 11 月 16 日（金）ゲノム生物学 野担当 Paul P.W. van Buul 博士 : ライデン大学医学セン ター 講 演 会 injury 要 旨 : 平 成 19 年 11 月 28 日，カ ロ リ ン ス カ 研 究 所， Neuroscience Department の Lars Olson 教授に仙台にお 越しいただき，東北大学医学部脳神経外科にてご講演いた だきましたのでご報告いたします．今回の訪問は，東北大 学大学院 神経感覚器病態学講座 神経外科学 野の冨永悌 二教授の招きにより実現いたしました．Olson 教授はカロ ROLES OF BOTH HOMOLOGOUS RECOM BINATION AND NON HOM OLOGOUS END リンスカ研究所において，1960 年代から主にパーキンソン 病，脊髄損傷に関する基礎研究に従事され，1986 年に教授 INDUCED CHROM OSOM AL ABERRATIONS に就任，これまで計 11 年にわたり Neuroscience Department の Chairman をつとめられました．さらに 1994 年か DURING ALL DIFFERENT CELL CYCLE らはカロリンスカ研究所におけるノーベル賞選考委員会の JOINING IN THE PRODUCTION OF X RAY STAGES 要旨 : Objective: To define the roles of the DNA repair pathways, non homologous end joining (NHEJ) 一人としてご活躍なさっています． and homologous recombination (HR)in different stages 含む薬草が治療に われていたことに始まり，スウェーデ of the cell cycle. ンにおいて 1980 年代のはじめにおこなわれた副腎髄質組 講演内容は，パーキンソン病に関する話題，特に紀元前 のインドで既にパーキンソン病が認知され Levodopa を deficient in respectively Ku80, which is part of NHEJ 織片の自家移植についての話題(Backlund EO et al, 1985)，さらには本年発表されたユニークなパーキンソン病 and Brca2 as part of HR, were X irradiated at all モデルマウスの話（Ekstrand M I et al.2007）と多岐にわ different stages of the cell cycle and analyzed for the たりました． Methods: V79 mutant cell lines XR V15B and V C8, induction of structural chromosomal aberrations. Results: The results of light microscopical chromosome analysis in the cell lines show that : さらに話は脊髄損傷に関する話におよび，脊損後の脳な らびに脊髄における機能評価に functional M RI や M R Spectroscopyが 有 用 で あった と の 知 見，脊 髄 損 傷 後 の tions were much higher in the HR deficient mutant than stem cell transplantation により Neuropathic pain が誘 導されてしまう危険性，そしてあたらしい脊髄損傷治療薬 in the NHEJ deficient cells. として EGFR を介した経路の可能性をご紹介いただきま 1. Frequencies of spontaneously occurring aberra- 2. The ratio of chromosomal exchanges/breaks was した． similar for the two cell lines,indicating that both repair 参加者からは多くの質問もよせられ，その一つ一つに pathways have the same mis repair versus non repair Olson 教授に丁寧にお答えいただき，非常に活発な議論が 換されました． ratio. 3. Both repair pathways lead to comparable radio sensitization with a factor 3 4 in G , but in G the contribution of NHEJ (factor 13) seems to be much higher than HR (factor 5). During S phase, HR is most prominent leading to a sensitization with a factor 12, vs. 7 for NHEJ. （文責 : 遠藤俊毅） 5. 2007 年 12 月 1 日（土），2 日（日）老年科・漢方内科 担当 1）Prof. Dieter M elchart : M unich, Zurich Salutogenesis and Alternative, Complementary Conclusion : A contribution of HR to chromosomal aberration formation during the G phase of the cell and Integrative M edicine 要旨 : Paradoxically, medicine does know much cycle can be explained by either action on repetitive about diseases but very little about health and healing sequences,or involvement of the mutated Brca2 gene in processes. Does there exist one specific view of man in CAM /integrative medicine and what does that mean ? other repair pathways such as single strand annealing (SSA). （文責 : 小村 潤一郎） Salutogenesis consequently includes, but goes far beyond medical, behavioural and socio environmental approaches and is directed at resources and compe- 4. 2007 年 11 月 28 日（水）脳神経外科担当 Lars Olson 教授 : カロリンスカ研究所 Future strategies for Parkinson s disease and spinal cord injory: Prevent disease, repair tencies of the individuals. 2）Prof. Dominik Irnich : University of M unich The German Acupuncture Research Projects performed within the framework of M odel 特 別 Projects ? Background, Performance, Results and Conclusion 要旨 : In 2000 German Health authorities decided that 講 演 会 155 つの綱領」， 「平脈弁証」 「以脈言理」 「以脈測症」 「脈因証治」 等の内容を取り上げた． （文責 : 関 隆志） the scientific evidence supporting acupuncture does not justify routine reimbursement. However, the costs of 6. 2007 年 12 月 14 日（金）小児病態学 野担当 acupuncture therapy for chronic headache,chronic low Prof. Adrian Thrasher : Molecular Immunology back pain and osteoarthritis can be covered by health Unit,Institute of Child Health,University College insurances within the framework of so called Model London Projects on Acupuncture . The precondition to perform a Model Project is its scientific evaluation. And Update on Gene Therapy Trials for SCID 要旨 : The realization that somatic gene therapy overall, more than 20 trials and observational studies produces such remarkable therapeutic effects in SCID have been performed. 3）Dr.med.Matthias Psczolla : President German offers considerable hope for the treatment of many Society for Manual and Muskuloskeletal M edicine ドイツでのマニュアルメディシンの教育 and is therefore likely to spawn rapid progress in terms 要旨 : マニュアルメディシンそしてマニュアルセラピー The applicability of any novel therapy, including gene はドイツの医師又 PT にとって筋骨格疾患又疼痛治療にお therapy, ultimately depends on the balance of risks いて過去 50 年，大きな意義を持っている． against those of alternative treatments. Of the 5 機能的所見の診断及び治療の評価に必要な特定の資格を inherited immunological and hematological disorders, of technological development and clinical efficacy. 得るための医師のための教育システムがある．デモンスト patients who developed gene therapy related lymphoproliferation (out of a total of over 25 children with レーションではマニュアルメディシンの関節，筋肉及び神 SCID X1 and ADA D now treated worldwide),one has 経系の診断及び治療システムを紹介し，代替医療を補足で died, but four are in complete remission following きる幅広い可能性を示します．日本の DJAMM FAC はこ のメソッドを日本で普及するため，DGM SM（ドイツ筋骨 chemotherapy. These figures have to be balanced 格医学協会）と密接に協力し，日本に適したカリキュラム mismatched allogeneic bone marrow transplantation, を構成している． which as noted previously are considerable. Prolonged against the established risks and side effects of HLA 4）Dr. Jeon Lee: Korea Institute of Oriental follow up of patients will however be necessary to Medicine provide a more accurate assessment of the benefits of Pulse diagnosis machine and Korean traditional medicine 要旨 : Our team has been developing a robot pulse diagnosis system which imitates traditional medical doctors pulse diagnosis process. This system has been gene therapy over allogeneic stem cell transplantation. （文責 : 久間木悟） 7. 2008 年 1 月 11 日（金）ゲノム生物学 野担当 Dr. Lijun Wu 博士 : Chinese Academy of Sciences designed to measure the pulse pressure under 5 different Early response of radiation induced bystander hold down pressures, because a traditional medical doctor changes the pressure applied to the radial artery effects in vitro and in vivo studies 要旨 : ① ある糸のなかの一部の細胞のみが放射線照射 so to examine the change of pulsation feeling. Now, を受けたにもかかわらず，近隣の他の細胞にも影響が及ぶ we are examining what parameters are most meaning- ことを，バイスタンダー効果とよび，1992 年以来さまざま な例の報告がある．バイスタンダー効果の指標としては，遺 ful to express each pulse category using statistical analysis and building up diagnosis rules. 5）劉 望教授 : 天津中医薬大学 中国伝統医学に於ける脈診の実際 要旨 : 古文献を参照し，現代の中医臨床は考案された． 伝 伝子発現の変化，突然変異，染色体異常，アポトーシスな どが用いられるが，いずれも数時間∼数日後にあらわれる 最終的な現象であって，最初におこる現象が何であるかに ついては明らかでないのでその究明を行っている．ヒト培 統的な古い知識を臨床の実際の場で活かすことが重要であ 養細胞と α線を用いた解析から，初期（おそらく 2.5 る．中医診断に於ける脈診の位置づけとそのプロセスにつ 内）の現象および細胞間コミュニケーションの担い手は，照 いて，紹介する． 射された細胞のミトコンドリアで発生する NO（一酸化窒 今回は，具体的には，中医脈診の特徴的な観点である， 「三 部九候」 「寸関尺」 「浮中沈」 「挙按尋」 「二十五動」 「獨処蔵 かん」 「二十八脈象」 「四つの要素」 （位，律，形，勢）， 「八 以 素）であることが示唆された． ② 細胞核内の DNA 二本鎖切断部位にみられるリン酸 化ヒストン H2AX のフォーカスを検出することにより， 156 特 別 低線量放射線で照射した系のなかの非照射細胞においても DNA 二本鎖切断が生じていることを明らかにできた． ③ Arabidopsis を用いた in vivo の系において，個体中 におけるバイスタンダー効果の解析を行っている． （文責 : 小村潤一郎） 講 演 会 M anagement algorithm for failed back syndrome 要旨 : Failed back syndrome（FBS）は脊椎手術後に起 こる頑強で再発を繰り返す症候と定義される．この不幸な 事象により，患者と医師が不満足な治療結果を巡って謗り 合うことが少なくない．脊椎疾患の治療に起こるこれらの 8. 2008 年 1 月 22 日（火）微生物学 野担当 状況を打開するため，初発症状から今日の愁訴に至る全て Dr. Timothy. M .Uyeki: Epidmiology and Pre- の問題を網羅し，再検証するためのアルゴリズムを提唱す vention Brauch, Influenza Division, U.S. Centers る．このアルゴリズムでは，診断，治療法の決定，手術，リ for Disease Control and Prevention ハビリ，合併症，新たに生じた病態の順に検証を進める． Global Epidemiology and Clinical Characteris- 各々のステップが的確に行われたかを検証することで，不 tics of Human Cases of H5N1 virus Infection 要旨 : 2008 年 1 月 21 日現在，351 例の高病原性鳥インフ 必要な再手術を減らし，FBS の防止を図る．FBS を防ぐ上 で重要なのは，患者を正しく選択すること，必要以上の処 ルエンザ（A/H5N1）のヒト症例が 14 カ国から WHO（世 置を行わないこと，賢明さを装わないこと，英雄を気取ら 界保 ないこと，常に広い視野を持つと同時に批判的であること， 機関）に報告され，うち 219 例が死亡しており（致 死率＝62.4%），現在も継続的に患者発生が認められてい る．さらに最近インフルエンザパンデミックの発生が懸念 そしてチーム医療に徹することである． （文責 : 小澤浩司） されており，パンデミックを引き起こす可能性があると考 えられる同ウイルスによるアウトブレイクは国際的な注目 10. 2008 年 2 月 1 日（金）腎・高血圧・内 泌学 野担当 を集めている． M asuko Ushio Fukai, PhD, FAHA : Department そこで東北医学会特別講演会として米国 CDC インフル エンザ疫学部門の Tim Uyeki 博士に 1 月 22 日の 17 時か ら東北大学医学部臨床小講堂において講演をいただいた． of Pharmacology and the Center for Lung and 博士は H5N1 アウトブレイクの現地調査を世界中で数多 く行っており，同ウイルス感染症に関する非常に多くの臨 床あるいは疫学的な知見を集めている． Vascular Biology University of Illinois at Chicago NADPH Oxidase and Oxidant Signaling in the vessel wall 要旨 : Oxidative stress is implicated in the pathophysiology of a variety of cardiovascular diseases in- 講演は H5N1 ウイルスのヒト感染例における疫学的な cluding coronary artery disease,heart failure,hyperten- 特徴や現在の家禽における流行状況から始まり，疫学的な 関連性がある 2 例以上で構成される症例クラスターに関す sion, atherosclerosis and diabetes. Although excess amount of reactive oxygen species (ROS)have cytotox- る記述疫学から現時点でのヒトヒト感染に関する知見がま ic effects, physiological concentration of ROS are im- とめられた．続いていくつかの症例における臨床経過が紹 plicated in cell signaling activated by growth factors, 介された後，Oseltamivir による治療の有効性及び現時点 ではステロイド療法による炎症のコントロールに関して現 cytokines, G protein coupled receptor agonists and 時点では有効性を見いだせないことや現在のワクチンの開 NADPH oxidase is a major source of ROS in the vessel 発状況などが紹介された．なお今回の講演内容に即した内 wall and ROS derived from oxidase function as signa- 容がレビューとして論文掲載されている（N Engl J M ed 2008; 358: 261 73）．興味のある方は御参照されたい． ling molecules to mediate cell proliferation, migration, 高病原性鳥インフルエンザに関してヒトのみならず家禽 でのインパクトを考えると発生国のみならず世界レベルで shear stress. Accumulating evidence suggest that differentiation and gene expression. Vascular NADPH oxidase consists of Nox1, Nox2 (gp91phox), Nox4, 露人口から考えると感染効率はまだ低いと考えられ，この p22phox, p47phox, p67phox and the small G protein Rac1. Angiotensin II (Ang II) is a pleuripotent hormone in vascular smooth muscle cells (VSMCs) and 時期での様々なインフルエンザ対策や研究が将来のパンデ stimulates arterial hypertrophy, a hallmark of remode- ミック対策につながるものと期待されている． ling in hypertension primarily through AT1 receptor. の継続したサーベイランスの実施が重要である．一方で曝 （文責 : 神垣太郎） We have shown that Ang II stimulates EGF receptor transactivation via NADPH oxidase derived H2O2 that 9. 2008 年 2 月 1 日（金）整形外科学 野担当 Keith D.K.Luk 教授 : Chair Professor and Chief, Division of Spine Surgery, Department of Orthopedic Surgery, Hong Kong University is involved in VSM C hypertrophy. We will update the molecular mechanisms by which ROS are involved in AT1 receptor mediated vascular hypertrophy. Angiogenesis is a key process involved in normal 特 別 講 演 会 157 pathophysiologies such as ischemic heart and limb シクロビル(GCV)の組み合わせであるが，HSV tk の免疫 原性等が問題となる．そこで，M edin 博士のグループでは， diseases, and atherosclerosis. ROS play an important これとは異なった手法，すなわち．ヒト由来酵素チミジル role in angiogenesis; however, underlying mechanisms 酸キナーゼ(tmpk)を用い，それが代謝するプロドラッグと して抗 HIV 薬であるアジドチミジン(AZT)を組み合わせ development and wound repair,as well as in the various remain unknown. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces angiogenesis by stimulating endoth- る手法を開発した．この際に，tmpk の AZT 代謝活性を亢 elial cell (EC) proliferation and migration primarily 進させた変異体を作製し，レンチウィルスベクターを用い through the receptor tyrosine kinase VEGF receptor2 (VEGFR2, Flk1/KDR). VEGF binding initiates て，遺伝子導入した．その導入効率は，非常に高くまた安 tyrosine phosphorylation of VEGFR2, which results in 死が誘導され，その activation of downstream signaling linking to an- により誘発されるカスパーゼ 3 の活性化であり，細胞周期 giogenic related responses in EC. The major source of に依存しないことを示した．現在，ヒトより調製した初代 ROS in EC is a NADPH oxidase. Because EC migra- 培養 T 細胞にこの遺伝子を導入し，実際にヒトにおける骨 tion and proliferation are primary process of an- 髄移植に用いるための準備を行っていることなどを講演さ giogenesis, we would like to discuss the molecular れた． 定していた．遺伝子導入細胞は AZT の用量依存的に細胞 子機構は，ミトコンドリア機能阻害 (文責 : 佐藤岳哉) mechanisms by which NADPH oxidase derived ROS mediate VEGF induced signaling linked to EC migration and proliferation as well as postnatal angiogenesis in response to hindlimb ischemia. M oreover, post ischemic neovascularization is dependent also on adult vasculogenesis which involves mobilization of bone marrow derived endothelial progenitor cells (EPCs). We will also discuss unpublished data about role of NADPH oxidase in bone marrow and EPC function. Understanding these mechanisms may provide insight into the specific components of NADPH oxidase and their regulators as potential therapeutic targets in car- 12. 2008 年 2 月 8 日（金）癌化学療法研究 野 他担当 上野 直人准教授 : 米テキサス大学 M .D.アンダー ソンがんセンター 米国における腫瘍内科医の役割 13. 2008 年 3 月 8 日(土）内部障害学 野担当 M ark E.Cooper 教授 : ベーカー医学研究所 Hypertension and renal disease including diabetic nephropathy 要旨 : レニン アンジオテンシン系の阻害薬は尿蛋白を 減 少 さ せ，2 型 糖 尿 病 を 対 象 と し た RENAAL 研 究 や diovascular diseases. （文責 : 佐藤 博） 11. 2008 年 2 月 5 日（火） 子薬理学 野担当 Jeffrey A. Medin 博士 : トロント大学 Cell fate control gene and cell therapy 要旨 : 平成 20 年 2 月 5 日に， 子薬理学 野主催のセミ ナー Cell fate control gene and cell therapy が開催され た．講演者は，トロント大学准教授 Jeffrey A.M edin 博士． IDNT 研究により，アンジオテ ン シ ン II 受 容 体 拮 抗 薬 (ARB)の腎保護効果が示された．IRM A 2 研究では高用量 ARB の有効性が，CALM 研究では ARB とアンジオテン シン変換酵素(ACE)阻害薬の併用の有効性が 明 ら か に なった．糖尿病ラットでは糸球体ネフリン発現が低下して おり，ARB はこの低下を抑制する．糖尿病ラット同様にヒ トにおいても，糖尿病腎症で糸球体ネフリン発現低下が認 められる．厳格な血糖コントロールに加え，ACE 阻害薬と 1998 年にフランスで試みられた重症複合型免疫不全症 利尿薬の併用療法は腎イベント発生，腎症悪化，蛋白尿を (X SCID)に対する IL2 受容体遺伝子のレトロウィルスベ クターを用いた遺伝子治療において，一部の患者では，そ 抑制する．ACE には ACE 1 と ACE 2 が存在する．ACE 阻害薬により ACE 1 を阻害すると，ACE 2 によりアンジ の遺伝子治療の副作用と考えられる白血病が起き，このた めに，ヒトにおけるレトロウィルスベクターを用いた遺伝 オテンシン(1 7)が生成され，Mas 1 受容体を介して降圧 に働く．ACE 2 は腎臓，心臓，膵 β細胞，網膜に発現して 子治療に対する有効性が疑問視された．そこで，この遺伝 おり，その発現は糖尿病状態では減少し，ACE 阻害薬によ 子治療法の安全装置として，遺伝子導入を行った細胞の運 り増加する．腎臓の ACE 2 発現は近位尿細管刷子縁に認め 命あるいは生死を制御する遺伝子を治療遺伝子と共に組み られるが，糖尿病状態になると，近位尿細管での発現が低 込んでおき，万一遺伝子導入細胞に起因する，この治療の 下し，糸球体での発現が増加する．ACE 2 遺伝子は X 染色 副作用(白血病など)が起きた場合には，この細胞を患者の 体内から速やかに排除する手法が，試みられている．その 体上にあり，ACE 2 ノックアウトマウスはアンジオテンシ ン II レベルの上昇，血圧正常，腎発生異常なし，心不全，糸 手法としては単純ヘルペスウィルスのチミジンキナーゼ 球体石灰化等の表現型を有しており，このノックアウトマ (HSV tk)遺伝子とプロドラッグである抗ウィルス薬ガン ウスを糖尿病にすると，ACE 阻害薬により糸球体過剰濾過 158 特 別 講 演 会 は改善できるが，血圧上昇や尿蛋白増加を抑制できず，糖 の出現に伴い，治療法選択の混乱が見られています．日本 尿病での ACE 阻害薬の効果にはアンジオテンシン(1 7) における GIST ガイドラインでは，切除可能な症例は外科 の関与が示唆されている．また，アポ E ノックアウトマウ 切除が基本であり，切除後に標本を用いてリスクを推測し， スにおいても，ACE 阻害薬はアンジオテンシン II 受容体 高リスク群では補助療法としてのイマチニブ投与が考慮さ が高発現している大動脈の動脈 れています．また非切除症例に対する第 1 選択薬もイマチ 化を抑制することが示さ れている．カンデサルタンの心不全，腎血管，糖尿病，認 ニブです． 知症等への効果を検討する ONTARGET 研究が現在進行 現在，イマチニブ耐性 GIST に対する，マルチキナーゼ 阻害剤の開発と臨床応用が進みつつあり，今後新規 子標 中である． (文責 : 伊藤 修) 的薬剤により，イマチニブ耐性 GIST の治療法も確立され ていくことが期待されています． 14. 2008 年 3 月 4 日（火）肝胆膵外科・胃腸外科担当 最後になりますが，曹先生の来日にあたりご尽力頂きま Dr. Cao Hui: Department of General Surgery, した，東北労災病院副院長の徳村弘実先生にこの場を借り Renji Hospital, Shanhai Jiao Tong University, て厚く御礼申し上げます． （文責 : 海野倫明） School of Medicine Surgical management of gastrointestinal stromal tumors in the era of targeted therapy 要旨 : 3 月 4 日（火曜日），午後 5 時より東北大学医学部 臨床中講堂において，上海 通大学医学部一般外科の曹 暉先生による上記講演が行われました．Gastrointestinal stromal tumor（GIST,消化管間葉系腫瘍）は従来，平滑筋 肉腫などの名称で呼ばれていた腫瘍ですが，近年， 子生 物学的検討により新しい 類の腫瘍として認識されつつあ 15. 2008 年 3 月 10 日（月）医化学 野担当 James J.Bieker 教授 : M ount Sinai School of M edicine New York An expanded role for EKLF/KLF1 within the hematopoietic linage 要旨 : Erythroid Kruppel like factor (EKLF/KLF1） は CACCC 配列に結合する赤血球特異的転写因子である． ります．GIST は c kit 陽性あるいは CD34 陽性の腫瘍で， この病態の本質は，c kit 遺伝子の点突然変異により消化 これまでの解析から，EKLF が胎児型造血から成体型造血 への移行期頃から働き始めること，そのため EKLF を遺伝 管に存在すカハール細胞が無秩序に増殖して発生すると考 子破壊したノックアウトマウスでは成体型造血による赤血 えられています．GIST はあらゆる消化管に発生しますが， 胃や小腸，大腸に好発することが知られており，胃の GIST 球形成が障害され， 血により胎生 14 日で致死になること は他のものに比較して予後が不良であることを，上海での が明らかにされている．EKLF の発見者である James J. Bieker 教授は，今回のセミナーで，EKLF 遺伝子の発現制 症例の解析結果を示されました．あわせて，近年，イマチ 御機構と，転写因子 EKLF の機能について，新しい知見を ニブ（グリベック ）が c kit 遺伝子変異を有する GIST に 効果があることが判明し，従来存在しなかった薬物療法が 紹介された． 新たに加わることとなりました． このような特効薬が出現した現在においても，治療法の EKLF 遺伝子の発現制御機構を，ES 細胞の 化誘導系 を用いて解析したところ，その転写開始点上流の約 1 kbp の領域内に，その赤血球特異的な発現を再現するシスエレ 第 1 段階は外科切除で，腫瘍を完全に切除することが最も メ ン ト が 存 在 す る こ と が 明 ら か に なった．そ こ に は， 重要であると考えられています．完全切除後に再発するこ GATA 因子，NF Y，Smad などの結合配列が存在してお り，GATA 因子結合配列には， 化初期では GATA 2 が， 化後期では GATA 1 が結合して，ELKF の転写を活性 とは稀ではなく，とくに直径 5 cm 以上の巨大な腫瘍や， Ki 67 などの細胞増殖マーカーのラベリングインデックス により GIST の悪性度が決定されています． 再発 GIST や切除不能 GIST に対する治療法は，現在で 化することが明らかになった．さらにその発現過程には より多くの腫瘍の増殖はコントロールされますが，やがて BM P/Smad 経路が関係しているという結果が得られた． また，EKLF が PIAS1 により SUM O 化修飾をうけるこ と，そして，SUM O 化された EKLF は転写活性化能が抑制 イマチニブ耐性を獲得したクローンにより，腫瘍の増大が されることを明らかにした．一方，EKLF を ES 細胞の 引き起こされます．イマチニブの発見後も最も確実な治療 誘導系において過剰発現させると，巨核球系細胞の 法は外科切除であると，現状では考えられており，たとえ 抑制され，赤血球系細胞の 最初の段階で切除不能と判断された症例であってもイマチ ニブ投与後に腫瘍の縮小がおこり，切除が可能となった場 した．EKLF 欠損細胞では，巨核球系への 化が促進され ていることも見いだした．これらの結果から，EKLF は，巨 合は積極的な切除術が予後を改善する，という結果が発表 赤芽球系前駆細胞において，巨核球系への されました． 血球系への はイマチニブの投与が第 1 選択です．イマチニブの投与に このように GIST の治療法はイマチニブという特効薬 化 化が 化が促進されることを見いだ 化を抑制し，赤 化を促進するという可能性が示唆された．巨 核球特異的に機能する PF4 遺伝子プロモーターを用いて 特 別 EKLF を巨核球において過剰発現するトランスジェニッ クマウスでは，巨核球への 化の抑制が観察され，SUMO 化されない EKLF 変異 子を発現するマウスでは，その抑 講 演 会 159 Clinical Practice & Gastric Screening Test in EU 要旨 : 3 月 18 日，東北医学会，消化器病態学の主催，及 制が観察されなかった．したがって，巨赤芽球系前駆細胞 び仙台フィンランド における SUMO 化された EKLF による転写抑制が，巨核 パンの後援でフィンランドからシッポネン教授をお迎えし 球系・赤血球系への 化のスイッチングに重要であること て講演会を開催しました． が示唆された． 康福祉センター， バイオヒット・ジャ シッポネン教授は Helsinki University Central Hospi- これまで，赤血球系細胞の 化に重要な因子であると認 識されてきた EKLF の，巨核球経細胞の 化における新し い役割が，大変興味深く感じられた． （文責 : 藤田理恵・本橋ほづみ） tal,Department of Pathologyの御所属で，ヨーロッパに おける胃炎研究の第一人者で，日本消化器学会の名誉会員 でもあります．今回は， 「Clinical Practice & Gastric Screening Test in EU」のタイトルでシッポネン教授の長 年の研究成果である血清学的な胃炎診断，さらにそれを用 16. 2008 年 3 月 11 日（火）機能薬理学 野担当 いた胃がんスクリーニングの可能性に関しての講演をいた Roberto Cappai: Department of Pathology, The だきました．当日は，これに先立ち，宮城県対がん協会が University of Melbourne, Associate Professor ん検診センター 渋谷 Molecular determinants of amyloid peptide toxicity in Alzheimer s disease 要旨 : 我が国におけるアルツハイマー病（AD）患者数は 急増しており （約 100 万人），早期診断法と根本的治療法の 大助 所長から「日本の胃がん検 診及び上部消化管スクリーニングの現状」の講演をいただ きました．日欧のそれぞれの立場からの消化管癌スクリー ニングの現状についての発表をもとに有意義な討論が行わ れました． 開発が急務である．東北大学は日本独自のアミロイド・イ （文責 : 飯島克則） メージングプローブの開発を行い，探索的臨床試験では大 変有望な結果を得ている．しかし新規プローブである［ C］ BF 227 を用いた臨床試験は，海外の競合グループに比べ て遅 18. 2008 年 3 月 31 日（月） 子代謝病態学 Susan Frost 先生 : フロリダ大学 野担当 しているのが実情である．ピッツバーグ大を中心と Development of the metabolic phenotype in する研究チームは［ C］PIB という General Electronics の特許であるリガンドを用いて PET 臨床研究をおこな human breast cancer cells 要旨 : 明日から 4 月を迎えようというのに，朝から雪が い，世界制覇を狙っている．また多くの製薬会社が抗アミ 降りしきる寒さの中，フロリダから Susan Frost 教授をお ロイド療法の開発にしのぎを削っている． 招きして医学部 5 号館にて特別講演会が行われました． AD を中心とした精神疾患（AD, FTD, DLB, M CI, PD and stroke など）の革新的診断と治療法を病理学・ 子生 Frost 教授の現在のご専門は乳がん細胞の代謝に関するご 研究ですが，以前は一貫して脂肪細胞における糖輸送担体 物学・核医学的手法を用いて研究しているオーストラリア， の役割を検討されておられました．この頃に培われた代謝 メルボルン大学・病理学講座，准教授から，アミロイドペ 的なアプローチを生かして，新たな角度から検討された腫 プチドの神経毒性と金属の関係について最新の 瘍細胞の代謝について非常に 子生物学 かりやすくご教示いただき 的研究を紹介していただいた．彼らのアミロイド Aβ蛋白 ました． と金属の相互作用研究から生み出された Metal Protein Attenuating Compounds (MPACs)という新しいカテゴ べて日本では乳がんの発生率は低い割に死亡に至る率が高 リーの新薬のトランスレーショナル研究にも言及した．彼 いことに驚きを受けました．続いて腫瘍株がきちんと系統 らはベンチャー企業と共同で PBT2 という新規化合物を 化されていることを 合成して，Phase て， a まで進み大変有望な結果を得ている 講演の導入部 であった乳がんの疫学の中で，米国に比 かりやすく説明され，研究材料とし 化度の高い株，未 化な株，未 化で転移性の高い とのことである．近い将来様々な抗アミロイド療法が臨床 株の 3 種類を選択された経緯を示されました．そして先生 に導入されてアルツハイマー病や軽度認知障害（M CI）に おける根本的な治療法が完成することが期待される．抗ア は，この 3 群の乳がん細胞を用いて糖質の代謝等の研究を ミロイド療法に関する最新情報をカパイ博士から直接入手 できたことは大変得がたい機会であった． （文責 : 谷内一彦） 進めていくなかで，細胞の CO の代謝を制御している酵素 carbonic anhydrase (CA) に着目されました．CA は CO と H O を HCO と H に代謝する酵素で，10 数個の フェノタイプが存在し，乳がん細胞株によってその発現が 異なっていることが知られています．先生は上記の 3 種類 17. 2008 年 3 月 18 日（火）消化器内科担当 の細胞株において，CA の発現や低酸素の影響などを詳細 Prof. Pentti Sipponen : Helsinki University に解析し，腫瘍細胞の性質と carbon，proton の代謝の関係 Central Hospital Department of pathology の一端を解明されました．この研究はまだ端緒についたば 160 特 別 かりとのことで，今後ますます発展していくことと期待さ れます． 講 演 会 こった fitness enhancing mutation が原因であり，薬剤選 択圧により流行したものではないことが推察された． 先生は講演の中で metabolon という概念について言 及されていました．これは代謝を専門にしている我々が初 めて聞く単語でしたが， （私の理解が不正確かもしれません が）ひとつの代謝経路に関わるいくつかの酵素を機能的集 合体として捉える概念とのことでした．普段あまり拝聴す る機会のない 野の講演からは，いろいろなことを教えら れるものだとあらためて感じることができました． （文責 : 石垣 19. 2008 年 4 月 17 日（木）微生物学 泰） 野担当 （文責 : 齊藤麻理子） 20. 2008 年 5 月 8 日（木）循環器内科担当 Louis J Ignarro 教授 : UCLA School of M edicine, USA Nitric Oxide as a Unique Signaling M olecule in Biology―A Nobel Prize Story― 要旨 : 一酸化窒素（NO）の研究は，1986 年に生体内で NO が発見されて以来，爆発的な飛躍を遂げてきています． NO の生理学的な重要性が初めて示唆されたのは，亜硝酸 Dr. Lance C. Jennings: Clinical Virologist, 製剤が血管平滑筋弛緩を来すのが，平滑筋において NO が Microbiology Department, Canterbury Health 放出されるからだ，という観察からでした．そして NO に Laboratories, Christchurch, NEW ZEALAND よる平滑筋弛緩は cGM P を介して行われ，また同様 に Influenza surveillance in New Zealand : understanding seasonality 要旨 : ニュージーランド（NZ）では National Influenza cGMP を介して血小板凝集抑制も認められることが示さ れました．ほ乳類において NO は，この cGM P 系を介して 様々な生理学的作用を呈することが示されてきましたが， Awareness Strategy として，International Health Regulations（IHR）をもとに保 省が中心となり，パンデミッ 最近，cGM P 以外の経路を介した NO の生理作用も示され ています．例えば，最近 Ignarro 教授らは，NO が活性基の クインフルエンザの早期検出を見据えた機能的なインフル システイン残基を S ニトロシル化し，cGM P 非依存オル エンザサーベイランスが行われている．例えば，患者は病 ニチン脱炭酸酵素活性を阻害することを示しました．この 院を訪れる前に，24 時間対応可能な HealthLine に電話で の 康相談をすることが可能である．さらに，相談内容か 他にも NO はそれ自体が血管のトーヌスを調整するのみ らインフルエンザ様疾患（Influenza like illness: ILI）と ことを示しました．すなわち NO は重要な神経伝達物質 判断される症例については，ILI サーベイランスとして患 で，血管・非血管平滑筋を弛緩させ勃起反応を引き起こし 者年齢や居住地等の情報が収集・解析される．また，外来 ますし，消化管・泌尿器系・気管支平滑筋に同様の弛緩作 や入院の ILI 症例から咽頭拭い液が集められ，各地の研究 用を有します． 施設でインフルエンザウイルスの これらの知見を基に，NO 作用を利用した血管拡張薬・抗 血小板薬・抗増殖薬といった新薬の開発が可能です．対象 離・解析が行われてい る．さらにインフルエンザウイルスの全塩基配列データは でなく，末梢神経系を介しても血管のトーヌスを調整する National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) が組織している Influenza Genome Sequencing となるのは高血圧，動脈 化症，脳卒中，狭心症，心不全， Project に登録される．得られた結果は，保 省管轄下の 血管病になります．その良い例がシルデナフィルで，これ The Institute of Environmental Science and Research (ESR)に集められ，NZ のインフルエンザサーベイランス は最初，勃起不全薬として開発されました．シルデナフィ としてモニタリングされている． すが，現在肺高血圧症にも 糖尿病の血管合併症，消化管潰瘍，勃起不全などの様々な ルは PDE5 を阻害し，NO を介する血管拡張作用を有しま 用されています．その他の良 ESR に集められた情報をもとにした研究について報告 い例はネビボロールで，β1 遮断薬ですが NO を介して血 する．近年，世界中で M 2 遺伝子の S31N 変異によるアマ 管拡張作用を有するユニークな薬剤です．その他にも NO ンタジン（M 2 阻害剤）耐性 A 型インフルエンザウイルス には，細胞増殖抑制効果，気管支拡張，抗細菌作用，宿主 (H3N2)が急増している．彼らは，2005 年に NZ において 離された 104 のウイルス株の全塩基配列を解析し，アマ 防御作用などの多くの作用を有しておりますし，まだ間違 ンタジン耐性について検討を行った．その結果，約 40% が めた多くの疾患の診断，治療，予防に関与するものと考え アマンタジン耐性株であり，そのすべてが N Lineage と よばれる群に区 されることを見出した．またアマンタジ ています． ン耐性株は 4＋4 節のリアソートメントにより生じたこ とがわかった．さらに，この N Lineage は 2005 年アジア を中心に流行した後，2005/2006 年にアマンタジン 用の 多少にかかわらず北半球の国々に広く伝播したことが判明 した．これらより，アマンタジン耐性株の流行は偶然に起 いなく未知の作用があるはずですので，今後心血管病を含 （文責 : 福本義弘）
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