岡山 医 誌 (1994) 106, 505∼516 悪性 リンパ 腫 の病 態 と治療 に関 す る研究 第2編 悪 性 リ ン パ 腫 に お け るnatural killer活 性 の検 討 岡 山大 学 医学 部 第 二 内科 学 教 室(指 導:木 村郁 郎 教 授) 田 川 真 (平 成6年2月17日 Key words: lymphoma, natural killer 也 受 稿) activity, immunity, complete respondor, chemotherapy 緒 ホ ジ キ ン リンパ 腫(NHL)99例 言 活 性 の 測 定 を 行 っ た.対 悪性 リンパ腫 の予 後 の 改善 に伴 って 晩発 性 障 を 対 象 と し てNK 象 例 の 内 訳 は 表1に 示 す とお りで あ る.悪 性 リンパ腫 治 療 開 始時 の年 害 と しての2次 癌 の 発 生 が大 きな問題 とな りつ 齢 は16歳 ∼88歳(中 央 値54歳)で つ あ り,第1編 99例 中79例 はdiffuse で述 べ た よ うに,自 験例 に おい あ っ た. NHL type(LSG分 類4))で, て も化 学 療 法後 に悪 性 リンパ 腫 以 外 の種 々 の 悪 表 面 形 質 の 同 定 さ れ た74例 中57例 はB細 性腫 瘍 が 多発 す る可 能 性 が示 され た.そ の原 因 あ っ た.病 として,治 療 の影 響 や 免疫 異常 な どの い くつ か に 分 布 し て い た. の因子 が 相 互 に 関連 して発 生 す るの で は な いか NK活 と考 え られ て い るが,そ の詳 細 は 明 らか で はな よ びCR時 期(Ann Arbor分 性 の 測 定 は,治 に 行 っ た が,こ 類5))は 療 前,化 表1 対 象症例 こ とは よ く知 られ て お り,こ れ らの 異常 は長 期 に わ た り完全 寛 解(CR)を 持 続 中 の 患者 に お い て も認め られ る こ とが報 告 され て いる1)-3).一 方, マ ク ロフ ァー ジやTリ ンパ 球 とと もに腫 瘍 に 対 す る免 疫 監視 機 構 を担 う細 胞 として知 られ て い るnatural killer細 胞 に関 して長 期 的 に検 討 さ れ た報告 は きわ め て少 な い. 本 論 文 で は,悪 性 リンパ 腫 患 者 のnatural killer活 性(以 下NK活 性)を 長 期CR例 を含 め て 測定 し,そ の意 義 につ い て検 討 した成 績 を 述 べ る. 対 象 と 方 法 1.対 象症 例 1976年 ∼1991年 の 間 に 岡 山大 学 第二 内科 で初 回 治療 が 開 始 さ れ た ホ ジ キ ン病(HD)20例,非 505 ほぼ 均 等 学 療 法 中,お の うち治療 前 に測 定 い.悪 性 リンパ 腫 患 者 に お い てはTリ ンパ 球 な どの免 疫 担 当細 胞 に しば しば 異 常 が認 め られ る 胞型 で 506 田 川 真 也 し た 症 例 は54例 で あ っ た.化 学 療 法 中 のNK活 そ れ ぞ れ0.1ml, 性 は,間 4時 間 培 養 後 に 上 清 中 のCr51濃 歇 的 多剤 併 用 化 学療 法 が 行 わ れ た症 例 を 対 象 と し,薬 た. CR時 剤 投 与 開 始2∼3週 のNK活 性 は,治 ら ず 治 療 終 了 後CRを て 測 定 し,治 持 続 中 の症 例 を対 象 と し 療 終 了 後6ヶ 間 に 測 定 し た も の(1年 討 し た. NK活 月 か ら1年6ヵ 後), 6ヵ 月 に 測 定 し た も の(2年 て 測 定 し た も の(3年 後 に 測定 し 療 の種 類 に か か わ 1年6ヵ 月の 0.05mlを 加 え(E/T比20:1) 度 を γ-カ ウ ン ター で 測 定 し,以 下 の 式 に 従 っ て 障 害 活 性(%) を 算 定 し て, NK活 NK活 性 と し た6). 性(%)= 実 験 群 の放 射 活 性-自 然 遊 離放 射 活 性/ ×100 最大遊離放射活性-自 然遊離放射活性 月 ∼2年 後), 3年 以 上 を経 以 上)の3群 に分 け て検 性 の測 定 は 白血化 や 合併 症 が認 最 大 遊 離 放 射 活 性 はeffector 1% Noidet 活 性,自 P-40, cellの 代 わ りに 0.2mlを 加 え て 測 定 し た 放 射 然 遊 離 放 射 活 性 はeffector め ら れ な い 時 期 に 行 い,対 照 に は 健 常 人17人(年 り に10%牛 齢37∼59歳,中 て 測 定 した 放 射 活 性 で あ る.測 定 はtriplicateで 2. NK活 央 値47歳)を あ て た. 性 の測 定 方法 行 い,そ 製)を 用 い て分 離 した単 核 球 をeffector 胞 をtarget れ ぞ れ を 牛 胎 児 血 清10%を 2.0×106個/ml, microculture cell(E), cell(T)と 含 むRPMI1640中 2.0×105個/mlに plate(Coster社 で 調 整 後, 96 well 製No. 性 は,健 (SD:標 し,そ 3799)に 3. 0.2mlを 加 え の 平 均 値 を測 定 値 と し た.な のNK活 患 者 末 梢 血 よ りHistopaque-1077(SIGMA社 Cr51標 識K562細 胎 児 血 清 加RPMI1640, cellの 代 わ お,患 者 常 人 対 照 の 平 均 値-2SD 準 偏 差)を 下 回 る 場 合 を低 下 と し た. NK活 性 以 外 の 免 疫 学 的 パ ラ メー ター の 測 定 NK活 性 測 定 時 に 適 宜, PPD皮 皮 膚 反 応, PHAお よ びCon 血 リ ン パ 球 幼 若 化 試 験,末 pulationの 膚 反 応, PHA A刺 激 に よ る末梢 梢 血 リ ン パ 球subpo 検 索 を行 っ た. PPD皮 膚 反 応 は0.5 μg/ml濃 度 の 一 般 診 断 用 精 製 ツベ ル ク リン 溶 液 を, PHA皮 膚 反 応 は50μg/ml濃 度 のpurified (Wellcome社 製)溶 液 を,そ 注 射 し, PPDは48時 間 後, 判 定 し た. PPD皮 以 下, PHA皮 PHA れ ぞ れ0.1ml皮 PHAは24時 内 間後に 膚 反 応 は,紅 斑 の 短 径 が5mm 膚 反 応 は,長 径 と短 径 の 平 均 が25 mm以 下 を 陰 性 と し た.リ ン パ 球 幼 若 化 試 験 は, 5.0×105個/mlの リ ン パ 球 浮 遊 液200μlにPHA ま た はCon 添 加 し, Aを 5%CO2下 に て37℃, 64時 間 培 養 後, 3H-サ イ ミジン 溶 液20μl加 え, 5% CO2下 に て 更 に8時 間 培 養 し た 後,細 胞 を グ ラ ス フ ィ ル タ ー 上 に 回 収 し,液 体 シ ン チ レー シ ョ ン カ ウ ン タ ー に て 放 射 活 性 を 測 定 し た.そ 測 定 値, mitogen無 添 加 の 検 体 をcontrolと 両 者 の 比 をstimulation CD4/CD8比 indexと 性 ○ は ホ ジ キン病, ● は非 ホ ジキ ン リンパ腫 個 々 の 症 例 を示 す. 析 で行 っ た . 計 処 理 各 集 団 に お け るNK活 図1 悪 性 リ ンパ腫 治 療 前 のNK活 し, し た. の 算 定 は,そ れ ぞ れ の モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 を 使 用 し たFACS解 4.統 の値 を (SEM:標 性 はmean±2 準 誤 差)で 表 し た.平 t検 定 に よ っ て 行 っ た. SEM 均 値 の検 定 は Natural 図2 治療 前 のNK活 killer activity in lymphoma 性 と年 齢 との 関係 ○ は ホ ジ キ ン病, ● は 非 ホ ジキ ン リンパ 腫 個 々 の症 例 を示 す. 図3 治療前のNK活 性 と組織型 との関係 507 508 田 図4 治療 前 のNK活 川 真 也 性 と病 期 との 関係 ○ は ホ ジキ ン病, ● は非 ホ ジキ ン リンパ 腫 個 々 の症 例 を示 す. 結 1.悪 果 性 リ ン パ 腫 治 療 前 のNK活 1)全 症 例 の 治 療 前 のNK活 図1に 示 す よ う に,治 症 例 のNK活 性 性 療 前 の 悪 性 リン パ 腫 全 性 は37.5±4.1(n=54),対 は41.6±4.7(n=17)で あ り,悪 照で 性 リン パ 腫 患 者 に お い て 低 い傾 向 が 認 め ら れ た が,有 認 め られ な か っ た.患 者 のNK活 意差は 性 は 高値 の も の か ら低 値 の も の ま で 幅 広 く分 布 す る傾 向 が あ り, 54例 中17例(31.5%)が 2)患 者 年 齢 とNK活 治 療 前 のNK活 す. 10∼29歳 37.4±9.7, 低 値 で あ っ た. 性 との 関 係 性 を年 齢 階 級 別 に 図2に で は33.1±13.6, 50∼69歳 は40.7±11.6で 30∼49歳 で は37.6±7.9, 示 で は 70歳 ∼ で あ り,年 齢 に よ る 差 は 認 め られ な か っ た. 3)組 織 型 とNK活 治 療 前 のNK活 図5 治 療 前 のNK活 性 と細 胞 型 との 関 係 を 図3に 示 す. diffuse NHLで 性 との 関 係 性 を組織 型別 に検 討 した成績 HDで は39.0±11.7(n=9), は39.5±6.8(n=35), folli Natural killer 図6 治療 前,化 学 療 法 中,な activity in lymphoma 509 らび に 治 療 終 了 後 の 完 全 寛 解 時 に お け るNK活 性 ○ は ホ ジ キ ン病, ● は 非 ホ ジキ ン リンパ 腫 個 々 の 症 例 を示 す. 同 一 症 例 は直 線 で結 ん で 示 した. cular NHLで は34.1±10.2(n=8)で あ り, 組 織 型 に よ る差 は 認 め ら れ な か っ た.な お, NK 活 性 はdiffuse NHLに お い て 低 値 の もの か ら 高 値 の もの ま で 幅 広 く分 布 す る傾 向 が 認 め られ た.ま た, NK活 で は9例 中2例, follicular NHLで 4)臨 diffuse NHLで は7例 床 病 期 とNK活 治 療 前 のNK活 す. 性 が 低 値 で あ っ た 症 例 は, HD 中2例 性 との 関係 性 を 臨 床 病 期 別 に 図4に I期38.9±13.0(n=9), (n=16), は35例 中11例, に 認 め られ た. III期31.0±9.5(n=15), 9.7(n=14)で 示 II期39.8±9.3 IV期42.1± あ り,病 期 と の 相 関 は 認 め られ な か っ た. 5)悪 性 リ ンパ 腫 表 面 形 質 とNK活 性 との 関 係 NHL症 図7 悪 性 リンパ腫 長 期 寛 解 例 にお け るNK活 性 と 治 療 との 関係 ○ は ホ ジキ ン病, ● は非 ホ ジキ ン リンパ 腫 個 々 の 症 例 を示 す. 例 の 治 療 前 のNK活 に よ る分 類 別 に 図5に 18.2(n=8), で あ り,差 性 を,表 面 形質 示 す. T細 胞 型 で は41.1± B細 胞 型 で は38.9±6.1(n=32) は 認 め られ な か っ た. 510 田 川 真 也 表2 治 療 前 と長 期 完全 寛 解 時 に おけ る各種 免 疫 学 的パ ラ メー ター とNK活 性 * 陰性 あ るいは低下 を認め た症例 数/検 索例数(%) 表3 治療前のNK活 * Clinical stage(臨 性 と完全 寛解効果 床 病 期) 図8 Intermediate及 びhigh grade非 ホ ジ キ ン リ ンパ 腫 に お け る治 療 前 のNK活 性 別 生 存期 間 Natural 2.化 学 療 法 前 後 に お け るNK活 化 学 療 法 前,化 NK活 学 療 法 中,な 性 を 図6に 1)化 activity 性 とそ の 変 動 ら び にCR時 の 示 す. 化 学 療 法 中 のNK活 性 511 は 化 学 療 法 と放 射 線 照 射 の 併 用 が, 性 は29.4±7.5(n=20) び に 健 常 人 対 照(41.6±4.7: 3例 に は 放 射 線 療 法 の み が 行 わ れ て い た.こ れ ら長 期CR例 性 は,図7に 示 す よ うに治 療 法 に よ る 明 ら か な 差 は な く,化 学 療 法 の み が 行 わ 学 療 法 前(37.8±5.2; 意 に 低 値 で あ っ た.こ in lymphoma に お け るNK活 学 療 法 中 のNK活 で あ り,化 killer れ た 症 例 で は42.3±7.9,放 n=54)な n=17)よ ら り も有 の うち化 学 療 法 前 な らび た 症 例 で は46.3±7.0で 4.他 射 線 照射 が 併 用 され あ っ た. の 免 疫 学 的 パ ラ メー タ ー と の 関 係 治 療 前 な ら び に 治 療 終 了 後3年 た 長 期CR例 と,化 学 療 法 前44.2±9.5,化 に お いて検 索 した免 疫学 的パ ラ メー ター の 成 績 学 療 法 中30.7± 8.5で あ り,化 学 療 法 中 に 有 意(P<0.01)に 低 CR時 CR時 のNK活 のNK活 性 性 は,治 42.6±7.4(n=29), 25), 療 終 了 後1年 後には 3年 以 上 で は43.2±5.1(n=37)で い ず れ も健 常 人 対 照(41.6±4.7: 等 の 値 を 示 し た.一 方,治 お い て は,治 が 検 索 さ れ た9例 2年 後 に は42.3±9.9(n= n=17)と 皮 膚 反 応 が7例 療 前 に はPPD皮 中5例(56%)で 同 13∼22%と 膚 反 応 陰 性 例 が6例 タ ー の 低 下 は14∼38%に 認 め られ た.こ と も に 測 定 し た8例 る と,い ず れ もCR時 の う ち,治 療 中 に つ い てみ の ほ うが 治 療 中 よ り も高 CR時 のNK活 性 は,治 療 終 了後 の年 数 にか 認 め ら れ た が, NHLに お い て も治 療 前 には 皮 膚 反 応 陰 性 例 が 39∼42%と 比 較 的 高 率 に 認 め ら れ た.一 方, NK っ た.長 期CR例 皮 膚 反応 に 次 い で高率 で あ で はNK活 性 の 低 下 は29例 中5例(17%)と が 認 め ら れ,低 皮 膚 反 応 陰 性 例 の 頻 度 や, CD4/CD8比 年 で は29例 中5例(17%), (28%), 療 終 了 後1 2年 で は25例 中7例 3年 以 上 で は37例 中5例(14%)に め られ た.ま た, CR中 認 に経 時 的 に 測 定 しえ た症 比 較 的 多 くの 症 例 に 認 め られ, 低下の 頻 度 とほ ぼ 同 等 で あ っ た. 5.治 療 前 のNK活 性 と予 後 悪 性 リ ンパ 腫 治 療 前 にNK活 性 を測 定 し た54 例 に つ い て み る と,治 療 終 了 後 に も か な りの 変 例 中,化 動 が 認 め ら れ た が,低 併 用 に よ る初 回 治 療 は50例 に 行 わ れ,早 値 の症 例 で は い ず れの 時 期 に お い て も低 値 に と ど ま る傾 向 が 認 め ら れ た. な お, CR時 1例 に,そ にNK活 の 後2次 の 症 例 のNK活 点 で10.9%と 性 を測 定 し た 症 例 の う ち 癌 の 発 生 が 認 め ら れ た.こ 性 は 治 療 終 了 後2年1ヵ 月 の時 低 値 で あ り,そ の1.5年 後 に 総 胆 管 癌 の 発 生 が 認 め ら れ た. 3.長 期CR例 性 と治療 法 と の関係 NK活 CRを 例1例 た.こ れ ら49例 中HD NHL 療 終 了 後3年 以上 の 持 続 し た37例 に つ い て 検 討 し た.治 療 と し て, 18例 に は 多 剤 併 用 化 学 療 法 の み が, 16例 に 期死亡 を 除 く49例 で 治 療 効 果 判 定 が 可 能 で あ っ Formulation7)に 9例,な ら び にWorking よ る悪 性 度 分 類 が 可 能 で あ っ た 38例 の 治 療 前 のNK活 るCR率 性 と初 回 治 療 に よ を検 討 し た 成 績 を 表3に (cyclophosphamide, azine, 性 を測 定 し た,治 学 療 法 あ る い は 化 学 療 法 と放 射 線 療 法 示 す. 対 し て は 全 症 例 にCMOPP-ABV交 に お け るNK活 NK活 性 の 低 下 例 は 認 め ら れ な か っ た. か わ らず 健 常 人 対 照 よ り も幅 広 く分 布 す る 傾 向 値 を 示 す 症 例 は,治 中4 比 較 的 高 率 で あ り,他 の パ ラ メー 活 性 低 値 例 は33%と 値 で あ っ た. 性や そ の 比 較 的 低 率 で あ っ た.一 方,長 期CR 例 に お い て はPHA皮 例(67%)と な ら び にCR時 PHA お いて 陰性 で 他 の パ ラ メー ター の低 下 が 認 め られ た 症例 は で あ り, 以 上 にお い て有 意 膚 反応 陰 性, 中4例(57%)に 療 終 了 後 の 年 数 に か か わ ら ず 治 療 中 よ り も高 値 差(P<0.05)が 性 測 定 と同 時 点 あ り,比 較 的 高 率 に 認 め ら れ, NK活 あ り, 療 中 と比 べ る と,治 1年 後 な ら び に3年 NK活 示 す. HDに 値 を示 し た. 2) を表2に に お い て, 以上 を経過 し に 化 学 療 法 中 と も に 測 定 し た17例 に つ い て み る prednisolone併 bleomycin, vinblastine併 vincristine, HDに 替療 法 procarb 用 療 法 とdoxorubicin, 用 療 法 との 交 替 療 法) が 行 わ れ,一 部 に は 局 所 照 射 が 併 用 さ れ て い た. NHLに は 全 例 にdoxorubicin, cyclophos- 512 田 phamideを 含 む 化 学 療 法(CHOP療 行 わ れ, I, grade 例 がCRに grade は 全 症 例 がCRに NHLで あ っ た4例 中2例, はNK活 30%未 導 入 さ れ た. 性 が30%以 は, I, 中3 よびhigh II期 症 例 はNK活 低 値 に か か わ らず 全 例 がCRに III, IV期 症 例 で はCR率 (78%), 上 で 満 で あ っ た4例 導 入 され た. Intermediateお NHLで 30%未 法 な ど)が II期 症 例 に の み 局 所 照 射 が 併 用 さ れ て い た. HDで Low 川 性の 導 入 さ れ た が, は そ れ ぞ れ9例 6例 中2例(33%)で 中7例 あ り, NK活 性 満 群 で 低 い 傾 向 が 認 め られ た. こ れ ら の 症 例 の う ち, HDとlow よ びhigh grade NHLで 也 が 報 告 さ れ て い る が19)-22),悪 性 リ ン パ 腫 の 化 学 療 法 後 のNK活 VEPA療 性 の 変 動 に つ い て 錦 織 ら15)は, 法 後 に は10日 後 あ た りで 最 低 と な り, 治 療 が 奏 功 し た 症 例 で は30日 あ た りで 回 復 し た と し, Frydekcaら13)は, - ABVD交 grade NHL は30例 中11例 が 腫 瘍 示 す よ う に, NK 活 性 が 低 い 群 で 短 い傾 向 が 認 め ら れ た. MOPPあ 替 療 法 後 のHD症 し て い る.今 回 の検 討 か らは 化 学療 法 中 の変 動 の 詳 細 は 明 ら か に で き な か っ た が,化 NK細 cyteに 胞 は,主 と してlarge な く と も 治 療 終 了 後1年 以 内 に 回 復 す る もの と 考 え られ た. 悪 性 リン パ 腫 長 期 寛 解 例 の 免 疫 能 に つ い て は, HDで PPD皮 granular lympho 相 当 し,前 感 作 な し で 腫 瘍 細 胞 を 非 特 異 は 治 療 終 了 後3∼5年 以 上 を 経 たCR例 ど のmitogenに Tリ ら2)は, MOPP療 の 原 因 に つ い て, Fisher 法 あ る い はMOPP療 性 は 射 線 照 射 を併 用 し たHDとdiffuse 通 常,ヒ 対す lymphomaの ト白 血 病 由 来 細 胞 株 で あ るK562に 長 期CR例 に つ い て 検 討 し, HD ら, HDが い て は 多 くの 基 礎 的 研 究 が 行 わ れ て お り,臨 床 は な い か と推 測 し て い る. 発生 の 多 い家 系 で は その 活性 が低 い 法 に放 histiocytic の み に この よ うな免 疫 異 常 を認 め た こ とな どか 本 活 性 が 宿 主 の 腫 瘍 抵 抗 性 と関 連 す る こ と に つ 的 に も,癌 対す る リ ン パ 球 の 減 少, 膚 反 応 の 減 弱 な どが 認 め られ た と報 告 さ れ て い る1)-3).ま た,そ 的 に 障 害 す る こ とが 知 ら れ て い る8).NK活 る末 梢 血 リ ンパ 球 の 障 害 能 と して 測 定 され るが, 学療法に 性 は 有 意 に 低 下 し,そ の 影 響 は 少 に お い て もPHAな 察 到達 す れ ば化 学 療 法 を 継 続 して い て も正 常 範 囲 に 回 復 し た と報 告 ンパ 球 幼 若 化 反 応 の 低 下, 考 るい はCVPP 例 で は 初 期 に はNK 活 性 が 低 下 す る も の の, CRに よ っ てNK活 は 全 症 例 が 生 存 中 で あ る.一 方, intermediateお 死 し た.そ の 生 存 期 間 は 図8に 真 免 疫 異常 を背 景 として 発生 したの で 悪 性 リ ン パ 腫CR例 のNK活 性 は, CR例 で こ と9)10),腎移 植 後11)や先 天 性 免 疫 不 全 症 に 癌 発 は 対 照 と差 が み ら れ な い こ とが 報 告 さ れ て い る 生 率 が 高 い こ と がNK活 が13)15)23),多 くは 治 療 終 了 後 短 期 間 に 検 討 され た 性 と関 連 す る こ と12), な ど が 報 告 さ れ て い る. 成 績 で あ り,長 期CR例 悪 性 リ ン パ 腫 の 治 療 前 のNK活 れ ま で の 報 告 で は, HD, NHLと のNK活 性 に 関 して 性 に 関す るこ 検 討 され た 報 告 は きわ め て 少 な い. Liberatiら24) もに 治 療 前 の は 治 療 終 了 後3年 活 性 は 対 照 と比 べ 低 下 し13)-16),病 期,組 織 型, HD患 以 上 を経 た9例 者 に つ い て, NK活 を含 む33例 の 性 を含 む種 々 の免 疫 年 齢 との 間 に は明 らか な 関連 が 認 め られ て い な 学 的 検 索 を行 っ て い る が, NK活 い16)17).今 回 の 検 討 で は,治 対 照 と の 差 が 認 め ら れ な か っ た と述 べ て い る. 療 前 のNK活 低 い傾 向 が 認 め ら れ た も の の,対 は 認 め ら れ ず,年 齢,病 認 め ら れ な か っ た.し 例 のNK活 期,組 性 は 照 との有 意 差 織 型 との 関連 は か し な が ら,治 療 前 の症 性 は 高 値 を 示 す も の か ら低 値 を示 す 今 回 の 対 照 例 の 多 くはNHLで 性 に 関 しては あ っ た が, HD を含 め 治 療 終 了 後3年 以 上 を経 た 長 期CR例 37例 含 ま れ て お り,最 長 例 で は12.5年 い た. CR例 性 の 平 均 値 は,治 のNK活 が に 達 して 療終了 も の ま で 幅 広 く分 布 す る傾 向 が 認 め ら れ た.そ か らの期 間 にか か わ らず対 照 とほぼ 同等 であ っ の 理 由 は 明 らか で は な い が,悪 た が, 性 リンパ腫 患者 NK活 性 は 治 療 前 と 同 様 に 高 値 か ら低 値 に お い て 報 告 され て い る 多 彩 な 免 疫 異 常18)が 反 映 ま で 幅 広 く分 布 す る 傾 向 が 認 め ら れ,低 さ れ た 結 果 か も し れ な い. ま で 経 過 す る症 例 も存 在 し た.そ 種 々 の 化 学 療 法 剤 がNK活 性 を抑 制 す る こ と か で は な い が,少 値の ま の 原 因 は明 ら な く と も一 部 に は,悪 性 リン Natural パ 腫 発症 前 よ りNK活 killer activity in lymphoma 513 性 が す で に低値 であ った られ な か っ た.そ の活 性 は,高 値 を示 す もの 症 例 が 含 まれて い る可能 性 が あ ろ うか と思 わ れ か ら低 値 を示 す もの まで 幅 広 く分 布 す る傾 向 る. NK活 が 認 め られ たが, 54例 中17例(31%)が 性 と2次 癌 との関 連 は 明 らか に で き なか った が, CR中 にNK活 性 が低 値 で あ った 低値 で あ っ た. 1例 に そ の発 生 が 認 め られ,今 後 さ らに追 跡 す 2.化 学 療 法 後 のNK活 性 は治療 前 な らび に対 る価値 が あ る と考 え られ た.他 の免 疫 学 的 パ ラ 照 よ り も有 意 に低 値 で あ り,同 一症 例 の追 跡 メー ター と比 較 した場 合 に は,NHL長 に お いて も化 学 療 法 に よっ て有 意 に低 下 す る にお い てNK活 期CR例 性 の低 下 が比 較 的 高率 に認め ら れ た.以 上 の成 績 よ り,長 期CR例 活性 の 測定 は,特 にNHLの こ とが 示 され た. を含 むNK 3.治 免疫 能低 下 を捉 え るため に 有 用 と考 え られ た. 治療 前 のNK活 報 告 で は, NK活 療 終 了後 約1年 以上 を経 たCR例 のNK 活 性 の 平均 値 は対 照 とほぼ 同等 で あ っ た.そ の活 性 は,寛 解 期 間 の長 短 に か か わ らず 治療 性 と予 後 につ い て検 討 され た 前 と同様 に,高 値 か ら低 値 まで幅 広 い分 布 を 性 低 下例 でCR率 示 す傾 向 が伺 われ た が, が低 く,生 存期 間 も短 期 で あ った と報 告 されて い るが17),多 例(17%), 1年 後 に は29例 中5 2年 後 に は25例 中7例(28%), 数 例 で検 討 され た成 績 は な く,そ の予 後 因子 と 3年 以上 で は37例 中5例(14%)で して の意 義 は 明 らか に され て い な い.自 験例 に っ た. おいて は,intermediateお よびhigh grade NHL 進 行例 にお いて, NK活 性 の低 値例 にCR率 4. が NHL長 低値 で あ 期 寛解 例 にお い て は, NK活 低 下 がPPDお よびPHA皮 性の 膚 反応 陰性 率, 低 く,生 存期 間 が短 い可 能性 が示 され て お り, CD4/CD8比 今 後検 討 の 価値 が あ る と思 わ れ た. 試 験 の減 弱 な ど と比べ 比 較 的 高率 に認 め られ 結 た. 論 以 上 の結 果 よ り, NK活 2次 癌 の 原 因 の一 つ と して免 疫 異 常 との関 連 有 用 と考 え られ た. 胞 が知 られて い る.そ こで長 期 完 全 寛解 例 を含 め た悪 性 リン パ腫 症 例 のNK活 性 の測 定 は,長 期CR 例 を含 め た悪 性 リンパ腫 患 者 の免 疫 能 の 評価 に が 想定 され て い るが,腫 瘍 に対 す る免疫 監視 機 構 を担 う細 胞 の一 つ としてNK細 の低 下,末 梢 血 リンパ 球 幼若 化 稿 を終 え るにあた り,御 指導,な らびに御校 閲を 性 を検 討 し,以 下 の結 論 を得 賜 った恩 師木 村郁 郎教授に深謝す る とともに,終 始 た. 懇切 なる御指 導 と御 助言 を頂いた大熨泰 亮助教授, 1.悪 性 リンパ 腫 治 療前 のNK活 性 は,低 値 を 林 とる傾 向 が認 め られ た もの の 対照 との有 意 差 恭一講 師に深謝 の意 を表 します. なお,本 論文の要 旨は平 成3年4月,第53回 は な く,年 齢,病 期,組 織 型 との 関連 は認 め 日本 血液学会総会(京 都)に お いて発表 した. 文 献 1) Case DC, Hansen JA, Corrales E, Young CW, Dupont B, Pinsky CM and Good RA: Depressed in vitro lymphocyte responses to PHA in patients with Hodgkin's disease in continuous long remissions. Blood (1977) 49, 771-778. 2) Fisher RI, DeVita VT, Bostick F, Vanhaelen immunologic abnormalities in long-term C, Howser DM, Hubbard survivors of advanced SM and Young RC: Persistent Hodgkin's disease. Ann Intern Med (1980) 92, 595-599. 3) Bjorkholm lymphocyte 4) M, Wedelin C, Holm G, Johansson capacity in Hodgkin's B and Mellstedt disease. Cancer H: Longitudinal studies of blood (1981) 48, 2010-2015. 須知 泰 山,若 狭 治毅,三 方 淳 男,難 波 紘 二,菊 池 昌 弘,森 茂 郎,毛 利 昇,渡 辺 昌,社 本 幹 博,田 島和 514 田 雄,張 川 真 也 ヶ谷 健 一,桐 野 有 爾,高 木 敬 三,福 永 真 治,板 垣 哲 朗,松 田幹 夫:非 ホ ジ キ ン リ ンパ 腫 病 理 組 織 診 断 の 問 題 点.新 分 類 の提 案.最 新 医 学(1979) 34, 2049-2062. 5) Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smither DW and Tubiana Hodgkin's 6) Kumagai disease staging classification. K, Itoh lymphocytes. K, Suzuki Identification M: Report of the committee on Cancer Res (1971) 31, 1860-1861. R, Hinuma S and Saitoh F: Studies as effector cells in NK and cytotoxicities. of murine J Immunol large granular (1982) 129, 388 - 394. 7) The non-Hodgkin's lymphoma pathologic study of classification of non-Hodgkin's lation for clinical usage. Cancer 8) classification lymphomas: National cancer institute sponsored of a working formu (1982) 49, 2112-2135. Hercend T and Schmidt RE: Characteristics 9, project: Summary and description and uses of natural killer cells. Immunol Today (1988) 291-293. 9) Hersey P, Edwards A, Honeyman melanoma 10) Strayer patients M and McCarthy and their relatives. DR, Carter WA, Mayberry peripheral blood mononuclear Br J Cancer SD, Pequignot cells in individuals WH: Low natural-killer-cell activity in familial (1979) 40, 113-122. E and Brodsky with high familial I: Low natural cytotoxicity of incidences of cancer. Cancer Res (1984) 44, 370-374. 11) Lipinski M, Tursz T, Kreis H, Finale Y and Amiel JL: Dissociation antibody-dependent cell-mediated immunosuppressive therapy. cytotoxicity in kidney Transplantation lymphoproliferative syndrome. I: Natural disease. Cancer killer Science cell activity of natural killer cell activity recipients receiving and high-dose (1980) 29, 214-218. 12) Sullivan JL, Byron KS, Brewster FE and Purtilo DT: 13) Frydecka allograft Deficient natural killer cell activity in X-linked (1980) 210, 543-545. during the course of disease in patients with Hodgkin's (1985) 56, 2799-2803. 14) Kamio N: Study on natural killer cell activity in patients with malignant lymphoma. Mie Med J (1984) 34, 1-12. 15) 錦 織 優,小 林 永 治,土 井 章 一,亀 崎 ンパ 腫 に お け る末 梢 血NK細 16) Tursz T, Dokhelar malignant 予 後 との 関 連-.内 堅 吉,福 原 資 郎,三 木 昌 宏,内 野治 人,山 辺 博 彦:悪 性 リ 26, 916-923. MC, Lipinski M and Amiel JL: Low natural killer cell activity lymphoma. 17) 友 野 尚美,那 須 洋,北 胞 活 性 とそ の病 変 組 織 内分 布 .臨 床 血 液(1985) Cancer in patients with (1982) 50, 2333-2335. 芳,赤 坂 清 司,清 水 達 夫,佐 々 木 正 道:悪 性 リ ンパ 腫 にお け る細 胞 性 免 疫 能-病 科 宝 函(1989) 期, 36, 143-151. 18) DeVita VT, Jaffe ES and Hellman S: Hodgkin's disease and non Hodgkin's lymphoma: in Cancer Principle & Practice of Oncology (2nd ed), Hellman S and Rosenberg SA eds, J. B. Lippincott Company, Philadelphia (1985) pp1623-1709. 19) Saijo N, Shimizu E, Shibuya M, Irimajiri N, Takizawa T, Eguchi K, Shinkai T, Tominaga K, Shimabukuro Z, Taniguchi T and Hoshi A: Effect of chemotherapy on natural-killer activity and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in carcinoma of the lung. Br J Cancer (1982) 46, 180 -189 . 20) Katz P, Zaytoun AM and Lee JH: Mechanisms of human cell mediated cytotoxicity. III. Dependence of natural killing on microtubule and microfilament integrity. J Immunol (1982) 129, 2816-2825. 21) Holbrook NJ, Cox WI and Horner HC: Direct suppression of natural killer activity in human peripheral blood leukocyte cultures by glucocorticoids and its modulation by interferon. Cancer Res Natural killer activity in lymphoma 515 (1983) 43, 4019-4025. 22) Schacter B, Lederman killer activity 23) Mehta 28, and lymphocyte BA, Satam activity MM, Levine MJ and Ellner JJ: proliferation. J Immunol MN, Advani SH and Nadkarni in non-Hodgkin's lymphoma Ultraviolet radiation inhibits human natural (1983) 130, 2484-2487. JJ: In vitro modulation patients after therapy. M, Schippa M, Proietti Cancer Immunol of natural killer Immunother cell (1989) 148-152. 24) Liberati AM, Ballatori E, Fizzotti Sbarretti R, Cini L and Grignani complete remission. Cancer F: Immunologic (1987) 59, 1906-1913. MG, Marzio RD, Pecci A, Biscetti profile in patients with Hodgkin's L, disease in 516 田 Studies Part 2. Natural killer 川 of Internal University Okayama (Director: not differ lymphoma was examined. significantly from that showed low NK activity. malignant lymphoma Medical Medicine, School, 700, Japan Prof. killer (NK) activity of peripheral with malignant with TAGAWA Department Okayama lymphoma in patients Shinya The natural 也 on malignant activity Second 真 I. Kimura) blood mononuclear In 54 untreated in healthy controls. NK activity did not correlate cells (PBMC) from patients patients, the mean NK activity did However, 17 (31%) of 54 patients with the stage, histologic type or patient age. Significant reduction of NK activity was observed during combination chemo therapy. The mean NK activity in complete respondors (CRs) did not differ significantly from that in healthy controls. However, 5 (14%) of 37 patients 3 years showed low NK activity. with non-Hodgkin's Low NK activity lymphoma compared test, low CD4/CD8 ratio and decreased results indicate that patients in long-term continuous their immunologic status. was frequently with negative response with malignant who were disease-free for more than observed in long-term PPD skin test, negative of PBMC to PHA and/or CRs PHA skin Con A. These lymphoma have decreased immunity even while remission and that measuring NK activity is useful for evaluating
© Copyright 2024 ExpyDoc
