簡便なｏｎｅ－ｐｏｔ ３成分連結剤、Masked Acyl Cyanide反応剤 CN H C OR CN Masked Acyl Cyanide 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部（薬学系） 准教授 根本 尚夫 炭素付加試薬（四国TLO命名）・ＭＡＣ反応剤（発明者命名） Acyl Cyanide CN Cn+ H C OR CN Cn O C CN Masked Acyl Cyanide （１） （２） （３） （４） （５） （６） C(n+1)-amides or esters １炭素増える。 末端に様々なカルボニル官能基を導入できる。 温和な反応条件（中性〜弱塩基性条件） 簡便な操作（湿気や酸素の遮断が不要） ３つの化合物を一気混ぜ(One -pot) ペプチドミミック合成に最適（ポストプロテオミクスへの鍵技術） 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html どれだけ 簡便 なのか・・・・の実例 一気混ぜする３成分 CHO CN H C OSiMe2tBu CN H2N C4H9 Me ・入れる順番、気にしない ・温度調整、気にしない ・容器に蓋をしない ・アルゴンガス置換しない ・湿気、気にしない 混合比＝1.0 : 1.2 : 1.1 SiMe2tBu O ＜５分間 C H N C4H9 O Me 95% 収率 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html 手順は簡便だが、水面下の反応機構は緻密 R基転位（特長！） アニオ ン発生 CN CN C OR H C OR C−C 結合 R O O C CN CN CN CN Me CHO アシルシアニド が出た！ Me O H N C4H9 C Me O SiMe2tBu R O C アミド結合に 添加物不要 CN Me O 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html H2N C4H9 ペプチドミミックの合成例 NH2 NH2 O C OH N H OH 酵素ポケット閉塞機能 Phe-Leu ジペプチドのミミック C O O O C OH 耐代謝（加水分解）性 構造への置き換え Leu-Val ジペプチドのミミック MAC反応剤により合成された人工的部位 CN H C OR MAC反応剤により増えた１炭素部分 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html CN (-)-ベスタチン（抗がん剤）の合成 ・主骨格は市販品＋MAC反応剤をまぜるだけで一気に完成 ・最後は保護基を外すだけ ・ベスタチン合成において最短経路・最短所要時間・最高総収率 Cbz Ph CN NH OTBS CHO + H CN One-pot + H2 N 80% Yield CO2Bn MAC反応剤 Cbz -Bn, -Cbz, -TBS NH O Ph TBS O TBS: -SiMe2tBu Ph: -C6H5 N H CO2Bn Bn: -CH2Ph Cbz: -CO2Bn NH2O Ph N CO2H OH H (-)-Bestatin Nemoto, Hisao et al, Org. Lett., 2000, 2, 4245-4247 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html 耐代謝性イソスターの合成 ・ 中性条件で炭素ー炭素結合 ・ ＞９９％の位置・立体選択性 ・ β,γ-不飽和カルボニル構造の異性化皆無 CN H OTBS CN Pd cat. 92% yield TsN NH2 Leu–Val O H N O NHTs TBSO CN CN ~100% yield Bu4NF, MeOH NHTs OH O OMe Kawamura, T.; Nemoto, H. et al The 2005 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (2005.12.15-20, Honolulu, Hawaii, USA)) The 8th International Symposium on Organic Reactions (2006.4.23-26, Yumebutai Awaji, Japan) 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html アミノ酸の不斉合成 O O N H S tBu TBS O CN CN HN S tBu NH2•HCl O TBS H NC CO2Me CN 99% yield Nemoto, Hisao; Tetrahedron: Asymm., 2007, 18, 383-389. H O Cl O H O H CN H N H H CN O TBS H O O NH3•Cl OH N H CN CN O SiMe2tBu 88% chemical yield, >99% diastereomeric purity O Nemoto, H, et al J. Org. Chem., 2006, 71, 6038-6043 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html いったん まとめ δ+ アシルシアニドでアシルアニオン等価体 CN H C O R CN E O C δ+ CN O ( R = -MOM, -EE, -TBS, -Ac etc. ) HNu E 温和で簡便 One-Pot反応（世界唯一) 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html C Nu 三成分連結反応 反応機構を３つに分割 炭素ー炭素結合（温和） CN H OR CN -H CN OR CN ・・・にも関わらず One-pot! CN E OR CN E 脱マスク化反応（温和） CN OR E CN -R O CN E OH CN E CN HCN アミド・エステル縮合反応（縮合剤・脱水剤不要！） HNu O E CN O E Nu HCN 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html 三成分連結 CN H C O R CN E Nu O E C 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html Nu コンビナトリアル合成への展開 ・ ・ ・ 親電子剤のバリエーション ・アルデヒド、ケトン ・スルフォニルイミン、スルフォニミド ・フォスフォリルイミン、N-メチルイミン ・α,β-不飽和カルボニル化合物 (1,4-付加) ・ハロゲン化アルキル ・アリル炭酸エステル ・1,3-ジエンモノキシド ・γ,δ-不飽和アジリジン ・α-ケトエステル 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html 求核剤のバリエーション ・メタノール、エタノール、プロパノール（アルコール） ・コレステロール（巨大アルコール） ・ブチルアミン、メチルアミン、エチルアミン（１級アミン） ・ピロリジン、モルフォリン（環状２級アミン） ・アミノ酸エステル、アミノ酸アミド（官能基付きアミン） ・アニリン（弱塩基性アミン） ・含水アンモニア、含水ヒドロキシルアミン ・ジエチルアミン、ジベンジルアミン（２級アミン） Passerini反応, Ugi反応との大きな違い 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html Passerini反応とUgi反応 Passerini Reaction O H2N-R3 R2CHO R1CO2H :C=N-R3 R2 R1 N O R3 H O イソニトリルの事前調製が手間 〃 は１級アミンからしか作れない 〃 が鍵となるのでエステルはできない。 Ugi Reaction O R2CHO H2N-R3 R4NH2 R1CO2H :C=N-R3 R2 R1 N N O R4 H R3 MAC反応剤のバリエーション 有機ケイ素 フッ素イオンで脱保護できる アセタール 弱酸性で脱保護できる エステル 弱塩基性で脱保護できる CN H OSiMe2tBu CN TBS CN H OSiiPr3 CN TIPS CN H O O CN EE CN H O O CN MOM O CN H O CN Ac O CN H O CN Bz CN H O CN 試供品配布間近 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html O C9H19 第１号の試供品「H-MAC-Ac」で しか進行しない反応を紹介 O Me CN N O + H R H CN O tertially-amines MeOH N Me OMe R O ・酸も金属塩も使わずに、イミンが高収率に反応した世界初の例 ・既存の常識を覆した学術的に高い価値のある反応へも展開 Nemoto, Hisao; Kawamura, Tomoyuki; Miyoshi, Norikazu. A Highly Efficient Carbon-Carbon Bond Formation Reaction via Nucleophilic Addition to N-Alkylaldimines without Acids or Metallic Species. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 14546-14547 根本尚夫の論文リスト: http://www.geocities.jp/nem130/pub-E.html 世界的に著名なReagentをまと めた電子本に依頼され執筆 Protected Dicyanomethanol (H-MAC-R) Electronic Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (e-EROS), 2007, inpress 試す前にまず、これをご覧ください。 CN H C O R CN 根本尚夫、有機合成化学協会誌、２００４年４月号 ３４７ページ MAC反応剤を試してみたい方は・・・・ CN H C O R CN ・高付加価値医薬品、化学品の合成プロセスの短縮、合成ルートの改良に ・Ｏｎｅ－Ｐｏｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎを生かしてコンビナトリアル合成に ・アミノ酸やヒドロキシ酸骨格合成のみならず一炭素増炭反応として種々の化合物の合成に ・ポストプロテオミクスのために、人工的な構造のアミノ酸やペプチドの供給に お問い合わせ先 炭素付加試薬の販売についてはこちらまでお問合せ下さい 増田化学工業株式会社 研究部 谷口 洋 E-mail：[email protected] TEL：０８７－８５１－３１０７ FAX：０８７－８５１－９７４９
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