日本睡眠学会 第37回定期学術集会 不眠症治療薬の臨床開発における現状と課題 2012年6月28日 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 新薬審査第三部 中林 哲夫 はじめに 本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある 企業等はありません。 これまでの臨床とPMDA（医薬品医療機器総合機 構）での新薬の承認審査関係の業務関わった経験 に基づき、個人の考えとして発表するものです。 公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務 により、ご説明出来ない事もあります。 ご質問、ご意見は歓迎いたします。 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Outline 近年までの不眠症治療薬の開発 臨床開発の段階にある不眠症治療薬の特徴 作用機序 有効性プロファイルの比較 国内外の臨床試験の実施状況 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 今回の調査方法 不眠症治療薬候補： 国内外のいずれにおいても未承認 臨床開発の段階にある化合物 臨床試験の実施状況 ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov) 作用機序、構造式 明日の新薬（https://technomics-info.com/jsp/top.jsp） 開発企業ホームページ 臨床試験成績 PMDAホームページ （http://www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/ApprovalSrch） • 審査報告書 • 申請資料（CTD: common technical document） 公表論文 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Outline 近年までの不眠症治療薬の開発 臨床開発の段階にある不眠症治療薬の特徴 作用機序 有効性プロファイルの比較 国内外の臨床試験の実施状況 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 睡眠障害を対象とした臨床試験（疾患別） Narcolepsy 3% (4) Non-24 Sleep-Wake Disorder 4% (5) Secondary Insomnia 5% (7) Sleep Apnea Syndrome 6% (8) Restless Legs Syndrome 28% (35) Primary Insomnia 54% (68) % Numbers of clinical trials (Numbers) Source: ClinicalTrials.gov Study type: interventional phase II and III age: adult (18-65 years old) or senior (over 65 years old) Sponsored by industry Locations: all country Start year; 2005 – 2011 (127 clinical trials) 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 不眠症治療薬のchemical classと半減期 t ½ (hour) 50.0 pentbarbital haloxazolam 40.0 quazepam secobarbital 30.0 amobarbital nitrazepam estazolam nimetazepam flurazepam 20.0 rilmazofone 10.0 flunitrazepam triazolam 0.0 GABAA agonist 1950 1960 1970 1980 lormetazepam eszopiclone brotizolam zolpidem zopiclone ramelteon 1990 approval year (Japan) ▲ barbiturates 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） ◆ benzodiazepines 2000 2010 GABAA agonist ■ other agents Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 不眠症治療の課題 ベンゾジアゼピン系薬剤の代表的な有害事象 ündar Y et al, Hum Psychopharmacol, 2004, Hajak G et al, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 1998, Lieberman D JA et al, J Clin Psychiatry, 2007 Amnesia Tolerance/ Withdrawal Dependence/ Abuse potential Next-day residual sedation (hang-over) behavioural changes (muscle relaxant effect) 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 近年承認された不眠症治療薬（2000年～） Japan Approval year US EU Lunesta® (eszopiclone) GABAA receptor agonist 2012 2004 - Rozerem® (ramelteon) MT1/MT2 receptor agonist 2010 2005 - Sirenor® (doxepin) H1/2 receptor antagonist Tovalt ODT® (zolpidem) GABAA receptor agonist - 2007 - Circadin® melatonin - - 2007 Ambien CR® (zolpidem) GABAA receptor agonist - 2005 - 2010 MT: melatonin H: histamine source: PMDA (http://www.pmda.go.jp/) FDA（http://www.fda.gov/） EMA（http://www.ema.europa.eu/） 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Outline 近年までの不眠症治療薬の開発 臨床開発の段階にある不眠症治療薬の特徴 作用機序 有効性プロファイルの比較 国内外の臨床試験の実施状況 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 不眠症治療薬候補（最高開発相: phase III以降, 合計3化合物） mechanism of action compound NCT number company indiplon GABAA receptor agonist (NBI-34060) NCT00525941 NCT00232167 NCT00525941 大日本住友製薬 Neurocrine Biosciences MT1/MT2 receptor agonist tasimelteon (VEC-162) NCT00548340 NCT00291187 Vanda Pharmaceuticals suvorexant (MK-4305) NCT01097616 NCT01021813 NCT01097629 NCT00792298 NCT01097616 NCT01311882 NCT01059851 NCT01043926 NCT01293006 NCT01300455 MSD Merck OX1/OX /OX22 receptor receptor antagonist antagonist indiplon (NBI-34060) tasimelteon (VEC-162) Development status Japan US EU nonunder FDA phase III clinical review - phase III phase III phase III phase III phase I suvorexant (MK-4305) MT: melatonin OX: orexin source: ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov), 明日の新薬（https://technomics-info.com/jsp/top.jsp） 不眠症治療薬候補（最高開発相: phase II, 合計10化合物） mechanism of action compound NCT number company NCT00380003 NCT00401284 Evotec Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Eli Lilly Phase 2 Discovery GABAA modulator EVT-201 MT1/MT2 receptor agonist PD-6735 (LY156735) - GSK-649868 (SB-649868) NCT00534872 NCT00495729 NCT00520663 NCT01299597 NCT00426816 NCT01030939 NCT00440323 NCT00495274 MK-6096 NCT01021852 5-HT2A inverse antagonist H1 receptor inverse antagonist LY2624803 (HY10275) 5-HT2A inverse agonist APD125 NCT00784875 NCT01236105 NCT01257178 NCT00664664 NCT00452179 NEU-P11 NCT01114126 NCT01489969 OX1/OX2 receptor antagonist melatonin agonist 5-HT1A/1D agonist 5-HT2B antagonist purinoreceptor P2X3 antagonist TRPV 1 antagonist Nav1.7 channel antagonist 5-HT2A antagonist dopamine modulator α2δ calcium channel blocker unknown unknown ITI-007 PD200-390 MK-3697 NCT00551148 - Development status Japan US EU - phase II phase II - phase II - GlaxoSmithKline - - phase II MSD Merck - phase II - Eli Lilly - phase II phase I Arena - phase II - Neurim Pharmaceuticals - - phase II Intra-Cellular Therapies Pfizer MSD Merck - phase II - - phase II - - phase II - MT: melatonin OX: orexin 5-HT: serotonin source: ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov) 明日の新薬（https://technomics-info.com/jsp/top.jsp） 有効性プロファイルをどのように評価すべきか？ 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Eszopiclone 国内第II/III相試験（190-126 試験） 50 Sleep Latency (min) 500.0 45.0 400.0 40 32.5 ** 30 25.0 22.8 ** 11.3 ** 20.0 ** 10.4 10 eszopiclone 1mg eszopiclone 2mg eszopiclone 3mg (n=70) (n=69) (n=68) 390.0** 360.0 200.0 0.0 placebo (n=71) eszopiclone 1mg eszopiclone 2mg eszopiclone 3mg (n=70) (n=69) (n=68) placebo (n=71) Wake after Sleep Onset (min) 75.00 70 60.00 60 50 40.00** ** 37.50 40 30 453.4** ** 420.0 100.0 0 80 452.5 ** 397.5** 300.0 ** * 17.9 20 Total Sleep Time (min) 438.3** 414.0 26.3 22.5 20 ** 17.8 ** 18.8 10 0 placebo (n=71) eszopiclone 1mg (n=70) eszopiclone 2mg (n=69) eszopiclone 3mg Eszopiclone: tmax 0.75 hr t1/2 5.16 ± 0.85 Randomized, placebo-controlled, cross-over trial Primary endpoint: sleep latency data: median *: p<0.05 **: p<0.001 (mixed effect model) ■ objective (PSG) ■ subjective (self-rating) (n=68) Source: ルネスタ錠申請資料、CTD2.7.6 (http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201200006/index.html)をもとに作成 GABAA agonist and Sleep Architecture Effect Indiplon Eszopiclone 450 49.8 400 44.9 48.3 51.5 350 300 250 182.8 ** 208.5 ** 218.3 ** 224.5 stage 1 200 stage 2 150 stage 3/4 79.1 76.9 74.5 78.8 90.8 91.5 95.5 87 100 50 REM 0 placebo (n=71) eszopiclone eszopiclone eszopiclone 1mg 2mg 3mg (n=70) Rosenberg R et al, J Clin Sleep Med, 3: 374-379, 2007 (n=69) (n=68) median number of minutes in each sleep stage (min) 国内第II/III相試験（190-126 試験） Source: ルネスタ錠申請資料、CTD2.7.6 (http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201200006/index.html) **: p<0.001 (mixed effect model) 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Ramelteon 国内第II相試験（CCT001試験） Source: ロゼレム錠審査報告書 (http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201000021/400256000_22200AMX00295_A100_2.pdf) ramelteon: MT1/MT2 receptor agonist 100 16.62 * 18.47 * 18.52 19.15* * 19.11 80 60 % stage 1 57.94 56.76 56.35 * 55.34 56.99 % stage 2 % stage 3/4 40 20 % REM 3.66 2.82 2.76 3.03 21.82 21.99 22.41 22.5 plasebo (61) ramelteon 4mg (62) ramelteon 8mg (61) * * * 2.75 * 21.15 0 ramelteon 16mg ramelteon 32mg (63) (63) Randomized, placebo-controlled, crossover assignment LS mean *: p<0.05 (ANCOVA) 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 眠気及び認知機能と徐波睡眠の関係 Daytime sleep propensity Visiomotor learning control SWS disruption Dijk DJ, sleep, 33 (2): 211-223, 2010 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Landsness EC, sleep, 32 (10): 1273-1284, 2009 Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 5-HT antagonism and Sleep Architecture effects Monti JM, Drugs of Today, 46 (3): 183-193, 2010 APD125: 5-HT2A inverse agonist Primary insomnia 173 patients crossover assignment Rosenberg R, Sleep, 31 (12): 1663-1671, 2008 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 不眠症治療薬の有効性プロファイルの評価 不眠症治療薬の有効性プロファイル（特性） 睡眠パラメータへの影響 • 入眠潜時 • 中途覚醒 • 総睡眠時間 ※ 主観評価による有効性の検証 「睡眠薬の臨床評価方法に関するガイドライン」 （厚生労働省医薬食品局審査管理課長, 平成23年12月13日） 睡眠構造への影響 • stage I • stage II • stage III + IV • stage REM etc Primary Insomnia, DSM-IV-TR, criteria B. 睡眠障害または昼間の疲労感に伴った 症状への影響 • 苦痛 • 社会的な機能障害 • 職業的な機能障害 • その他の機能障害 → 不眠症治療の真のアウトカム ※ 有効性及び安全性評価 「睡眠薬の臨床評価方法に関するガイドライン」 （厚生労働省医薬食品局審査管理課長, 平成23年12月13日） 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 不眠症と心身機能 Léger D et al, sleep, 25 (6): 621-625,2002 Outline 近年までの不眠症治療薬の開発 臨床開発の段階にある不眠症治療薬の特徴 作用機序 有効性プロファイルの比較 国内外の臨床試験の実施状況 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Primary Insomnia: 68 trials (phase II: 27, phase III: 41) 35 Trial design 25 phase II 30 Efficacy assessment (primary endpoint) phase III phase II phase III 20 25 15 20 15 10 10 5 5 0 0 crossover assignment pararell assignment open label single group assignment objective (PSG) subjective (self-rating) others unknown Sample size 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Primary endpoint (development phase) PSG (ph II=19) 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） self-rating (ph III=16) Source: ClinicalTrials.gov Study type: interventional phase II and III start year: 2005-2011 age: adult (18-65 years old) or senior (over 65 years old) Sponsored by industry Primary endpoint: efficacy assessment Locations: all country PSG: polysomnography Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. 原発性不眠症を対象とした臨床試験数（実施国別） Numbers of clinical trials MRCTs/all trials (%) 35 100.0 30 phase III 25 phase II 20 % MRCT 80.0 60.0 15 40.0 10 20.0 5 0 0.0 phase II phase III Non-MRCT No of Trials enrollment No of Trials enrollment Japan 1 50 5 55-876 US 11 66-675 8 138-1254 Germany 3 48-161 0 - 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Source: ClinicalTrials.gov Study type: interventional phase II and III age: adult (18-65 y/o) or senior (over 65 y/o) Start year: 2005-2011 Sponsored by industry Locations: all country MRCT: multi-regional clinical trial Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Summary ① 不眠症治療薬の臨床開発（作用機序の特徴） 近年までの特徴 ‒ 薬物動態プロファイル（半減期等）の変化 ‒ ベンゾジアゼピン系薬剤の開発は終了 ‒ GABAA agonistの開発へ移行 現在の臨床開発 ‒ 新たな作用機序を有する化合物の臨床開発 GABAA受容体 メラトニン受容体 オレキシン受容体 セロトニン受容体 作用部位 ‒ 有効性プロファイルは？ ‒ 臨床的位置付けは？ 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Summary ② 課題 有効性プロファイルの明確化 ‒ 睡眠パラメータ（入眠潜時、中途覚醒、総睡眠時間など） ‒ 睡眠後の非回復感 ‒ 翌日の心身機能 ‒ 睡眠段階 臨床評価法（非回復感、心身機能など）の検討 治験・臨床研究の推進 グローバル開発との協調 研究成果の臨床応用 ‒ 日本の基礎研究成果（シーズ）からの革新的な医薬品の創出 ‒ 日本からのエビデンス発出 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD. Information E-mail: [email protected] PMDA Homepage: http://www.pmda.go.jp PMDA review report: http://www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/PharmacySrchInit? PMDA regulatory science: http://www.pmda.go.jp/regulatory/index.html 日本睡眠学会 第37回定期学術集会（横浜） Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD.
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