製剤の製法・試験法とナノテクノロジー

温熱効果
溶解した薬物
腫瘍組織
二次粒子
動脈
アドバンス７
製剤の製法・試験法と
ナノテクノロジー
粒子の変形
血管の塞栓
薬物徐放
薬物の徐放
動脈注射
薬物が溶出しない
正常組織
粒子の崩壊
二次粒子となって分散
2 10 min
2-10
i
10-60
10
60 min
図２．癌化学塞栓療法のプロセス
A7-1
A7-2
芯の特性
粒子径・粒度分布・粒子形状・粒子密度・
空隙率・表面粗度・機械的強度・
表面摩損度、
吸水性透水性浸透圧膨潤性
吸水性・透水性・浸透圧・膨潤性・
ｐＨ・溶解性・薬物溶解度
表１．化学塞栓療法のために開発された粒子の例
塞栓物質
薬物保持
の有無
生分
解性
塞栓時間
平均粒子径
薬物放出のパタン
薬物放出のパターン
（μm）
生分解性デンプン粒子
X
○
2時間以内
45-50
アルブミン・マイクロ
スフェアー
○
○
2－3週間
10-50
膜の特性
徐放性
ゼ
ゼラチンスポンジ
ポジ
X
○
数週間上
数週間以上
2000-5000
PLA, PLGA
○
○
2－3日以上
100-200
徐放性
エチルセルロース・
マイクロカプセル
ワックス
○
X
極めて永い
200 300
200-300
急速放出
○
X
極めて永い
200-400
徐放性
油（リピオドール）
X
X
一週間以上
リポソーム
脂質エマルション
○
○
○
X
膜厚・密度・空隙率、
水透過性・薬物透過性・膨潤性・
溶解性・荷電・薬物との相互作用、
機械的強度
–
0.8-1
70
徐放性
PLA, Poly (D, L-lactide) ; PLGA, poly(lactic-co-glycolic acid) .
均質構造
ランダム多相混合系
規則多相混合系
図. マイクロカプセルの構造と物性の制御因子
A7-3
A7-4
経口剤
10 mm
乳糖（75-106 µm）
13
膜剤
湿式スプレー
被覆法
分散剤
薬物＋膜剤
1400
355
100 µm
流
流動層
噴流層
遠心・転動
流動層
顆粒剤
500
細
粒
図５．癌の化学塞栓療法に用いるマイクロカプセル
10 µm
血液内
注入用
分散系
製剤
100 nm
楕円ロータ
型混合機
ディスパー
コート
コート
マイザ
ザー
1 µm
懸滴法
1 mm
噴流層
高速循環・
遠心・振動
流動層
経口・
組織
注入用
分散系粉末
製剤吸入
剤
散剤
リン脂質(大豆レシチン）
コレステロール
脂肪酸（ステアリン酸）
結合剤（ポリビニルピロリドン）
粉体溶融法
ドラフト
チューブ付
75
膜剤：
膜剤
10 mm
パンコーター
通気乾燥型
錠剤
5
1 mm
液滴乾燥
製粒法
乾式粉体
混合被覆法
噴霧乾燥法
ハイブリダイ
ゼーシ
ゼ
ション
メカノフュー
ジョン
気
相
法
超臨界流体
CVD
プラズマ重合
レザ
レーザ
アブレッション
10 µm
機械的
分散
液
相
法
10 nm
A7-5
100 µm
1 µm
100 nm
10 nm
図２医薬品の剤形とそのコーティング法の粒子径別分類
A7-6
CH(c)
G
CH and SA-rich SL
CH
バグフィルタ
バグフィルター
CH and SA
SA-rich
rich SL (low-SA)
(low SA)
CH
H
CH and SA-rich SL
SA
空気の流れ
CH and SA-rich SL (low-SA)
c
a
F
粒子の流れ
A'
D'
ドラトチ
ドラフトチューブ
ブ
D
C
流動層
回転板
分散板
A
E
ボトムスプレー
噴流流動層装置
転動流動層装置
SA(c)
ドラフトチューブ付噴流層
（ワスタ法）
（ワースター法）
CH and SA-rich SL (low-CH)
SA
図顆粒や細粒のフィルム
顆粒や細粒のフィルムコーティングに用いられる装置
ティングに用いられる装置
B'
b
B
SL
CH and SA-poor
SA poor SL
CH-rich SL
SA-rich SL
Fig. . Estimated Major Phases in Hydrous SL-CH-SA System Incorporating
42% PVP
A7-7
The symbols
y
are as same as the Fig.
g before. The major
j p
phases p
possibly
y existing
g in each region
g
are shown in figure. It is not clear in zone SL-A'-D'-B' whether the CH-rich SL and the SA-rich SL
phases are separated or formed one SL phase, the CH and SA-rich SL(low-CH and SA) phase.
A7-8
3 min
30 min
In plasma
A7-9
A7-10
A7-11
A7-12
微量調製
Drug-layered particle
(75-125 µm)
Diluents
(44 53 µm))
(44-53
Collection of
drug-containing particles
Coating
Fig. . Schematic Diagram of Dilution Method
Microcapsule for Neutron Capture Therapy
In Vivo Experiment using Gd
Gd-DTPA-DM
DTPA DM MC
Core: Lactose 53-63 m
Undercoat: Ethylcellulose (EC)+PVP
Gd-DTPA-DM
DTPA DM
MC or
Gd-DTPA-DM
Gd
DTPAGd
DM
MC
or
Placebo MC: 220 mg
Placebo MC: 220 mg
Drug-layer: Gd-DTPA-DM +EC+PVP
Water-proof: EC+Cholesterol (CH)
ICR mice
ICR
mice
i. p.
i.p.
107 Ehrlich
107 Ehrlich ascites
ascitestumor
tumor
Diffusion barrier: EC+CH
Surface treatment: Hydrogenated lecithin
Within 5 min
After administration
Within 5 min after
admimistration
Gd-DTPA
Gd3＋
1
CH 2COO-
- OOCH2C
0
1
0
1
0
NCH2CH2NCH2CH2N
- OOCH2C
1
0
CH 2COO -
CH 2COO
Without neutron irradiation
-
Without neutron irradiation
n
n
n
n
Thermal neutron irradiation
Thermal neutron irradiation
A7-13
An Application
100
Perccent of m
mice survviving
A7-14
Bio-related pharmaceuticals as represented by protein- and peptide-based drugs are subject to
degradation by proteolytic enzymes in living bodies. Therefore, these are applied as an
injection However,
injection.
However this is a painful route and thereby gives rise to reduction of patients
patients’
compliance. For this reason, the development of less-invasive administration device progresses
in recent years. A needle-free injector is a representative example and was already launched
(e g ShimaJET®).
(e.g.
) Another class of needle-free
needle free injection device is the so-called
so called PowderJect
system, which delivers medicines through the skin using a helium gas jet to accelerate powderform drugs and vaccines particles to supersonic speed within a hand-held device.
80
Gd-DTPA-DM MC+N (+)
60
40
20
▲: Gd-DTPA-DM MC+N (-)
○: Placebo MC+N ((+))
○
△: Placebo MC+N (-)
0
0
10
20
30
40
50
60
D a y s a f te r t r e a tm e n t
Fig. . Survival after Neutron Irradiation for Mice Given either Gdcontaining (Gd+) or Placebo (Gd-) Microcapsules
Akine Y.,
Y Tokita N.,
N Tokuuye K.,
K Satoh M.,
M Fukumori Y.,
Y
Tokumitsu H., Kanamori R., Kobayashi T., Kanda K., Cancer Res.
Clin. Oncol., 119, 71—73 (1992).
www.powdermed.com
A7-15
www.hhs.gov/nvpo/meetings/dec2003/
A7-16
コティング技術の新しい展開
コーティング技術の新しい展開
バグフィルタ
バグフィルター
空気の流れ
1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル
2. 微粒子コーティング技術
 コーティングの微粒子化
 無菌・無埃流動層
 生体内分解性コーティング剤の開発
 多孔質芯粒子の開発
 微量調製用装置の開発
 乾式プロセスの開発
乾式プ
開発
粒子の流れ
ドラトチ
ドラフトチューブ
ブ
流動層
回転板
分散板
ボトムスプレー
噴流流動層装置
転動流動層装置
ドラフトチューブ付噴流層
（ワスタ法）
（ワースター法）
図顆粒や細粒のフィルム
顆粒や細粒のフィルムコーティングに用いられる装置
ティングに用いられる装置
A7-17
A7-18
Geldart’s map
凝集の抑制
C
p: Density of particle, f : Density of fluidizing gas
構造制御
高収率
安定な流動化
成膜
高薬物含有率
A7-19
A7-20
H
CH2 C CH2
C O
O
C2H5
X
Ethyl acrylate
(EA)
高分子の水和
CH3
C CH2
C O
O
C2H4OH
Y
Z
Methyl
methacrylate
(MMA)
2 Hydroxyethyl
2-Hydroxyethyl
methacrylate
(HEMA)
Chemical Structure of Poly(EA/MMA/HEMA)
図コティング微粒子の粒度分布の例
図．コーティング微粒子の粒度分布の例
分散液
CH3
C CH2
C O
O
CH3
A7-21
A7-22
A7-23
A7-24
高分子の軟化
可塑化
添加剤
分散不安定
スプレー
凝集
スプレー不能
毛細管圧による圧縮
水の速い蒸発
毛管圧による成膜
粒子の変形不能
乾燥
水の吸収
芯粒子
成膜
分散剤からの成膜と
その阻害要因
芯物質の溶解
不完全な成膜
乾燥シンタリング
膜透過性の経時変化
12:6:4 Poly(EA/MMA/HEMA)
軟化温度: 26℃
水透過性: 低い
粘着性 : 高い
6:12:8 Poly(EA/MMA/HEMA)
軟化温度 78℃
軟化温度:
℃
水透過性: 高い
粘着性 : 低い
109 nm
129 nm
図．微粒子コーティング用コア―シェルラテックス粒子の例
広川典夫氏撮影
A7-25
A7-26
凝集の抑制
構造制御
高収率
安定な流動化
成膜
高薬物含有率
A7-27
A7-28
凝集の抑制
図６．ナノ複合粒子から構築された温度応答性薬物放出マイクロカプセル
図
ナ複合粒子から構築された温度応答性薬物放出イクカプセ
（低温で膜透過性が高い）
30%
35%
35 8%
35.8%
高収率
安定な流動化
成膜
高薬物含有率
A7-29
薬物含量
薬物含
10%
20%
構造制御
A7-30
マイクロカプセルに求められる機能
プ
求
れる機能
膜
体積分率:48.8%
コーティングレベル:95.3%
薬物層
薬物充填率 0.7
薬物充填率:0.7
COONa
１．薬物の徐放化
理由：長期投与時の消化管障害
体内消失半減期が短い
課題水溶解度が高く吸湿性
課題：水溶解度が高く，吸湿性
２．粒子の微細化
NH
Cl
Cl
Diclofenac sodium
理由：服用性と分散安定性の確保
理由
服性と分散安定性確保
課題：製品粒子径を100 m以下に
5µ m
11.4
11
4
21.8
30.5
35 9
35.9
40.0
50.0 µ m
３．高薬物含量の保持
理由：一回製剤服用量が
理由：
回製剤服用量が 250 mg/5mL
最大薬物服用量は 75 mg/day
課題：薬物含量は30%
図 50μmのマイクロカプセルの構造と薬物含量
A7-31
A7-32
100
Release‐sustaining coat:
g
Eudragit RS‐30D
Dibutyl cebacate
Di c
cl of enac s
sodi um r e
el eased ( % )
Undercoat:
Eudragit L30D‐55
Triethyl citrate
84 m
38 m
Drug layer:
diclofenac sodium
diclofenac sodium
HPC‐SSL
PEG 6000
71 m
Core:
calcium carbonate
32‐44 m
32‐44 m
Drug content: 32%
50
0
0
2
4
6
8
10
Ti me ( h)
図．ジクロフェナックナトリウムの徐放性製剤の例
A7-33
Fig. Release of diclofenac sodium from LR‐MCs in JP disintegration 2nd fluid (pH 6.8) (
)
Eudragit RS30D applied: (○) 25 %, (●) 38 %, (△) 50 %.
A7-34
マクロライド系抗生物質製剤
「クラリスドライシロップ小児用」製剤改良品
小児にさらに服用しやすい、甘いストロベリー風味で新発売
コーティング技術の新しい展開
ティング技術の新しい展開
1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル
2. 微粒子コーティング技術
 コーティングの微粒子化
 無菌・無埃流動層
 生体内分解性コーティング剤の開発
 多孔質芯粒子の開発
 微量調製用装置の開発
 乾式プロセスの開発
乾式プセ
開発
A7-35
A7-36
粉体工学会2004年度春期研究発表会講演論文集、京都、2004年5月18-19日、pp.53-54
A7-37
A7-39
A7-38
www.hhs.gov/nvpo/meetings/dec2003/
A7-40
Sodium fluorescein: visualization agent.
Mannitol, Trehalose: protein stabilizer or bulking agent.
Lysozyme: amphihilic model protein (also act as wetting agent)
Lysozyme: amphihilic model protein (also act as wetting agent).
Dextran: protein stabilizer (by enhancing Tg of dry protein) and wetting agent.
www.hhs.gov/nvpo/meetings/dec2003/
A7-41
Formulation F (Spray dried)
Maa et al., Pharm. Res., 21, 515‐523 (2004).
A7-42
Formulation F (Spray coated)
コティング技術の新しい展開
コーティング技術の新しい展開
Formulation G (Spray coated)
Formulation F (Spray coated)
1. 癌化学塞栓療法用
癌化学塞栓療法用マイクロカプセル
イクカプセル
2. 微粒子コーティング技術
 コーティングの微粒子化
コティングの微粒子化
 無菌・無埃流動層
 生体内分解性コーティング剤の開発
 多孔質芯粒子の開発
 微量調製用装置の開発
 乾式プロセスの開発
Spray dried Alum
Spray‐dried
Alum‐HBsAg
HBsAg was free
was free‐flowable,
flowable, but not reconstitutable
but not reconstitutable because of coagulation.
because of coagulation.
Spray‐coated Alum‐HBsAg was sticky and thus agglomerated, but reconstitutable due to its thin layer.
Maa et al., Pharm. Res., 21, 515‐523 (2004). A7-43
A7-44
生体内分解性素材
•ゼラチン
•ポリ乳酸
•ポリ乳酸グリコール酸共重合体
ゼイン
•ゼイン
•ポリカプロラクトン
•生分解性
•キトサン
•生体適合性
2 w/v% Chitosan / 10 w/v% citric acid aqueous solution (300 mL) Washed twice by centrifugation with distilled water (2000 g, 25˚C, 30 min)
•アミノ基を有する
•親水性
親水性
H
NH 2
OH
H
H
CH 2OH
H
O
H
O
CH 2OH
O
H
H
OH
O
H
H
H
NH 2
NH2
OH
H
H
3N NaOH aq. soln
(300 mL)
H
O
H
H
Precipitation
Aqueous dispersion of CNPs
O
O
CH2 OH
Fig. 2. Preparation Procedure of Fig. 2. Preparation Procedure of Non
Non‐‐cross
cross‐‐linked CNPs by Aqueous CNPs by Aqueous Neutralization‐‐Precipitation Technique
Neutralization
Chemical Structure of Chitosan
A7-45
A7-46
100
コティング技術の新しい展開
コーティング技術の新しい展開
C
Cumulat
tive undeersize (%
%)
80
1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル
癌化学塞栓療法用マイクカプセル
2. 微粒子コーティング技術
 コーティングの微粒子化
コティングの微粒子化
 無菌・無埃流動層
 生体内分解性コーティング剤の開発
 多孔質芯粒子の開発
 微量調製用装置の開発
 乾式プロセスの開発
60
40
92D-VL
96D-VL
99D-VL
100D EL
100D-EL
20
0
0.01
0.1
1
10
Particle size ( m)
Fig. 3. Particle Size Distribution of CNPs
A7-47
A7-48
Formulations and Operating Conditions in Preparation
of Diclofenac Microcapsules
Core:
calcium carbonate
32-44 m

Undercoat:
Eudragit L30D-55
T i th l citrate
Triethyl
it t
Release-sustaining
g coat:
Eudragit RS-30D
Dibutyl cebacate
Formulation:
a)
Core: calcium carbonate (g) 25
( ) 50
(g)
Di l f
Diclofenac
sodium
di
(g) 10
HPC-SSL
2
Polyethylene glycol 6000 (g)
(g)
P l (MAA/EA)
Poly(MAA/EA)
(g)
Poly(EA/MMA/TMACL)
(g)
Triethyl citrate
(g)
Dibutyl sebacate
ad.
Water
(ml) 500
Total
84 m
38 m
Drug layer:
diclofenac sodium
HPC-SSL
PEG 6000
71 m
DrugUnder Release-sustaining
R MCs LR-MCs
LR MCs
layering coating R-MCs
b)
b)
25
c)
28.6
25
12.5
3 13
3.13
0.47
1 25
1.25
ad.
250
ad.
62.5
Operating conditions:
50
50
Inlet air temperature (˚C)
30
25–26
Outlet air temperature
p
(˚C)
( )
0.08–0.14 0.28
Inlet air rate (m3/min)
3.5
Liquid flow rate (ml/min) 1.2–2.3
0.29
0.29
Spray air pressure (MPa)
Drug content: 32%
図．ジクロフェナックナトリウムの徐放性製剤の例
0 63
0.63
ad.
125
50
50
26–29
21–22
0.22–0.24 0.28
4.4
4.2
0.29
0.28
a) 32–44 µm. b) Drug-layered particles. c) Undercoated particles.
A7-49
A7-50
120
100
A
Di c
cl of enac s
sodi um r e
el eased ( % )
25
Core; Dowex 1-X2
1 X2 - DS Complex
B
100
80
60
95 µm
50
Release-sustaining
g coat:
Eudragit RS30D
Triacetine (5 wt%)
Eudragit L30D (5 wt%)
40
20
0
0
2
4
6
8
Time (h)
10
12
Scheme of diclofenac sodium (DS) microcapsule (A) and its release (B) in JP
XIII disintegration 2nd fluid (pH 6.8) and distilled water
Eudragit RS30D applied: (●,×) 3%; (■) 6%; (▲) 8%. Dissolution fluid: (●,■,▲) 2nd
fluid; (×) distilled water.
water
0
0
2
4
6
8
10
Ti me ( h)
Fig. Release of diclofenac sodium from LR-MCs in JP disintegration 2nd fluid
(pH 6.8)
Eudragit RS30D applied: (○) 25 %, (●) 38 %, (△) 50 %.
A7-51
Slow release
Latex particle
penetrated
Resin
A7-52
A (Just after spray‐dried)
A (Expanded view)
B (After sintered at 1050˚C for 4 h)
B (Expanded view)
Cumulaative und
dersize w
weight pe
ercent
100
80
Mass median diameter: Mass
median diameter:
57 m
60
40
20
0
0
50
100
150
200
250
Particle size (m)
Fig. 23. Particle Size Distribution of Particles Obtained by i 23
i l Si
i ib i
f
i l Ob i d b
Spray‐‐Drying of Sintered
Spray
Drying of Sintered‐‐HAp Slurry A7-53
KOBE GAKUIN UNIVERSITY
Fig. 24. SEM Photographs of Particles Obtained by Spray‐Drying of Sintered‐HAp Slurry (A) and Subsequent Sintering at 1050˚C (B)
KOBE GAKUIN UNIVERSITY
The Aqueous Neutralization
The Aqueous Neutralization‐
Neutralization‐Precipitation Technique
Precipitation Technique
3N NaOH aqueous soln.
(300 mL)
Formulation and Operating Conditions
Distilled water
Table 2. Microencapsulation of HAp‐BSA particles with CNPs at feed coating amount of 50 wt%, 25 wt%, 10 wt% and 5 wt%.
Wash twice by Wash
twice by
centrifugation with purified p
water
Core
Coating
Aqueous dispersion of CNPs
Operating
p
g conditions
A
Chitosan : 6 g
Citric Acid : 10 w/v% (300 mL)
3N NaOH aqueous soln. : 300 mL
3N NaOH
aqueous soln : 300 mL
CNP i
CNPs size : 300 nm
300
A7-54
B
Chitosan : 3 g
Citric Acid : 2 w/v% (300 mL)
3N NaOH aqueous soln. : 300 mL
3N NaOH
aqueous soln : 300 mL
Yield (%)
*
O a dry
On
d basis.
b i
CNP i
CNPs size : 158 nm
158
A7-55
DD of chitosan
Coating level
CNPs size (nm)
CaCO3 (32-44 μm)
HAp (53-63 μm)
CNPs (g)
Purified Water (g)
Total (g)
Inlet air temperature
p
(oC))
Outlet air temperature (oC)
Inlet air flow rate (m3/min)
Spray air pressure (MPa)
Liquid flow rate (mL/min)
99%
5 wt%
300 (A)
158 (B)
27 g
3g
1.5*
Added
60
45-50
24
0.11
0 19
0.19
1.2
78
75
A7-56
KOBE GAKUIN UNIVERSITY
BSA‐‐Releasing BSA
Releasing Behavior
Behavior (For 7 days)
コティング技術の新しい展開
コーティング技術の新しい展開
Cumulaative perrcent of BSA
B releeased
(%)
100
1. 癌化学塞栓療法用
癌化学塞栓療法用マイクロカプセル
イク
2. 微粒子コーティング技術
 コーティングの微粒子化
コティングの微粒子化
 無菌・無埃流動層
 生体内分解性コーティング剤の開発
 多孔質芯粒子の開発
 微量調製用装置の開発
 乾式プロセスの開発
プ
90
80
70
CNPs (A : 300 nm)
CNPs (B : 158 nm)
60
50
40
30
20
10
0
0
24
48
72
96
120
144
168
Time (hours)
A7-57
A7-58
Methods
Core
particle
Core
particle
Core
particle
Core: CaCO3 63―75 μm
(Maruo Calcium
Co., Ltd.)
Heat curing
Heat‐curing
(80oC, 12 h)
C
ti
Coating
75―90 μm, 5 g
Layering
Model drug: Carbazochrome sodium Carbazochrome sodium
sulfonate (CCSS, Sanwa Chemical Co., Ltd.)
Binder: Hydroxypropyl
Binder: Hydroxypropyl cellulose (HPC‐SSL, Nippon Soda Co., Ltd.)
Coating agent:
C ti
t
Ethylcellulose pseudolatex
(Aquacoat®, EC, FMC Corporation)
Plasticizer: Triacetin
(Nacalai Tesque, Inc.)
Drug‐layering process
Coating process
CaCO3
200 g
CCSS
40 g
Aquacoat*
6.0 g HPC‐SSL
20 g
Triacetin
0.22 g
Purified water
400 g
The spouted bed coater (Grow Max (140) Fuji Paudal Co Ltd )
(Grow Max (140), Fuji Paudal Co., Ltd.) A7-59
Core
particle
CCSS‐layered CaCO3
Purified water
1, 3 or 5 g
14.0 g
Miniature spouted‐bed (Fuji Paudal Co Ltd )
(Fuji Paudal Co., Ltd.) * Aquacoat ECD is a 30% by weight aqueous dispersion of ethylcellulose polymer.
A7-60
100
コティング技術の新しい展開
コーティング技術の新しい展開
Dru
ug released (%
%)
80
□, 1‐g scale
△ 3 g scale
△, 3‐g scale
○, 5‐g scale
60
1. 癌化学塞栓療法用マイクロカプセル
2. 微粒子コーティング技術
 コーティングの微粒子化
コティングの微粒子化
 無菌・無埃流動層
 生体内分解性コーティング剤の開発
 多孔質芯粒子の開発
 微量調製用装置の開発
 乾式プロセスの開発
40
20
0
0
4
8
12
( )
Time (h)
Fig. Drug release from EC‐coated particles produced at several scales
Amount of core particles
A7-61
A7-62
Formulations and Operating Conditions in Preparation
of Diclofenac Microcapsules
DrugUnder Release-sustaining
R MCs LR-MCs
LR MCs
layering coating R-MCs
Formulation:
a)
Core: calcium carbonate (g) 25
( ) 50
(g)
Di l f
Diclofenac
sodium
di
(g) 10
HPC-SSL
2
Polyethylene glycol 6000 (g)
(g)
P l (MAA/EA)
Poly(MAA/EA)
(g)
Poly(EA/MMA/TMACL)
(g)
Triethyl citrate
(g)
Dibutyl sebacate
ad.
Water
(ml) 500
Total
25
b)
b)
25
c)
28.6
25
12.5
3 13
3.13
0.47
ad.
62.5
Operating conditions:
50
50
Inlet air temperature (˚C)
30
Outlet air temperature
p
(˚C)
( ) 25–26
3
0.28
0.08–0.14
Inlet air rate (m /min)
3.5
Liquid flow rate (ml/min) 1.2–2.3
0.29
0.29
Spray air pressure (MPa)
1 25
1.25
ad.
250
0 63
0.63
ad.
125
50
50
26–29
21–22
0.22–0.24 0.28
4.4
4.2
0.29
0.28
a) 32–44 µm. b) Drug-layered particles. c) Undercoated particles.
A7-63
A7-64
原
理
高速回転式衝撃粉砕機
ピンミル
ディスクミル
微粉砕機の応用
遠心分級型
摩砕式ミル
A7-65
A7-66
A7-67
A7-68
複合化装置としての開発品例
ハイブリダイゼーションシステム
（奈良機械製作所）
コスモス（川崎重工業）
メカノフュージョンシステム
（ホソカワミクロン）
（ホソカワミク
ン）
ボールミル
転動型
振動型
遊星型
遠心流動型
媒体攪拌型粉砕機
攪拌槽型
ジェットミル
流動層型
その他
乳鉢
粒子を入れた円筒容器底面の円板が高速回転
低速回転する楕円筒状容器中を同形状
ローターが高速回転
タが高速回転
メカノミル（岡田精工）
シータコンポーザ（徳寿工作所）
二軸連続混練機
A
B
C
Rotor
Vessel
芯粒
芯粒子
結合剤
セルフィア 103
ラウリン酸
コーティング
テング
薬物
34 mm
110 mm
30 mm
70 mm
Cl
Clearance 1 mm
1
Effective volume 111 mL
Fig. Schematic Diagram of an Elliptical-Rotor Type of High-Speed Powder Mixer
図２．乾式コーティングによる多粒子層の多層構造の構築
This can provide relatively mild shear stress to particles.
A7-69
A7-70
Experimental
M t i l
Materials
Core:
Microcrystalline cellulose granules (CP; Celphere 103
103, Asahi
Chemical Ind. );
sieved in 177-210 m and 150-177 m
Binder:
Lauric acid (LA, mp. 44℃, Wako Chemical);
milled with a sample mill ; 21
21.3
3 m
m*
Model drug:
Carbazochrome sodium sulfonate (CCSS, mp: 210℃ (deg.));
micronized by a ball mill;
sieved to smaller than 63 m (mean diameter*; 5.4 m);
Coating particles (6:12:9 poly(EA/MMA/HEMA):
1) freeze-dried latex (FD latex);
2) NaCl precipitated freeze
freeze-dried
dried latex (P/FD latex)
*a laser diffraction p
particle size analyzer
y
((LDSA-2400A, Tonichi Computer
p
Applications, Japan)
A7-71
Preparation of NaCl precipitated Freeze‐dried (P/FD) Latex
(( Residual NaCl
R id l N Cl content : 0.23%)
t t 0 23%)
Latex suspension (50 mL: 10 g on dry‐base) 40 mL DW 1.5 mL (6% NaCl)
40 mL DW Yield
( )
(x 4) Stirring (Precipitation) ca.83%
Filtration (Desalination) (ca.150 mL: filtrant)
Adding DW (150 mL for purification) ( X 2)
Freeze Dry (120 mL)
Sieving under 63 m ca.81%
Total yield: 67%
A7-72
Formulation and Operating Conditions for Preparation of Microcapsules with o u at o a d Ope at g Co d t o s o epa at o o
c ocapsu es t
High‐speed Elliptical‐rotor Type Mixer (Typical example*)
25g of cores (CP)
X
2
Sampling 3g
Sampling 3g
Adding DP** Latex
n
250-500 μm
210-250 μm
177-210 μ
μm
Layering Yield (%)
Rotor : 500 r.p.m., 2 min
1000 r.p.m.,
p , 3 min
2000 r.p.m., 5 min
3000 r.p.m., 5 min
30 r.p.m.
3000 r.p.m. 70 min
Adding 3g of CCSS
X
CP
Operating conditions
Vessel
p
20 r.p.m
Adding 3g of LA
Sampling
Table 1. Particle Size and Layering Yield in Dry Coating of Binder, Drug and 6:12:9
Poly(EA/MMA/HEMA) FD Powder
Vessel
Rotor : 500 r.p.m., 2 min
p
1000 r.p.m.,
p
3 min
20 r.p.m.
1500 r.p.m., 5 min
2000 r.p.m., 75 min
CP/LA/CCSS
0
65.3
34.5
92.2
P1
2.0
92.9
5.1
74.7
P1/P2
17.3
P12/P3
1.8
96.1
2.1
13
Table 3. Particle Size and Layering Yield in Dry Coating of 6:12:9
Poly(EA/MMA/HEMA) P/FD Powders
P1
0
8.5
91.1
04
0.4
99.1
297-500 μ
μm
250-297 μm
210-250 μm
177 210 μm
177-210
Layering Yield (%)
Vessel
Rotor: 500 r.p.m., 2 min
20 r.p.m
1000 r.p.m., 3 min
2000 r.p.m., 5 min
3000 r.p.m., 5 min
30 r.p.m
3000 r.p.m., X min
P2
0.4
47.6
51.6
04
0.4
98.9
P3
0.4
84.1
15
04
0.4
99.4
P4
4.8
90.7
4.5
0
81.3
Fed amount of coating : P1, 10.7; P2, 21.4; P3, 32.1, P4, 42.8 wt%.
Comparison of Powder Morphology
between P/FD and FD of 6/12/9 Poly(EA/MMA/HEMA) Latices
P/FD b
P/FD-b
Layering yield: (Weight gain of product)/(Charged weight of polymer).
A7-74
Dry Coating
Dry Coating
CP/LA
CP
P/FD
P/FD-c
Core
ｾﾙﾌｨｱ
CP‐102
(106‐210μm)
（旭化成）
FD-a
CP/LA1/LA2
0
80
20
88.2
Charged weight of coating : P1, 10.7; P2, 21.4; P3, 32.1 wt%
FD powder was fed in P1 to P3.
* Figured operating conditions were the case of using 177-210 μm CP as cores.
** DP; dry powdered latex
A7-73
P/FD-a
CP/LA1
0
34.1
100 65.9
86.3
FD-b
LA
ﾗｳﾘﾝ酸
JM粉砕品
(D50=5.5μm)
（和光純薬）
【融点：44℃】
CP
FD-c
SEM photographs
h t
h were taken
t k by
b Dr.
D Takamasa
T k
Hanaichi
H
i hi (Hanaichi
(H
i hi Ultrastructure
Ult t t
IInstitute
tit t C
Co. Ltd
Ltd.).
)
Mean diameter of powder: P/FD latex powder; 18.7μm、FD latex powder; 16.1μm, measured by a laser
diffraction particle size analyzer (LDSA-2400A, Tonichi Computer Applications, Japan).
A7-75
CP/LA/CCSS/EC
CP/LA/CCSS
Drug
CCSS
JM粉砕品
(D50=5μm)
（三和ｹﾐｶﾙ）
CP/LA
ﾚｱﾘﾝｸ率
ﾚｱﾘﾝｸﾞ率
凝集率
91.9%
91
9%
0.7%
Polymer
ｴﾁﾙｾﾙﾛｰｽ
JM粉砕品
(D50=2.5μm)
（ﾄｾﾙ
（ｴﾄｾﾙ7FP,Dow Chemical）
h
l）
CP/LA/CCSS
ﾚｱﾘﾝｸ率
ﾚｱﾘﾝｸﾞ率
凝集率
CP/LA/CCSS/EC
91 2%
91.2%
5.1%
A7-76
D C i
Dry Coating
Core
乳糖
80M
(106‐210μm)
（
（DMV）
）
乳糖/LA/CCSS
乳糖/LA
LA
ﾗｳﾘﾝ酸
JM粉砕品
(D50=5.5μm)
（和光純薬）
【融点：44℃】
Drug
CCSS
JM粉砕品
(D50=5μm)
（三和ｹﾐｶﾙ）
Polymer
ｴﾁﾙｾﾙﾛｰｽ
JM粉砕品
(D50=2.5μm)
（ｴﾄｾﾙ7FP,Dow Chemical）
100
80
60
40
20
乳糖/LA/CCSS
乳糖/LA
乳糖
溶出率
率（％）
乳糖
120
乳糖/LA/CCSS/EC
0
乳糖/LA/CCSS/EC
0
5
10
15
20
25
時間（ｈｒ）
RSPO 16%
RSPO 24%
RSPO 31%
図６ RSPO MC からの CCSS の溶出
図６．RSPO-MC
ﾚｱﾘﾝｸﾞ率
凝集率
97.1%
4.0%
ﾚｱﾘﾝｸﾞ率
凝集率
ＪＰ2 法（パドル 100rpm）
Ｊ
p DW900mL、37℃、
CCSS;10mg 相当量
82.3%
5.0%
A7-77
コーティング装置
A7-78
Results - PCL vortexed under heating
20 ml bottle
VORTEX GENIE 2
Mild heating
Mixing time: 1 min
50‐mL コニカルフラスコ
回転速度 : 77 rpm
77 rpm
or
モーター
ノッカー
ノッカ
NP/LA・MA/CCSS
PCL HAP
PCL-HAP
0.5 g
0 15 g
0.15
30% coated at 100% efficiency:
NP/LA・MA/CCSS
PCL HAP
PCL-HAP
0.5 g
0 30 g
0.30
48% coated at 80% efficiency:
NP/LA-MA/CCSS/PCL
APAP (75‐106 μm) (2.00 g)
+
®
Eudragit RSPO
+
PEG6000
水浴温度 : :
50, 52.5, 55, 60, 65, 70 ˚C
コーティング時間 : N
Normal : 1.0 h, 0.5 h
l 10h 05h
Division : 10 min (1回)
A7-79
A7-80

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