VOL. 58 NO. 3 小児呼吸器感染症の抗菌薬の無作為比較試験 239 【原著・臨床】小児の細菌性呼吸器感染症に対する amoxicillin，cefcapene-pivoxil および faropenem の多施設共同無作為比較試験坂田宏旭川厚生病院小児科＊（平成 22 年 1 月 12 日受付・平成 22 年 4 月 5 日受理） 2008 年 10 月から 2009 年 3 月までに，細菌性呼吸器感染症と考えられた 16 歳未満の患者を対象として，amoxicillin（AMPC），cefcapene-pivoxil（CFPN-PI），faropenem（FRPM）の有効性を検討する多施設共同無作為比較試験を行った。1 日投与量は AMPC が 30∼40 mg! kg，CFPN-PI が 9 mg! kg，FRPM が 15 mg! kg であった。登録患者は AMPC 68 名，CFPN-PI 68 名，FRPM 76 名であった。有効性は AMPC 64 名，CFPN-PI 65 名，FRPM 69 名で検討したが，3 群に有意差はなかった。疾患別の有効性は肺炎・気管支炎では AMPC は 34 名中 31 名（91.2％），CFPN-PI は 33 名中 30 名（90.9％），FRPM は 38 名中 36 名（94.7％）が有効であった。咽頭炎・扁桃炎では AMPC は 27 名中 27 名（100％），CFPN-PI は 31 名中 30 名（96.8％），FRPM は 30 名中 29 名（96.7％）が有効と判定された。A 群溶連菌感染症における除菌率で 4∼6 日間投与例は AMPC が 15 名中 15 名（100％），CFPN-PI が 18 名中 18 名（100％），FRPM が 14 名中 10 名（71.4％）と有意に FRPM の除菌率が低かった。7∼10 日間投与では AMPC が 9 名中 8 名（88.9％），CFPN-PI が 4 名中 3 名（75.0％），FRPM が 10 名中 7 名（70.0％）と，FRPM の除菌率が低かった。副作用は AMPC 66 名中 9 名（13.6％），CFPN-PI 66 名中 5 名（7.6％），FRPM 72 名中 10 名（13.9％）に下痢が認められた。服用性では AMPC は 66 名中 41 名（62.1％），CFPN-PI は 66 名中 24 名（36.4％），FRPM は 71 名中 62 名（87.3％）で服用が容易と評価され，有意に FRPM の服用性が優れていた（p＜0.001）。 Key words: amoxicillin，cefcapene-pivoxil，faropenem，pneumonia，child，respiratory tract infection（RTI）近年，小児の呼吸器感染症の主要な原因菌である Strepto- I．対象と方法 coccus pneumoniae および Haemophilus influenzae では，penicil- 2008 年 10 月から 2009 年 3 月までに，北海道内の 10 lin 系および cephalosporin 系薬に低感受性を示す株が増加施設の小児科外来に発熱や咳嗽を主訴として受診し，血しており，その原因の一つに抗菌薬の不適切な使用があげら液検査で白血球数増多や CRP 陽性，あるいは咽頭の溶連れている。このような耐性菌による感染症に対しての抗菌薬菌迅速抗原検査で陽性を認め，細菌性呼吸器感染症と考の選択および耐性菌の増加の防止を目的として，日本小児呼えられた 16 歳未満の患者を対象とした。保護者に本試験吸器疾患学会と日本小児感染症学会の共同編集により『小児の主旨を説明し，口頭で同意を得たうえで，封筒法によっ１）（以下，診療ガイドラ呼吸器感染症診療ガイドライン 2007』て AMPC，CFPN-PI，FRPM の 3 薬剤のいずれかを無作イン）が作成された。そのなかで，呼吸器感染症の治療に推奨為に割り当てて，3∼5 日間（溶連菌迅速抗原陽性者は 5 される抗菌薬が記載されているが，実際に患者に使用しての日以上も可とした）投与し，投与終了時に臨床効果と服有効率が明らかになっている薬剤は少ない。そこで著者らは，用性，安全性を検討した。薬剤の 1 日投与量は AMPC 小児の呼吸器感染症の治療に使用する薬剤の妥当性を検討すが 30∼40 mg!kg，CFPN-PI が 9 mg!kg，FRPM が 15 るために，診療ガイドラインに原因菌が不明の肺炎に使用す mg! kg で 3 回に分割投与した。統計学的有意差を求めるることが推奨されている amoxicillin（AMPC）と cefcapene- のに必要な症例を設定せず，対象期間中に集積された症 pivoxil（CFPN-PI），さらに診療ガイドラインに記載されてい例で検討するパイロット試験に準じた。試験開始にあないが適応症に肺炎を有している faropenem（FRPM）の 3 たっては，当院の臨床試験等にかかわる委員会で検討さ薬剤の有効性について，多施設共同無作為化比較臨床試験をれた。また，臨床効果は自覚症状・他覚所見および検査行ったので，その成績を報告する。所見の成績をもとに，日本化学療法学会の小児科領域抗＊北海道旭川市 1 条通 24 240 日本化学療法学会雑誌 MAY 2010 菌薬臨床試験における判定基準２）に準じて以下のように（CFDN），FRPM，H. influenzae では ampicillin （ABPC），判定した。有効：主要症状が 3 日以内に明らかな改善傾 AMPC，CFPN，CFDN，FRPM，clavulanic acid! amox- 向を示し，5 日以内にほとんど消失した場合。やや有効： icillin（CVA! AMPC），S. pyogenes は AMPC，CFPN，主要症状は改善したが，改善に 5 日をこえた場合。無効： CFDN，FRPM，erythromycin（EM）であった。投与開始後 3 日経過しても主要症状が改善しない場合。 S. pneumoniae の分類は PCG に対する MIC が 0.1 µ g! 3 薬剤のいずれかを投与する前に肺炎・気管支炎の小 mL 未満を penicillin susceptible S. pneumoniae （PSSP），児では喀痰もしくは上咽頭スワブを，咽頭・扁桃炎の小 0.1 µ g! mL 以上 2.0 µ g! mL 未満を penicillin intermedi- 児は咽頭スワブ，中耳炎の小児では耳漏，耳漏がない例 ate resistant S. pneumoniae（PISP），2.0 µ g! mL 以上をでは上咽頭スワブを採取して培養を行った。 Streptococcus penicillin resistant S. pneumoniae（PRSP）とした。H. in- pyogenes による咽頭炎・扁桃炎の小児は再診時に，咽頭 fluenzae は MIC が 2.0 µ g! mL 未満を感受性，2.0 µ g! mL 培養を行い，除菌を確認した。治療終了後も S. pyogenes 以上 4.0 µ g! mL 未満を中間耐性，4.0 µ g! mL 以上を耐性を検出した場合は，以前の報告と同様に emm 遺伝子解とし，β -lactamase 陰性で感受性株を BLNAS（β - 析による型別および Pulsed-field gel electrophoresis lactamase negative ABPC susceptible），中間耐性株を３）（PFGE）で治療前の菌の同一性を検討した。 BLNAI（ β -lactamase negative ABPC intermediate re- 安全性は試験期間中に発生した有害事象のうち，担当 sistant），耐性株を BLNAR （β -lactamase negative ABPC 医が副作用と判定した事象について調査した。下痢は水 resistant），β -lactamase 陽性で耐性株を BLPAR（β - 様便および泥状便をとりあげ，投薬前に比べ便性に変化 lactamase positive ABPC resistant）と分類した。のみられないものは副作用としなかった。服用性は，保患者背景因子はデータの性質，尺度に応じて χ 2 検定，護者からの情報をもとに非常に飲みやすい，飲みやすい， Kruskal-Wallis の H 検定，多重比較等により 3 群間を比普通，飲みにくい，飲めない，の 5 段階または「不明」と較した。臨床効果，安全性，服用性，細菌学的効果は χ 2 判定した。検定，Kruskal-Wallis の H 検定，多重比較等により 3 対象の選択にあたっては，細菌性感染を疑う根拠とし群間の比較を行った。p＜0.05 を有意差ありとした。比較て，白血球数が 15,000!µ L 以上もしくは CRP 値が陽性，する各群の例数が 10 名程度以下の場合には検定を省略咽頭炎・扁桃炎では溶連菌迅速抗原陽性とした。患者のした。 II．結症状や疾患の流行状況から担当医の判断でアデノウイルス迅速診断キット，インフルエンザウィルス迅速診断果 1．患者背景キット，肺炎マイコプラズマおよび肺炎クラミジア抗体登録患者は AMPC 68 名，CFPN-PI 68 名，FRPM 76 検査を用いて，適応外疾患を除外するように努めた。そ名であったが，再診しなかった児が 6 名，登録したが担して，以下の患者は除外した。①未熟児，新生児の患者，当医の判断で治療方針を変更した児が 2 名認められたた ②重症感染症で経口薬による治療の対象と考えられないめ，安全性評価対象症例は AMPC 66 名，CFPN-PI 66 患者， ③ β -lactam 系抗生物質にアレルギーの既往歴のあ名，FRPM 72 名であった。さらに，対象疾患ではなかっる患者，④ azithromycin を内服後 7 日経過していない患た児が 4 名，保護者からの中止の申し出が 2 名認められ者，⑤主たる疾患が中耳炎の場合，鼓膜切開された患者たため，臨床効果の判定は AMPC 64 名，CFPN-PI 65 は脱落とする，⑥他の抗菌化学療法が施行され，すでに名，FRPM 69 名で行った。服用性は情報が得られた症状が改善しつつある患者，⑦他の抗菌薬（全身投与）の AMPC 66 名，CFPN-PI 66 名，FRPM 71 名で評価した。併用治療を必要とする者で，被験薬の有効性・安全性の判定が困難な患者，⑧重篤または進行性の基礎疾患・合 Table 1 に有効性を判定した患者の背景を示したが，3 群に有意な差は認めなかった。併症を有し，被験薬の有効性・安全性の判定が困難な患 2．有効性者，⑨重篤な心・肝または腎機能障害などを有する患者， 1）肺炎・気管支炎 ⑩インフルエンザウィルス抗原，アデノウィルス抗原， Table 2 に肺炎・気管支炎の患者背景と投与成績を示肺炎マイコプラズマおよび肺炎クラミジア抗体が陽性のした。有効性を評価したのは AMPC 34 名，CFPN-PI 33 患者，⑪その他，担当医師が不適当と判断した患者。名，FRPM 38 名であった。3 群の背景に有意差は認めな患者から検出された S. pneumoniae，H. influenzae，S. かった。AMPC は 34 名中 31 名（91.2％），CFPN-PI は pyogenes は日本化学療法学会標準法に準じた微量液体 33 名中 30 名（90.9％），FRPM は 38 名中 36 名（94.7％）希釈法４）で薬剤感受性を測定した。β -lactamase 産生が有効であり，3 群に有意差を認めなかった。無効であっ能は nitrocefin を基質とした chromogenic disc method た 8 名の概要を Table 3 に示した。無効例については治（セフィナーゼ，Bekton Dickinson Microbiology Sys- 療変更時に，再度各種ウィルス抗原検査，抗体検査を行っ tems）を用いて測定した。測定した薬剤は S. pneumoniae たが陽性を示すものはなかった。8 名中 3 名は入院，5 では penicillin G （ PCG ）， AMPC ， CFPN ， cefdinir 名は経口抗菌薬を変更した。8 名のうち 5 名は耐性菌が VOL. 58 NO. 3 小児呼吸器感染症の抗菌薬の無作為比較試験 241 Ta bl e1 . Cha r a c t e r i s t i c soft hepa t i e nt se v a l ua t e dc l i ni c a le f f i c a c y no.ofpa t i e nt s ba c k g r oundf a c t or t ot a l g e nde r di s e a s e a mox i c i l l i n c e f c a pe ne pi v ox i l f a r ope ne m t ot a l 6 4 6 5 6 9 1 9 8 ma l e 4 5 4 3 3 8 1 2 6 f e ma l e 1 9 2 2 3 1 7 2 pha r y ng i t i s / t ons i l l i t i s 2 7 3 1 3 0 8 8 br onc hi t i s / pne umoni a 3 4 3 3 3 8 1 0 5 a c ut eot i t i sme di a 3 1 1 5 a g e( y e a r s ) we i g ht( k g ) ＜3 2 9 2 3 2 7 7 9 3＜＿ ,＜ 6 2 3 2 6 2 5 7 4 6＜＿ 1 2 1 6 1 7 4 5 ＜1 0 9 1 1 1 2 1 1 0＜＿ ,＜ 2 0 4 3 4 8 4 3 1 4 3 2 0＜＿ 1 2 1 6 1 5 4 3 s t a t i s t i c a l t e s t n. s . n. s . n. s . n. s . n. s . :nos i g ni f i c a ntdi f f e r e nc e s Ta bl e2 . Cha r a c t e r i s t i c sa nde f f i c a c yoft hepa t i e nt swi t hpne umoni a / br onc hi t i s No.ofpa t i e nt s Ba c k g r oundf a c t or sa ndc l i ni c a le f f i c a c y t ot a l g e nde r a g e( y e a r s ) c l i ni c a le f f i c a c y f a r ope ne m 3 4 3 3 3 8 s t a t i s t i c a l t e s t ― ma l e 2 3 2 0 2 1 1 1 1 3 1 7 ＜3 2 5 2 0 2 5 3＜＿ ,＜ 6 9 1 3 1 3 6＜＿ 0 0 0 me a n 1 . 9 ±1 . 3 2 . 3 ±1 . 5 1 . 9 ±1 . 5 3 3 . 3 ±3 . 5 9 . 1 ±0 . 4 1 4 . 9 ±0 . 6 4 . 6 ±1 . 6 4 . 3 ±1 . 0 4 . 4 ±1 . 1 n. s . WBC( / μL) 1 1 , 7 5 9 ±5 , 4 4 5 1 0 , 6 8 0 ±3 , 1 6 3 1 2 , 4 5 9 ±4 , 5 7 2 n. s . n. s . t r e a t me ntdur a t i on( da y s ) or a g a ni s msi s ol a t e d f r om na s opa r y ng e a l s wa bs or s put ums be f or et r e a t me nt c e f c a pe ne pi v ox i l f e ma l e dos e( mg / k g / da y ) l a bor a t or yf i ndi ng s be f or et r e a t me nt a mox i c i l l i n CRP( mg / dL) 2 . 7 ±1 . 8 2 . 4 ±1 . 4 3 . 1 ±2 . 5 S . pne umo ni ae 8 1 0 1 2 H. i nf l ue nz ae 9 4 7 S . pne umo ni ae ＋ H. i nf l ue nz ae 9 9 1 1 noti s ol a t e d 8 1 0 8 i mpr ov e d 3 1 3 0 3 6 s l i g ht l yi mpr ov e d 0 0 0 noti mpr ov e d 3 3 2 e f f i c a c yr a t e 9 1 . 2 9 0 . 9 9 4 . 7 n. s n. s . n. s . ― n. s . n. s . :nos i g ni f i c a ntdi f f e r e nc e s 検出されていた。Table 4 に検出された菌別での有効率かった。AMPC は 27 名中全員（100％），CFPN-PI は 31 を示したが，3 群に有意差は認められなかった。名中 30 名（96.8％），FRPM は 30 名中 29 名（96.7％）が 2）咽頭炎・扁桃炎 Table 5 に咽頭炎・扁桃炎の患者背景と投与成績を示有効と判定された。 88 名はいずれも溶連菌迅速抗原陽性者であったが，咽した。有効性を評価したのは AMPC 27 名，CFPN-PI 31 頭培養で S. pyogenes が検出されたのは AMPC が 24 名，名，FRPM 30 名であった。3 群の背景に有意差は認めな CFPN-PI 22 名，FRPM 24 名であった。抗菌薬投与後に 242 日本化学療法学会雑誌 MAY 2010 Ta bl e3 . Cha r a c t e r i s t i c sofpa t i e nt swi t hpne umoni a / br onc hi t i swhowe r enoti mpr ov e dbyi ni t i a la nt i bi ot i ct r e a t me nt I ni t i a lt r e a t me nt Ag e WBC CRP dos e dur a t i on ( / μL) ( mg / dL) ( mg / k g / da y ) ( da y s ) dr ug Na s opha r y ng e a l ba c t e r i a s e c onda r yt r e a t me nt 4y e a r s a mox i c i l l i n 3 2 . 2 4 8 , 4 0 0 1 . 5 7 S . pne umo ni ae( 1 ) H. i nf l ue nz ae( 2 ) 5y e a r s a mox i c i l l i n 3 0 . 0 5 1 1 , 6 0 0 2 . 4 8 H. i nf l ue nz ae( 4 ) 1y e a r s a mox i c i l l i n 3 3 . 3 3 6 , 9 0 0 1 . 6 3 H. i nf l ue nz ae( 0 . 5 ) 5y e a r s c e f c a pe ne pi v ox i l 9 . 1 3 6 , 8 0 0 3 . 8 8 Noti s ol a t e d 1y e a r s c e f c a pe ne pi v ox i l 9 . 2 6 8 , 1 0 0 2 . 7 5 S . pne umo ni ae( ＜0 . 0 6 ) H. i nf l ue nz ae( 8 ) 2y e a r s c e f c a pe ne pi v ox i l 9 . 2 5 8 , 7 0 0 1 . 2 0 S . pne umo ni ae( 2 ) a dmi s s i on c l a v ul a ni ca c i d/ a mox i c i l l i n a dmi s s i on c e f di t or e npi v ox i l c l a v ul a ni ca c i d/ a mox i c i l l i n a dmi s s i on 1 0mont hs f a r ope ne m 1 5 . 0 3 1 1 , 5 0 0 1 . 2 8 S . pne umo ni ae( 1 ) H. i nf l ue nz ae( 0 . 5 ) 1 1mont hs f a r ope ne m 1 5 . 0 4 1 1 , 2 0 0 1 . 3 0 S . pne umo ni ae( ＜0 . 0 6 ) H. i nf l ue nz ae( 1 ) c e f di t or e npi v ox i l c e f di t or e npi v ox i l () :MI C( μg / mL)t ope ni c i l l i nGi nS . pne umo ni aeort oa mpi c i l l i ni nH. i nf l ue nz ae Ta bl e4 . Ef f i c a c yr a t e sofpa t i e nt swi t hpne umoni a / br onc hi t i sbyi s ol a t e dor g a ni s ms i s ol a t e dor g a ni s i ms a nt i bi ot i c s S t r e pt o c o c c uspne umo ni ae no.ofpa t i e nt s i mpr ov e d s l i g ht l yi mpr ov e d noti mpr ov e d t ot a l e f f i c a c yr a t e( %) a mox i c i l l i n 8 0 0 8 1 0 0 . 0 c e f c a pe ne pi v ox i l 9 0 1 1 0 9 0 . 0 1 0 0 . 0 f a r ope ne m 1 1 0 0 1 1 a mox i c i l l i n 7 0 2 9 7 7 . 8 Hae mo phi l usi nf l ue nz ae c e f c a pe ne pi v ox i l 4 0 0 4 1 0 0 . 0 f a r ope ne m 7 0 0 7 1 0 0 . 0 S t r e pt o c o c c uspne umo ni ae a nd Hae mo phi l usi nf l ue nz ae a mox i c i l l i n 8 0 1 9 8 8 . 9 c e f c a pe ne pi v ox i l 8 0 1 9 8 8 . 9 f a r ope ne m 1 0 0 2 1 2 8 3 . 3 Ta bl e5 . Cha r a c t e r i s t i c sa nde f f i c a c yoft hepa t i e nt swi t hpha r y ng i t i s / t ons i l l i t i s Ba c k g r oundf a c t or sa ndc l i ni c a le f f e c t t ot a l g e nde r a g e( y e a r s ) a mox i c i l l i n c e f c a pe ne pi v ox i l f a r ope ne m 2 7 3 1 3 0 ma l e 2 0 2 2 1 6 f e ma l e 7 9 1 4 ＜3 3 2 2 3＜＿, ＜6 1 2 1 3 1 3 6＜＿ 1 2 1 6 1 5 me a n 5 . 4 ±2 . 6 5 . 6 ±2 . 2 5 . 7 ±2 . 3 3 1 . 3 ±4 . 2 9 . 3 ±0 . 5 1 4 . 9 ±1 . 2 dos e( mg / k g / da y ) t r e a t me ntdur a t i on( da y s ) c l i ni c a le f f i c a c y no.ofpa t i e nt s 6 . 2 ±2 . 1 5 . 5 ±1 . 8 6 . 6 ±2 . 3 i mpr ov e d 2 7 3 0 2 9 s l i g ht l yi mpr ov e d 0 1 1 noti mpr ov e d 0 0 0 e f f i c a c yr a t e 1 0 0 9 6 . 8 9 6 . 7 s t a t i s t i c a lt e s t ― n. s . n. s . n. s . ― n. s . n. s . S. pyogenes を検出した児は 10 名おり，これらの児の投与 ble 6 に示したように CFPN-PI 投与の 1 名で投与前と後前後で検出された S. pyogenes の相同性を検討した。Ta- で菌の性状が異なることが判明したため，この例では菌 VOL. 58 NO. 3 小児呼吸器感染症の抗菌薬の無作為比較試験 243 Ta bl e6 . Pr ope r t i e sofS t r e pt o c o c c uspy o g e ne ss t r a i nsbe f or ea nda f t e rt r e a t me nt dos e c a s eNo. t r e a t me nt 1 dur a t i on Tt y pe e mm t y pe a f t e r t r e a t me nt be f or e t r e a t me nt a f t e r t r e a t me nt PFGEpa t t e r n 2 5 7 5 7 5 c oi nc i de nt mg / da y da y s be f or e t r e a t me nt a mox i c i l l i n 2 7 . 6 8 2 5 2 c e f c a pe ne pi v ox i l 9 . 3 8 4 4 4 4 c oi nc i de nt 3 c e f c a pe ne pi v ox i l 9 . 3 5 1 2 2 5 1 2 7 5 noc oi nc i de nt 4 f a r ope ne m 1 5 5 2 5 2 5 7 5 7 5 c oi nc i de nt 5 f a r ope ne m 1 3 . 3 5 B3 2 6 4 B3 2 6 4 8 9 8 9 c oi nc i de nt 6 f a r ope ne m 1 5 5 2 5 2 5 7 5 7 5 c oi nc i de nt 7 f a r ope ne m 1 5 1 1 4 4 4 4 c oi nc i de nt 8 f a r ope ne m 1 5 1 0 2 5 2 5 7 5 7 5 c oi nc i de nt 9 f a r ope ne m 1 5 1 0 1 2 1 2 1 2 1 2 c oi nc i de nt 1 0 f a r ope ne m 1 4 . 6 4 1 2 1 2 1 2 1 2 c oi nc i de nt Ta bl e7 . Er a di c a t i onr a t e sofpa t i e nt swi t hpha r y ng i t i s / t ons i l l i t i sbyS t r e pt o c o c c uspy o g e ne s t r e a t me nt dur a t i on pa t i e nt s 4― 6da y s % 7― 1 0da y s a nt i bi ot i c s a mox i c i l l i n c e f c a pe ne pi v ox i l f a r ope ne m t ot a l 1 5 1 8 1 4 e r a di c a t e d 1 5 1 8 1 0 1 0 0 1 0 0 t ot a l 9 4 1 0 e r a di c a t e d 8 3 7 % 8 8 . 9 s t a t i s t i c a lt e s t p＝ 0 . 0 1 1 7 1 . 4 7 5 . 0 n. s . 7 0 . 0 n. s . :nos i g ni f i c a ntdi f f e r e nc e s Ta bl e8 . Ev a l ua t i onoft hee a s eoft a k i ngt hedr ug e v a l ua t i on v e r ye a s y no.ofpa t i e nt s a mox i c i l l i n c e f c a pe ne pi v ox i l f a r ope ne m 7 4 3 7 e a s y 3 4 2 0 2 5 or di na r y 2 0 3 1 9 di f f i c ul t 5 1 1 0 r e f us e d 0 0 0 が消失したと判定した。Table 7 に S. pyogenes による咽 s t a t i s t i c a lt e s t p＜ 0 . 0 0 1 4．服用性頭炎・扁桃炎患者での除菌率を示した。4∼6 日間の短期服用性の成績を Table 8 に示したが，3 群とも内服を投与例は AMPC が 15 名中 15 名（100％），CFPN-PI が拒否する例は認めなかった。非常に飲みやすいおよび飲 18 名中 18 名（100％），FRPM が 14 名中 10 名（71.4％）みやすいと評価した群を合わせると AMPC が 66 名中と有意に FRPM の除菌率が低かった。7∼10 日間投与で 41 名（62.1％），CFPN-PI が 66 名中 24 名（36.4％），FRPM は AMPC が 9 名中 8 名（88.9％），CFPN-PI が 4 名中 3 が 71 名中 62 名（87.3％）と FRPM が他の 2 薬剤より有名（75.0％），FRPM が 10 名中 7 名（70.0％）と有意差は意に内服性が優れていた（p＜0.001）。なかったが，FRPM の除菌率が低かった。 3．安全性副作用は AMPC 66 名中 9 名（13.6％），CFPN-PI 66 5．検出菌の感受性検出された菌の薬剤感受性を Table 9 に示した。S. pneumoniae は 64 株が分離され，PSSP が 25 株（39.1％），名中 5 名（7.6％），FRPM 72 名中 10 名（13.9％）に下痢 PISP が 27 株（42.1％），PRSP が 12 株（18.8％）であっが認められたが，いずれも程度は軽く，投与を中止したた。MIC90 が最も良かったのは FRPM で 0.25 µ g! mL，児は認めなかった。 PRSP に対しては 0.5 µ g! mL であった。H. influenzae は 244 日本化学療法学会雑誌 MAY 2010 Ta bl e9 . Ant i bi ot i cs us c e pt i bi l i t i e sofi s ol a t e dor g a ni s ms c a us a t i v eor g a ni s ms c l a s s i f i c a t i on no,of s t r a i ns a nt i bi ot i c s a mox i c i l l i n Pe ni c i l l i n s us c e pt i bl e s t r a i ns 2 5 2 7 S t r e pt o c o c c uspne umo ni ae Pe ni c i l l i n r e s i s t a nts t r a i ns 1 2 6 4 ＜＿0 . 0 6 0 . 2 5 c e f di ni r ＜＿0 . 0 6― 1 a mox i c i l l i n ＜＿0 . 0 6― 1 0 . 2 5 0 . 5 c e f c a pe ne ＜＿0 . 0 6― 1 0 . 5 1 c e f di ni r ＜＿0 . 0 6― 4 2 4 f a r ope ne m ＜＿0 . 0 6― 0 . 2 5 0 . 1 2 0 . 2 5 a mox i c i l l i n 0 . 5― 2 1 1 c e f c a pe ne 0 . 5― 1 1 1 4― 8 8 8 c e f di ni r 0 . 2 5 0 . 5 ＜＿0 . 0 6― 2 0 . 1 2 1 c e f c a pe ne ＜＿0 . 0 6― 2 0 . 5 1 c e f di ni r ＜＿0 . 0 6― 8 1 f a r ope ne m ＜＿0 . 0 6― 0 . 5 c e f di ni r a mox i c i l l i n c e f c a pe ne Hae mo phi l usi nf l ue nz ae βl a c t a ma s e ne g a t i v e a mpi c i l l i n i nt e r me di a t e r e s i s t a nta nd r e s i s t a nts t r a i ns 0 . 5 8 0 . 5― 4 0 . 5 4 1― 1 6 0 . 1 2― 2 ＜＿0 . 0 6― 2 1 0 . 5 ＜＿0 . 0 6 1 6 1 0 . 5 2 0 . 1 2― 4 0 . 2 5 2 c l a v ul a ni ca c i d/ a mox i c i l l i n 0 . 1 2― 2 0 . 5 1 4 8 2 2 4 8 4 8 2― 1 6 4 8 0 . 1 2―＞ 6 4 2 1 6 c e f di ni r f a r ope ne m c l a v ul a ni ca c i d/ a mox i c i l l i n 8 5 2 0 . 2 5― 8 f a r ope ne m c e f c a pe ne S t r e pt o c o c c uspy o g e ne s ＞6 4 0 . 5 c e f c a pe ne 1 0 3 6 4 ＜＿0 . 0 6 8 0 . 2 5 0 . 1 2― 8 a mox i c i l l i n t ot a l 3 2―＞ 6 4 ＜＿0 . 0 6― 2 ＜＿0 . 0 6 c e f di ni r a mox i c i l l i n 4 5 0 . 2 5― 0 . 5 ＜＿0 . 0 6 a mox i c i l l i n f a r ope ne m 5 1 1 ＜＿0 . 0 6 c l a v ul a ni ca c i d/ a mox i c i l l i n βl a c t a ma s e ne g a t i v e a mpi c i l l i n s us c e pt i bl e s t r a i ns 0 . 5 0 . 5 ＜＿0 . 0 6 c e f c a pe ne 7 ＜＿0 . 0 6 ＜＿0 . 0 6 a mox i c i l l i n βl a c t a ma s e pos i t i v es t r a i ns MI C90 ＜＿0 . 0 6― 2 f a r ope ne m t ot a l MI C50 c e f c a pe ne f a r ope ne m Pe ni c i l l i n i nt e r me di a t e r e s i s t a nts t r a i ns MI C( μg / mL) r a ng e 2― 1 6 0 . 1 2― 4 1― 1 6 0 . 5― 8 0 . 5 2 c e f di ni r ＜＿0 . 0 6― 4 0 . 1 2― 1 6 2 8 f a r ope ne m 0 . 1 2― 8 1 4 c l a v ul a ni ca c i d/ a mox i c i l l i n 0 . 1 2― 1 6 1 8 a mox i c i l l i n 0 . 0 0 8― 0 . 0 1 5 0 . 0 1 5 0 . 0 1 5 c e f c a pe ne 0 . 0 0 8― 0 . 0 1 5 0 . 0 0 8 0 . 0 0 8 c e f di ni r 0 . 0 0 8― 0 . 0 1 5 0 . 0 0 8 0 . 0 1 5 f a r ope ne m 0 . 0 1 5― 0 . 0 3 0 . 0 1 5 0 . 0 3 BLNAS 51 株（49.5％），BLNAI＋BLNAR 45 株（43.7％），が 0.008 µ g!mL，CFDN と AMPC が 0.015 µ g!mL， BLPAR 7 株（6.8％）であった。MIC90 が最も良かったの FRPM が 0.03 µ g! mL であった。は CFPN で 0.5 µ g! mL であった。S. pyogenes では CFPN VOL. 58 NO. 3 小児呼吸器感染症の抗菌薬の無作為比較試験 III．考 245 溶連菌感染症においては多くの抗菌薬投与試験があ察診療ガイドラインで推奨されている，生後 2 カ月からり，Casey らがそれらをまとめて meta-analysis を行い， 5 歳までの外来で治療する軽症な肺炎で，原因微生物 penicillin 系薬より cephalosporin 系薬のほうが，除菌率不明時の初期抗菌療法は，AMPC±clavulanic acid が高いことを明らかにした１６）。さらに cephalosporin 系薬（CVA），sultamicillin（SBTPC），さらに広域 cepha- であれば，短期間投与でも 10 日間投与と同様な効果があ losporin 系薬として CFPN-PI，cefditoren-pivoxil ることも報告した１７）。著者は CFPN-PI は AMPC 10 日間（CDTR-PI），cefteram-pivoxil（CFTM-PI）をあげていと比較して，5 日間でも除菌率に差がないことを報告しる１）。溶連菌感染症には原則的に AMPC 10 日間投与，た１８）が，本邦では AMPC 5 日間および FRPM の溶連菌感 CFPN-PI，CDTR-PI，CFTM-PI，CFDN の 5 日間投与を染症への有効性を比較した報告がないため，今回併せて推奨している。検討した。結果として，4∼6 日間投与群の比較では有意診療ガイドラインでは肺炎の治療において penicillin に FRPM の除菌率が低かった。また，7∼10 日間投与群系薬と cephalosporin 系薬は併記され，どちらを優先すでも有意差はなかったが， FRPM で除菌率が低かった。べきかは記載されていない。諸外国では，一般的にこれまでの成績１１，１２）で，特に FRPM の S. pyogenes に対す AMPC を推奨していることが多い５，６）ことから，広域る有効性が低かったという報告はなく，今回の結果と cephalosporin 系薬は，乳幼児の肺炎の原因菌として頻度なった理由は明らかではない。患者群の規模が小さいこが高い S. pneumoniae と H. influenzae に優れた抗菌力をとが一因とも考えられ，FRPM の短期間投与の溶連菌感有していることから診療ガイドラインに採用されたと考染症に対する効果は，さらに大規模な試験による評価がえられる。しかし，本邦に限らず諸外国でも，小児の肺必要と思われる。小児にとって，服用性は大きな意味を有する。経口の炎において penicillin 系薬と cephalosporin 系薬の有効７）性を比較検討した報告はきわめて少ないのが実情であ cephalosporin 系薬は血中濃度がそれほど高くならないる。さらに，本邦の抗菌薬の臨床投与成績は，現在ほど薬剤が多いため，処方された薬剤を全量内服できなけれ８∼１０）耐性化が進んでいない時期に行われた治験時のものば，有効性は当然低下する。本薬剤は AMPC と CFPN- である。そこで，現在の耐性菌が多いなかで， AMPC， PI に比べて，服用性が有意にすぐれていたことから，抗 CFPN-PI，FRPM の 3 薬剤の小児の細菌性呼吸器感染症菌薬の内服が困難で効果が期待できない児に対して，本に対する有効性を比較することを目的として，今回の試薬剤は有用と思われる。小児の呼吸器感染症の治療における FRPM の位置づ験を行った。 FRPM は β -lactam 系に属する penem 系薬である。診けであるが，肺炎での有効性は広域 cephalosporin 系お療ガイドラインではとりあげられていない薬剤であるよび AMPC と有意差がなかったことから，原因微生物１１）が，肺炎の適応を有しており，治験時の成績および横田が不明時に選択しうる薬剤の一つと考えられる。また，らの小児細菌感染症に対する本薬剤の検討で有効率が高今回の感受性の成績および多くの報告で PRSP を含めて１２） S. pneumoniae に対する抗菌活性が他の抗菌薬より優れ全国の 27 の小児科施設が参加している小児科領域耐ている１２，１３，１９）ことから，PRSP が原因と考えられる場合の性菌研究会で集積した小児の臨床材料から分離された外来治療に適する薬剤である。また，服用性が良好なの PSSP，PISP，PRSP それぞれの MIC90 は FRPM ではで penicillin 系薬や cephalosporin 系薬の内服困難な児 ≦0.06 µ g! mL，0.25 µ g! mL，0.5 µ g! mL，CFPN では 0.5 にも有用と思われる。しかし，本薬剤を使用することで µ g!mL，1 µ g!mL，1 µ g!mL，AMPC では≦0.06 µ g! 耐性菌の動向が変化するのか不明な点も多く，さらに追 mL，1 µ g! mL，4 µ g! mL で，FRPM の抗菌活性は優れ跡が必要である。く，評価されている。１３）ていた。同様に，BLNAS，BLNAI＋BLNAR の MIC90 謝は FRPM では 1 µ g! mL，4 µ g! mL，CFPN では 0.5 µ g! 本研究に御協力いただいた以下の皆さまに深謝いたし辞 mL，2 µ g! mL，AMPC では 1 µ g! mL，8 µ g! mL であっます。せせらぎ通りクリニックた１４）。著者が行った S. pyogenes の成績では FRPM と児科医院 CFPN の MIC90 は 0.008 µ g! mL，AMPC では 0.015 µ g! うえこどもクリニック mL１５）と 3 薬剤とも優れた抗菌活性を示した。ク本邦における小児の肺炎に対する投与成績は AMPC の有効性に関する報告は認められなかったが，治験時の８）小児科１１）は 45 例中 41 例（91.1％）と高い有効性を示した。今回の史，五十嵐加弥乃（敬称略）差を認めなかった。飛世千恵，ながのこどもク長野奈緒子，はやし内科胃腸科こども医院林朋子，道立紋別病院小児科成績として CFPN-PI は 25 例中 23 例（92.0％），FRPM 成績では 3 薬剤とも 90％以上の高い有効率を示し，有意金竜一，丘の坂田葉子，土田こどもクリニッ土田晃，とびせ小児科リニック小倉克彦，カケハシ小梯仁志，豊岡小児クリニック須貝理香，旭川厚生病院沖潤一，白井勝，高瀬雅史，梶野真弓，土田悦 246 日本化学療法学会雑誌文献 1）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員会：小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2007，協和企画，東京，2007 2）日本化学療法学会小児科領域抗菌薬感受性・臨床評価検討委員会：日本化学療法学会小児科領域抗菌薬臨床試験における判定基準。日化療会誌 2003; 51: 144-51 3）坂田宏：溶連菌感染症を反復した児から検出された A 群溶血連鎖球菌における emm 型別と PFGE パターン解析。感染症誌 2009; 83: 647-51 4）日本化学療法学会抗菌薬感受性測定法検討委員会：微量液体希釈による MIC 測定法（微量液体希釈法） ― 日本化学療法学会標準法―。Chemotherapy 1990; 38: 102-5 5） British Thoracic Society Standards of Care Committee: British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Childhood. 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Out of 212 children enrolled in this study, 198 including 105 with pneumonia!bronchitis, 88 with pharyngitis!tonsillitis, and 5 with acute otitis media were evaluated for clinical efficacy. Efficacy rates for pneumonia!bronchitis were 91.2％ in the AMPC group, 90.9％ in the CFPN-PI group, and 94.7％ in the FRPM group and those for pharyngitis! tonsillitis were 100％, 96.8％ and 96.7％, respectively. For streptococcal infection, the AMPC, CFPN-PI and FRPM groups showed bacteriological eradication rates at the end of 4 to 6 day treatment of 100％, 100％ and 71.4％, respectively (p＝0.011). Eradication rates with 7 to 10 day treatment were 88.9％, 75.0％ and 70.0％, respectively. The rate of ease of FRPM ingestion was significantly higher than those of AMPC and CFPN-PI (p＜0.001). The adverse effects were diarrhea in all three groups; 13.6％ in the AMPC group, 7.6％ in the CFPN-PI group, and 13.9％ the FRPM group.