Ventilator-Induced Biotraumaを考える - 日本人工臓器学会

●第 47 回日本人工臓器学会大会　教育講演
Ventilator-Induced Biotrauma を考える
千葉大学大学院医学研究院救急集中治療医学
平澤博之，織田成人，仲村将高
Hiroyuki HIRASAWA, Shigeto ODA, Masataka NAKAMURA
換気することにより発生する shear stress による
1.　はじめに
“atelectrauma”などが従来から報告されていた 1),2) 。しか
生命維持に不可欠な重要臓器が，生命維持に必要な程度
しながら最近になり，これら 3 種類の VALI の他に，図 1 に
を超える機能障害を発症した場合には，人工補助療法を行
示すような“biotrauma”と呼ばれる病態が注目されるよう
うことが不可欠である。換気不全を含む呼吸不全に対する
になった。これは前述した 3 種類の機序により侵襲を受け
ventilator を用いた人工呼吸療法はその典型である。しか
た肺が，いわば mediator factor y あるいは cytokine factor y
しながら，生命維持に不可欠なこれら人工補助療法が，一
となり，cytokine などの humoral mediator を産生し 2) ∼ 4)，
方では生体にとって有害な副作用を引き起こす可能性があ
肺で産生されたこれら mediator が血中に吸収され，体内を
ることも忘れてはならない。このような副作用で最もしば
循環し，肺に更なる障害を発症させるとともに，遠隔臓器
しば遭遇し，それゆえ最も深く検討されているのは
にも障害を引き起こすという病態である 1) ∼ 3) 。
ventilator による肺障害であり，ventilator-induced lung
injur y（VILI）
，あるいは ventilator-associated lung injur y
2.　Biotrauma は実際に発症するのか
（VALI）と呼ばれている 1) 。そして，VALI の方が臨床の状
Acute respiratory distress syndrome（ARDS）症例は，呼
態をよりよく表現しているとして，最近はこちらの呼称を
吸不全では死なず，多臓器不全で死亡することが以前より
用いるのが一般的になっている 1)
。
知られていた 5) 。これは，ARDS を発症させた背景病変あ
そもそも重要臓器が機能障害に陥り，人工補助療法を受
るいは病態生理が他の臓器の機能不全を発症させて多臓器
けている間は，機能不全に陥ったその臓器はいわば
不全をきたしたと考えることもできる。しかし一方では，
“resting”の状態に置かれ，機能回復に専念するわけであ
ARDS 症例に対して ventilator を装着したことにより，上述
る。しかし肺に限っては，機能不全に陥っていて resting の
状態で機能回復に専念しなければならないにもかかわらず
ventilator により強制的に換気され，いわば侵襲を受け続け
ながら機能回復に努めなければならず，不利な状態に置か
れている臓器であると言える。
VALI の機序としては，ventilator による高い肺胞内圧や
気道内圧により引き起こされる“barotrauma”，ventilator
の過大な1回換気量によって引き起こされる
“volutrauma”
，無気肺を発症している部分を強制的に
■著者連絡先
千葉大学大学院医学研究院救急集中治療医学
（〒 260-8677 千葉県千葉市中央区亥鼻 1-8-1）
E-mail. [email protected]
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図 1 Ventilator-Induced Biotrauma の病態概念
人工臓器 39 巻 1 号 2010 年
図 2 Tidal volume（TV）別の肺動脈および末梢動脈内血中 cytokine 濃度比の比較
肺動脈（PA）と末梢動脈（A）から同時に採血し，血中 interleukin-6（IL-6）濃度を測定し，血中 IL-6 濃度の PA と A の比（A/
PA）を算出した。A/PA が 1 以上ならば肺が主たる cytokine 産生の場であり，1 以下なら肺以外の部位が主たる cytokine 産
生の場であることが診断できる。この A/PA を ARDS 症例と対照群としての心臓術後症例において tidal volume 別に比較
した。その結果，ARDS 症例では tidal volume が大きい場合には A/PA が 3 程度となり，肺において cytokine が大量に産生
されており，biotrauma を発症するリスクがあること，心臓術後症例ではそのような現象が起こらないことが判明した。
の biotrauma が発症したためと捉えることもできる 3),6) 。
表 1 Biotrauma に対する対策
そもそも ventilator を装着すると肺で cytokine が産生さ
・ Lung protective strategy を中心とした呼吸管理：
low tidal volume ventilation, 至適 PEEP ・ Lung recruitment maneuver
・ ECMO（Novalung ®）併用による，より mild な ventilator y
setting
・肺における cytokine 産生の予防：
体温管理，薬物療法（steroid），immunomodulating diet
・肺で過剰に産生され，全身を循環する mediator に対する
対策：
PMMA-CHDF
・ Liquid ventilation
れてしまうことは以前から指摘されていた 4) 。そこで近年，
ventilator 装着時 low tidal volume を用いる“lung protective
ventilator y strategy”が推奨されている 7),8) 。Low tidal
volume ventilation の有効性を報告している論文の中には，
low tidal volume ventilation を行うことによって，従来の
tidal volume で換気した場合と比較して救命率が有意に改
善するが，それと同時に血中 cytokine 濃度が有意に低下す
ることを報告しているものがある 7),9) 。このことは，low
tidal volume ventilation を行うことで，biotrauma を回避で
き，それが救命率の改善に繋がったことを表していると言
えよう。また Imai らは実験的に，injurious ventilator y
を示唆している。したがって，臨床の場において ventilator
setting をすると尿細管上皮に apoptosis が発症し，腎不全
を装着する場合，特に ARDS 症例に装着する場合には，
をきたすこと，すなわち biotrauma が発症すること 10) を証
biotrauma 発症のリスクを常に考慮し，その対策を行う必
明している。
要があると考えられる。
われわれも臨床例において，肺動脈と末梢動脈から同時
に採血して血中 interleukin（IL-6）濃度を測定し，その比か
ら cytokine がどこで産生されるかを検討した。その結果，
3.　Biotrauma に対する対策
Biotrauma に対する対策は，表 1 に示すように injurious
図 2 に示すように，ARDS 症例においては tidal volume を増
ventilatory setting を避けることがまず第一である。しかし
加させると肺での cytokine 産生が極めて増加すること，す
ながら臨床の場においては，hypoxemia, hypercapnia によ
なわち biotrauma が発症するが，心臓外科術後症例ではこ
る障害を回避するために，biotrauma 発症のリスクを認識
のような現象は起こらないことを見出した 3) 。これらのこ
した上で，injurious ventilatory setting をせざるを得ない場
とは，biotrauma が実際に発症すること，更には肺に ARDS
合もしばしば遭遇する。そのような場合には，同じく表 1
などの炎症があり，肺の炎症細胞が priming されているよ
に示すようないくつかの対策が考えられる。
うな状態ではなお一層 biotrauma 発症のリスクが高いこと
まず第一は，換気を全て肺に頼るのではなく，そのある
人工臓器 39 巻 1 号 2010 年
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表 2 ECMO 施行 ARDS 症例における ECMO 導入前後の ventilatory setting 設定の比較
ECMO 導入前
FIO2
ECMO 導入 2 時間後
1.0 ECMO 導入 24 時間後
0.78 ± 0.3
P ＜ 0.05
0.63 ± 0.2
P ＜ 0.05
Pmax（mmHg）
28.8 ± 2.5
PEEP（cmH2O）
11.3 ± 2.8
6.3 ± 2.5
7.0 ± 2.5
26 ± 5.0
25 ± 5.8
21.8 ± 7.7
呼吸回数（/min）
TV（mL）
496.8 ± 176
MV（L）
11.7 ± 2.5
P ＜ 0.05
17.5 ± 8.7
337.0 ± 177
P ＜ 0.05
8.1 ± 2.1
22.0 ± 5.4
300.8 ± 161
7.9 ± 2.9
mean ± SD, n ＝ 20
部分は extracorporeal membrane oxygenator（ECMO）に委
ねて，ventilatory setting をより mild なものにするというア
プローチである。われわれ自身のデータを表 2 に示すが，
当然のことながら，同様の PaO2，PaCO2 を得るのに，
ECMO を併用すると，より mild な ventilator y setting で済
むことを確認している。また最近，ARDS に対する ECMO
の有効性を multicenter randomized trial で確認した報告
（CESAR trial）11) が公表されている。その有効性のある部
分は，biotrauma を回避できたことによるのではないかと
本稿の筆者は考えている。しかし一方では，ECMO を用い
ると，ECMO 自体が cytokine の産生を促す可能性も否定で
きない。われわれは，重症な ARDS 症例に対して ECMO を
装着する場合には，腎不全合併の有無にかかわらず，われ
図 3 PMMA-CHDF 併用症例における ECMO 施行中の血中 IL-6
濃度の変化（血中 IL-6 濃度を測定した 2002 年以降の症例）
mean ± SD, n ＝ 8
われが cytokine を効率よく除去することを繰り返し報告し
ている 12)，polymethyl methacrylate 膜 hemofilter を用いた
持続的血液ろ過透析（continuous hemodiafiltration: CHDF）
Biotrauma に対する対策としては，その他にも低体温に
（PMMA-CHDF）を併用することにしている 13) 。これは，
よる cytokine 産生の予防 16)，liquid ventilation 17) なども考
PMMA-CHDF が pulmonar y hyperpermeability の原因と
なっている mediator や pulmonary interstitial edema を除去
することにより ARDS の病態を改善するとともに，図 3 に
えられる。
4.　Biotrauma と Genomics
示すごとく，ECMO によって産生された cytokine を除去す
将来的な問題として genomics から biotrauma を考察す
ることをも企図して用いるものである。また ECMO が
ることも必要である 18) 。そもそも侵襲に対する生体反応
cytokine を産生してしまうのは，血流ポンプで大量の血流
や急性疾患の病態生理には hypercytokinemia が深く関わっ
量を得ることに起因しているという立場より，ventilator に
ていることは，
“Cytokine Theory of Disease”として以前か
よる換気のある程度の肩代わりを，通常の ECMO ではなく
ら現在まで繰り返し主張されてきた 19) 。一方，侵襲によ
pumpless ECMO（Novalung®）に求めること 14),15) も魅力あ
る hypercytokinemia の程度は，cytokine の産生に関わる遺
るアプローチである。Novalung® は，oxygenator というよ
伝子多型の有無によって左右され，多型を持つ個体では同
りは CO2 remover として優れている 14),15) 。一方，injurious
程度の侵襲を受けても，それによる hypercytokinemia の程
ventilator y setting を余儀なくされるのは，hypoxia に対応
度は激烈であることが知られている 20),21) 。ある種の遺伝
するというよりは hypercapnia に対応するためである場合
子多型（angiotensin converting enzyme insertion/deletion
が多いことを考えると，biotrauma に対する対策としての
polymorphism）を持つ個体は ARDS に罹患しやすいことが
Novalung® は魅力的であると言えよう。
既に知られている 22) 。このことから，cytokine 産生に関連
14
人工臓器 39 巻 1 号 2010 年
した遺伝子多型を持つ個体は biotrauma を発症しやすいと
いうことは十分考えられる。われわれは cytokine 産生に関
連した遺伝子多型を簡便にチェックできる gene chip を開
発した 23) が，将来的にはこのような gene chip を用いて
cytokine 産生関連遺伝子多型を有する個体，すなわち
biotrauma 発症ハイリスク症例を選別し，そのような症例
においては ventilator 装着と同時に biotrauma 対策を行うよ
うな時代が間もなく来ると考えられる 18) 。人工臓器を用
いる場合でも，このような意味での tailor-made medicine を
行う時代はすぐそこに迫っていると言えよう。
本稿の内容は，第 47 回日本人工臓器学会大会（2009 年
11 月，新潟）において教育講演として発表した。
文　献
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15

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