2. 分子標的治療薬：各論 （2）抗 EGFR 抗体 神戸大学大学院医学研究科内科学講座腫瘍・血液内科学分野 清田 尚臣 Naomi Kiyota キシマブが適応となっている。 はじめに 体の治療標的となっている。ま 本稿では，それぞれの癌腫にお た，大腸癌では EGFR の増殖シグ ける抗 EGFR 抗体の位置づけと， ナル伝達経路の下流にあるK-RAS 部癌においてその有用性が証明さ 使用上の注意点などについて解説 に変異がある場合には，抗 EGFR れており，わが国でもすでに実臨 する。 抗体でシグナル伝達の最上流に位 抗 EGFR 抗体は，大腸癌や頭頸 置する EGFR 自体を阻害しても増 床で使用されている。抗 EGFR 抗 体には，IgG 1 サブクラスのヒト・ 殖シグナルが伝えられてしまうこ 大腸癌における 抗 EGFR 抗体の有用性 マウスキメラ抗体であるセツキシ マブと，IgG 2サブクラスの完全ヒ ト型抗体であるパニツムマブとが とがわかっている。このように， K-RAS 遺伝子が野生型か変異型 転 移・ 再 発 大 腸 癌 に お い て， かで抗 EGFR 抗体の効果予測がで あり，転移・再発大腸癌に対して EGFR（上皮成長因子受容体）は きることは実際に臨床試験におい はセツキシマブとパニツムマブ， 80％程度に発現しており，セツキ ても証明されている。表1に転移・ 頭頸部扁平上皮癌に対してはセツ シマブをはじめとする抗 EGFR 抗 再発大腸癌において抗 EGFR 抗体 表 1 転移・再発大腸癌に対する抗 EGFR 抗体を用いた主な第Ⅲ相試験 試験名 初回治療 CRYSTAL PRIME 二次治療 EPIC ※ 181 試験 三次治療 CO.17 20020408 RR K-RAS wild/mutant PFS K-RAS wild/mutant OS K-RAS wild/mutant FOLFIRI FOLFIRI ＋ C-MAb 43％ /40％ 59％＊ /36％ 21.0M/17.7M 24.9M/17.5M FOLFOX4 FOLFOX4 ＋ P-MAb 48％ /40％ 55％ /40％ 8.7M/8.1M 9.9M ＊ /7.6M 8.0M/8.8M ＊ 9.6M ＊ /7.3M 19.7M/19.3M 23.9M/15.5M 4％ 16％＊ 2.6M 4.0M ＊ 10.0M 10.7M 10％ /14％ 35％＊ /13％ 3.9M/4.9M 5.9M ＊ /5.0M 12.5M/11.1M 14.5M/11.8M BSC BSC ＋ C-MAb 0％ /0％ 13％ /1％ 4.8M/4.6M 9.5M ＊ /4.5M BSC BSC ＋ P-MAb 0％ /0％ 17％ /0％ 1.9M/1.8M 3.7M ＊ /1.8M 7.3W/7.3W 12.3W ＊ /7.4W 治療法 イリノテカン イリノテカン＋ C-MAb FOLFIRI FOLFIRI ＋ P-MAb RR：response rate，PFS：progression free survival，OS：overall survival C-MAb：セツキシマブ，P-MAb：パニツムマブ，BSC：best supportive care，M：months，W：weeks ＊ statistically significant ※登録患者全体の解析（K-RAS status によるサブ解析ではない） 128 7.6M/4.4M 8.1M/4.9M コンセンサス癌治療 VOL.12 NO.3 表 2 転移・再発大腸癌に対する抗 VEGF 抗体を用いた主な第Ⅲ相試験 著者 治療法 RR PFS OS 初回治療 Saltz, et al Saltz, et al 二次治療 Giantonio, et al Arnold, et al IFL ＋ Placebo IFL ＋ BV 35％ 6.2M 15.6M 45％＊ 10.6M ＊ 20.3M ＊ FOLFOX/XELOX ＋ Placebo FOLFOX/XELOX ＋ BV 49％ 47％ 8.0M 9.4M ＊ 19.9M 21.3M FOLFOX4 FOLFOX4 ＋ BV 9％ 22％＊ 4.5M 7.5M ＊ 10.8M 13.0M ＊ CT ※ CT ＋ BV（beyond progression） 3.9％ 5.4％ 4.1M 5.7M ＊ 9.8M 11.2M ＊ RR：response rate，PFS：progression free survival，OS：overall survival BV：ベバシズマブ，M：months，W：weeks ＊ statistically significant ※ CT：standard second line chemotherapy（oxaliplatin or irinotecan based） を用いた代表的な第Ⅲ相試験の結 果と K-RAS 遺伝子別のサブ解析 B．二次治療における抗 EGFR 抗体 頭頸部扁平上皮癌における 抗 EGFR 抗体の有用性 の結果を示す 1）。また，試験が行 表 1 の結果をみると，やはり抗 われた時期や使用できる薬剤の差 EGFR 抗体を上乗せすることで奏 もあるので横並びの単純比較はで 効割合や無増悪生存期間（PFS） EGFR は 90〜100％に発現してお きないが，抗 VEGF 抗体であるベ の改善が認められている。しかし， り，EGFR が過剰発現していると バシズマブ（BV）を用いた代表 全生存期間（OS）の改善には結び 予後不良であることなどを根拠 的な第Ⅲ相試験の結果を参考とし ついていない。一方で表 2 に示す に，セツキシマブをはじめとする て表 2 に示す。 ように二次治療における BV の上 抗 EGFR 抗体の治療標的となって 乗せ効果は OS の改善につながっ いる。頭頸部扁平上皮癌では，セ ており，また最近になって BV の ツキシマブが局所進行例における 初回治療からの継続が全生存期間 放射線治療に対する上乗せ効果， 表 1 の 結 果 を み る と，K-RAS の 改 善 に つ な が る こ と（BBP： 転移・再発例におけるプラチナ併 wild type に お い て FOLFIRI や bevacizumab beyond progression） 用化学療法に対する上乗せ効果を FOLFOX に 抗 EGFR 抗 体 を 併 用 も示されている。以上のことから， 示しており臨床応用されている。 することで良好な奏効割合が得ら 二次治療においても抗 EGFR 抗体 表 3 にそれぞれに対する代表的な れている。このため，K-RAS wild 薬の併用は，積極的な腫瘍縮小に 第Ⅲ相試験結果を示す 4）5）。 type においては，とくに切除を考 よりメリットが得られるような病 慮できる肝転移を有する症例など 態（腫瘍縮小による症状改善や転 A．局所進行頭頸部扁平上皮癌 に対して積極的に抗 EGFR 抗体を 移巣切除の可能性）に考慮すべき に対する抗 EGFR 抗体 併用すべきという考え方もある。 と考える。 A．初回治療における抗 EGFR 抗体 表 3 に示すように，セツキシマ しかし，現時点で初回治療におけ る標準治療である抗 VEGF 抗体： ベバシズマブの併用とどちらがよ 頭頸部扁平上皮癌において ブと放射線治療の併用は明らかな C．三次治療における抗 EGFR 抗体 2） 3） 上乗せ効果が示されている。しか し，本試験の対象は Stage Ⅲ / Ⅳ いのか結論は出ておらず，個々の 表 1 の結果をみても，三次治療 の局所進行例であり，シスプラチ 患者背景を考慮して選択すべきで において K-RAS wild type に対し ン併用化学放射線療法がもっとも ある。 て抗 EGFR 抗体を使用することで 標準的な治療法である。さらに， OS を明らかに改善しており，そ プラチナ併用化学放射線療法の有 の使用についてもっとも異論のな 用性はメタアナリシスによっても いところである。 示されており，セツキシマブ併用 129 特集 ■ 分子標的治療薬の使用手引き 2013 表 3 頭頸部扁平上皮癌における抗 EGFR 抗体を用いた第Ⅲ相試験結果 著者 治療法 RR 局所進行例 Bonner, et al 転移・再発例 Vermorken, et al RT alone セツキシマブ＋ RT 64％ 74％＊ CT ※ CT ＋セツキシマブ 20％ 36％＊ PFS OS 3-year rate 3-year rate 31％ 42％＊ 55％＊ median median 3.3M 5.6M ＊ 7.4M 10.1M ＊ 45％ RR：response rate，PFS：progression free survival，OS：overall survival，M：months，W：weeks ＊ statistically significant ※ CT：platinum based chemotherapy（cisplatin or carboplatin plus 5-FU） 表 4 抗 EGFR 抗体薬による皮膚症状に対する処方例 皮膚症状 皮膚乾燥 痤瘡様皮疹 爪囲炎 使用薬剤 ヘパリン類似物質：ヒルドイドソフト ® ベースのスキンケアに用いる 備考 尿素配合剤：ウレパール ® 同様であるが，創があるとしみることがある 抗ヒスタミン薬：アレロック ® など 皮膚乾燥に伴う痒みに対して ステロイド軟膏 Medium：ロコイド ®，アルメタ ® など 出現部位により強度を変える 顔面を含めて使用可能。軽症向き 原則的に顔面以外。皮疹が強い場合 Very strong：マイザー ® など ミノマイシン ® 100〜200 mg/day 皮疹が出現すれば早めに使用 予防的に用いてもよい ステロイド軟膏 Strongest：デルモベート ® など 長期的に難渋するため早めに介入する 腫脹部，肉芽部に使用 爪が肉芽部分に当たらないように巻く テーピング 放射線療法が同等であるかについ が標準治療である。 クリームの予防的塗布と，積極的 ては結論が出ていない。一方でシ スプラチンを併用するよりもセツ キシマブのほうが毒性は軽く，忍 容性が高いという報告もあるた 抗 EGFR 抗体に特徴的な 副作用とその対策 なステロイド含有軟膏の使用が勧 められている。また，テトラサイ クリン系抗菌薬の抗炎症効果を期 め，現時点ではプラチナ系抗癌剤 A．皮膚症状 待した予防投与の有効性を示す報 が耐用困難な臓器障害を合併する 1） 痤瘡様皮疹 告もあり，ミノサイクリンも併用 症例や高齢者などが主な対象とな 治療開始後 1〜2 週目で出現す する場合が多い。表 4 に皮膚症状 ると考える。 B．転移・再発頭頸部扁平上皮 癌に対する抗 EGFR 抗体 転移・再発頭頸部扁平上皮癌に 130 上記のような皮膚症状には保湿 る典型的な皮膚症状。皮疹の程度 に対する処方例を示した。 と治療効果が相関するということ こうした対応を行っても皮膚症 が大腸癌でも頭頸部癌でも報告さ 状の管理に難渋する場合には適宜 れている。このため，皮疹のコン 休薬，減量を考慮するとともに， トロールは非常に重要といえる。 早めに皮膚科医にコンサルトする 対する緩和的化学療法の治療成績 2） 皮膚乾燥・亀裂 は不良であり，永らく生存を明ら 治療開始後 3 週目くらいから出 かに改善する併用化学療法は見出 現する。皮膚乾燥には瘙痒感を伴 B．低マグネシウム血症 されてこなかった。しかし，表 3 うこともあり，皮膚亀裂を生じる 倦怠感，不眠，筋痙攣，痺れ， に示すように見なし標準といえる と痛みがあり QOL の低下を招く。 ことが肝要である。 QT 延長などをきたすことがあり， シスプラチン /5-FU に対するセツ 3） 爪囲炎 定期的に採血を行いモニタリング キシマブの有意な上乗せ効果が証 治療開始後 4 週目くらいから出 する必要がある。とくに頭頸部癌 明された。このため，現在ではシ 現する。これも痛みを伴うため早 においてシスプラチンと併用する スプラチン /5-FU ＋セツキシマブ めの対応が必要になる。 場合には注意が必要である。 コンセンサス癌治療 VOL.12 NO.3 C．Infusion reaction 2） 重症（Grade 3 以上） ●文献 ヒト・マウスキメラ抗体である 呼吸困難，低血圧や意識消失な 1） Van Cutsem E, et al : Cetux- セツキシマブでは 10％程度に認 どのショック症状を伴うような場 められ，2％程度で重症となると 合には，直ちに投与を中止すると いう報告がある。これに対して完 ともに適切な薬物治療（アドレナ 全ヒト型抗体であるパニツムマブ リン，β刺激薬吸入，抗ヒスタミ では 2％程度と頻度は低く，重症 ン薬，ステロイドなど）を行う。 となることはほとんどない。 原則的に再投与は行わない。 作によって生じるhypersensitivity reaction と 異 な る と こ ろ で あ る。 initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 : 1408〜17, 2009. 2） Amado RG, et al : Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients Infusion reaction は初回に生じ ることがもっとも多い。これが感 imab and chemotherapy as with metastatic colorectal can- おわりに 大腸癌の領域だけでなく，頭頸 cer. J Clin Oncol 26 : 1626 〜 34, 2008. 3） Karapetis CS, et al : K-ras このため理論的には再投与は可能 部癌に対しても抗 EGFR 抗体が使 であるが，実際には以下のような 用できるようになり，治療効果の cetuximab in advanced 対応をとることが多い。 改善とともに治療オプションが増 colorectal cancer. N Engl J 1） 軽症〜中等症（Grade 1〜2） えることは患者にとって非常に喜 まず投与を中断する。状況に応 ばしいことである。この抗 EGFR じて，NSAIDs，抗ヒスタミン薬 抗体を臨床の現場で使用するにあ やステロイドを投与する。これら たり，本稿がその一助になること に反応が良好であれば慎重に再開 があれば幸いである。 mutations and benefit from Med 359 : 1757〜65, 2008. 4） Vermorken JB, et al : Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 359 : 1116〜27, 2008. もしくは再投与可能である。改善 5） Bonner JA, et al : Radiother- しない場合や再燃する場合には投 apy plus cetuximab for squa- 与を中止する。 mous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 354 : 567〜78, 2006. 131
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