気管支喘息に対する精製ダニ排泄物抗原による減感 - 日本呼吸器学会

92
日呼吸会誌
●原
38（2）
，2000．
著
気管支喘息に対する精製ダニ排泄物抗原による
減感作療法の臨床的検討
麻奥良子
要旨：減感作療法は古くより気管支喘息などのアレルギー疾患に対する根治療法として位置づけられてき
た．現在減感作療法がかかえている喘息発作の誘発やアナフィラキシーショックなどの副作用の問題は治療
抗原液が粗抗原であるためと考えられる．われわれはより安全で，効果的な減感作療法を確立することを目
的とし，精製ダニ排泄物抗原による減感作療法を試みた．分離精製した抗原分画のうち分子量 30∼40 kD
の HM 2 抗原が治療に最もふさわしい分画であり，これを用いた治療により良好な成績を得た．臨床成績で
は通年型症例 25 例中，著明改善 7 例，中等度改善 11 例，軽度改善 3 例，不変 4 例，悪化なしであった．
また季節型症例 5 例中 4 例において季節性の発作の消失を認めた．治療効果に影響を及ぼす因子としては
Df-RASTscore が高値で小児喘息の既往があることが重要な因子であると思われた．
キーワード：気管支喘息，減感作療法，精製ダニ排泄物抗原
Bronchial asthma，Immunotherapy，Purified mite feces antigen
緒
言
ている5）．
しかし現状の減感作療法には，頻回の注射のための時
減感作療法は約 1 世紀の歴史を持つ治療法で，気管支
間的負担，喘息発作の誘発やアナフィラキシーショック
喘息や花粉症などのアレルギー疾患に対するアレルゲン
などの副作用の危険性，効果が不安定であることなどの
特異的な根治療法として位置づけられている1）．減感作
問題点がある．低濃度，低力価の抗原の使用では十分な
療法の作用機序としてこれまで遮断抗体の誘導などが考
治療効果が期待できないが，治療効果を高めるために高
えられてきたが，最近では Th 2 から Th 1 への移行を
濃度の抗原液を使用することは副作用の危険性を伴うた
促すことなどその作用機序に新たな可能性が提唱されて
め躊躇せざるを得ない状況である．そのため，治療法に
2）
3）
いる．
ついて新たな見直しが必要であると考える．従来法での
近年アレルギー疾患炎症論の理解が深まり，気管支喘
減感作療法の問題点を打開するため，急速減感作療法，
息治療は抗炎症作用の強い吸入ステロイド剤が中心と
クラスター減感作療法，ペプチド減感作療法，経口減感
なったが，減感作療法はその作用機序を含めて再び脚光
作療法などが試みられている6）∼9）．
4）
を浴びてきている．
われわれは，現在ダニアレルギーに対する減感作療法
ダニ抗原はわが国における気管支喘息の主要原因抗原
がかかえている不満足な治療効果や副作用の問題は，内
であり，生活環境中に通年性に存在し，完全に回避する
容が不均一で治療に不要ないし有害な成分を含有する
ことが不可能であることから，減感作療法の適応となっ
HD 抗原液の使用に起因するところが大きいことに着眼
ている．現在ダニアレルギー患者に対する減感作療法に
した．城らによれば，単一抗原による典型的な I 型職業
使用されている抗原液は Dextrose-Phenol 法ハウスダス
性喘息“ホヤ喘息”に対する減感作療法では適当なサイ
ト粗抗原液（house-dust antigen，以下 HD）である．HD
ズの分子量で主要抗原決定基を多量に含む精製ホヤ抗原
を用いているのは純化・標準化されたダニ抗原を用いる
を用いて強力な減感作療法を行うことにより，副作用な
ことがわが国では公的に認可されていないからであり，
しに短期間で高い治療効果を得ることが可能であっ
HD 中の主たる有効成分は含有されているダニ抗原であ
た10）．われわれは精製ホヤ抗原によるホヤ喘息への減感
る．従来の減感作療法は HD 抗原液を用いて週 1∼2 回
作療法の経験がダニ抗原にも応用できるのではないかと
の皮下注を行い，徐々に濃度を上げていく方法で行われ
考え，より安全で，効果的な減感作療法を確立すること
〒732-0057 広島市東区二葉の里 3―1―36
広島鉄道病院保健管理部
（受付日平成 11 年 6 月 7 日）
を目的とし，精製ダニ排泄物抗原による減感作療法を試
みた．
今回，ゲル濾過によりコナヒョウヒダニ（Dermato-
気管支喘息に対する精製ダニ排泄物抗原による減感作療法の臨床的検討
93
phagoides farinae，以下 Df または単にダニ）排泄物抗
Table 1 Separation of mite antigen
原を分画し，これを用いて本治療の趣旨に同意を得た患
Growth spent medium of mite
者について治療を行った11）．
Saturated NaCl
Mite body
精製ダニ排泄物抗原分画のうち分子量 30∼40 kD の
HM 2 が安全で治療に適切な分画で，良好な治療成績を
Mite feces
Extract by PBS
Crude antigen
得たので，臨床的立場から報告する．
Ultrafiltration
HM
研究対象ならびに方法
LM
（MW＜10kD）
1）ダニ抗原の作製法
Gel filtration
HM1
HM2
HM3
Table 1 に示すように，さきに報告した手技12）により
ダニ排泄物をゲル濾過にて分離精製し，分子量 150∼155
HM4
kD，30∼40 kD，10∼20 kD，および 10 kD 以下の 4 分
（MW＞60kD）（30∼40kD）（10∼20kD）（＜10kD）
Derf-Ä
Derf-¿
Derf-À
HM1-2
画を得，それぞれ HM 1-2，HM 2，HM 3，および HM
4 と命名した13）．なお HM 2 には Df-VI，HM 3 には Df-I，
Df-II が含まれていることが判明している14）．
（150∼155kD）
Table 2 Patients treated with HM2 antigen
Case
Age
Onset RAST IgE Childhood
Set
（years）
（years） Df （IU）
BA
Severity
BA score
Maintenance dose
（0.05mg/ml）
（ml）
Improvement rating
（Non-Seasonal）
T
K
S
H
Y
M
A
N
K
K
T
S
N
M
15
53
26
19
16
16
22
F
F
F
M
F
M
F
5
41
23
0
Child
2
20
5
4
5
6
5
6
5
280
190
405
2,100
397
3,949
673
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
Moderate
Moderate
Moderate
Moderate
Moderate
Moderate
Moderate
15
30
31
19
34
79
56
0.20
0.14
0.12
0.16
0.06
0.013
0.03
Markedky improved
（0∼40%）
S
Y
H
T
N
F
T
T
K
F
M
H
N
D
B
T
T
I
D
H
W
H
33
26
31
22
33
22
44
32
20
50
49
F
F
M
F
M
F
F
M
F
F
F
1
4
20
3
26
1
43
1
Child
22
35
5
4
6
5
5
4
3
3
5
5
5
400
440
13,000
910
410
460
690
670
628
835
323
＋
＋
＋
＋
＋
＋
−
＋
＋
−
−
Moderate
Moderate
Moderate
Severe
Moderate
Severe
Moderate
Severe
Severe
Severe
Moderate
55
55
39
52
25
83
66
150
114
159
61
0.28
0.12
0.13
0.022
0.18
0.28
0.08
0.25
0.22
0.15
0.11
Moderately improved
（40∼60%）
E N
S M
Y H
40
44
49
F
M
M
38
35
47
2
4
6
92
285
2,656
−
−
−
Severe
Severe
Moderate
66
72
19
0.23
0.24
0.24
Slightly improved
（60∼80%）
S
R
T
M
26
21
26
65
F
F
M
F
23
15
18
64
2
3
3
3
470
140
283
386
−
−
−
＋
Mild
Severe
Severe
Moderate
2
51
150
109
0.28
0.18
0.14
0.20
Unchanged
（80∼120%）
H
A
Y
O
（Seasonal）
M
H
T
K
F
H
Y
M
22
26
20
19
F
F
F
M
3
19
0
18
4
5
5
6
380
1,000
790
8,500
＋
−
＋
−
Moderate
Mild
Mild
Mild
0.20
0.06
0.18
0.16
Disappearance of attacks
T O
22
F
21
3
560
−
Mild
0.18
Persistent attacks
94
日呼吸会誌
Table 3 Immunotherapy Procedure
HM2 antigen（0.005 mg/ml）
0.05 ml → 0.10→ 0.20 → 0.30 → 0.40 → 0.50
→ HM2 antigen（0.005 mg/ml）
0.05ml → 0.06 → 0.07 → 0.08 → 0.09 → 0.10
→ 0.11 → 0.12 → 0.13 → 0.14 → 0.15 → 0.16
→ 0.17 → 0.18 → 0.19 → 0.20 → 0.21 → 0.22
→ 0.23 → 0.24 → 0.25 → 0.26 → 0.27 → 0.28
38（2），2000．
者には文書によるインフォームドコンセントを施行し，
承諾を得た．
減感作実施方法は Table 3 に示すように HM 2 の 20
万倍液（0.005 mg ml）の 0.05 ml より開始して，漸増
法を採用した．維持量に達するまでは週 1 回を原則とし
て漸増し，局所の
痒感，疼痛などの自覚症状，発赤径
などの反応を指標として，維持量を設定した．注射後の
発赤径が大きい場合には
痒の持続が生じやすいため本
研究では発赤径が 20 mm を越えないように留意し，維
2）皮内反応の実施法ならびに判定法
持量の上限は HM 2 の 2 万倍液（0.05 mg ml）の 0.28 ml
ダニ排泄物抗原分画 HM 1-2，HM 2，HM 3，および
とした．注射部位は上腕伸側とした．喘息症状が存在す
HM 4 抗原液の 2×10 万倍液（0.005 mg ml）0.02 ml を
る場合には状況に応じて抗原液の減量ないし休止を行っ
用いて皮内反応を行い，15 分後に生じる発赤の縦・横
た．なお安全上の配慮から最初の 10 例までは初期治療
径の平均値により判定した．すなわち平均径が 19 mm
を入院の上で行った．
以下のものを（―）
，20 mm 以上を（＋）
，30 mm 以上
を（＋＋）
，さらに 40 mm 以上を（＋＋＋）とした．
Table 2 の中に抗原維持量を示した．維持量は 20 万
倍液の 0.13 ml∼2 万倍液の 0.28 ml と個人差があった
3）減感作療法の対象と実施方法
が，ほとんどの症例で抗原液は 2 万倍まで増量可能で
ダニ特異 IgE 抗体が陽性で HM 2 抗原による皮内反
あった．
応が陽性の気管支喘息症例で，HM 2 抗原による減感作
4）減感作治療効果の判定法
治療開始後 1 年以上経過した症例を対象とした．Table
各症例にピークフロー値を含めて喘息日誌を記載さ
2 に示すごとく治療開始年齢は 15∼65 歳，性別は男性 9
せ，日本アレルギー学会の基準15）に従って喘息点数を算
例，女性 21 例，重症度は日本アレルギー学会の判定基
出した．治療効果の判定は通年型の病型のものについて
15）
準によれば，軽症 5 例，中等症 16 例，重症 9 例，病
は埼玉医科大学第二内科の方式を参考として実施し
型は通年型 25 例，季節型 5 例であった．なお治療対象
た6）．すなわち治療開始時の喘息点数と治療開始後の喘
Fig. 1 Correlation between Df RAST score and skin reaction to purified mite antigen fractions in patients
with bronchial asthma.
気管支喘息に対する精製ダニ排泄物抗原による減感作療法の臨床的検討
Table 4 Changes in therapeutic effectiveness of HM2
antigen immunotherapy in 25 patients with nonseasonal bronchial asthma
95
5）抗ダニ特異 IgG 抗体（HM 2 特異 IgG）の測定法
HM 2 特異 IgG 抗体量は HM 2 を使用して，Enzyme
Linked Immunosorbent Assay により測定した．すなわ
Improvement rating
3 months
6 months
12 months
ち HM 2 をポリエチレンチューブに吸着したものに，患
markedly improved
moderately improved
slightly improved
unchanged
worsened
1
3
13
8
0
4
6
9
6
0
7
11
3
4
0
者血清，抗 IgG 血清を結合させ，これを発色させて測
定した．
成
績
1）精製ダニ排泄物抗原 4 分画の皮内反応の成績
Fig. 1 に，今回対象とした 30 症例を含む気管支喘息
息点数を比較して喘息点数が 40％以下になったものを
患者 54 名における精製ダニ排泄物抗原 4 分画の皮内反
著明改善，40∼60％のものを中等度改善，60∼80％の
応の成績と Df-RAST score の関係を示した．HM 1-2，
ものを軽度改善，80∼120％のものを不変，120％以上
HM 3，HM 4 では RAST score 3 以上の例において皮内
のものを悪化として判定した．季節型の症例では喘息症
反応に偽陰性が存在し，HM 1-2 では RAST
状の消失，残存によって効果を判定した（Table 2）
．
例において偽陽性が存在した．HM 2 は偽陽性，偽陰性
score 0 の
Fig. 2 Comparison of asthma scores at the beginning of hyposensitization therapy and 1 year later in patients with non-seasonal bronchial asthma（HM 2）
.
96
日呼吸会誌
38（2），2000．
Fig. 3 Comparison of asthma scaores at the beginning of hyposensitization therapy and 1, 2 and 3 years
later in patients with non-seasonal bronchial asthma（HM 2）
.
のない分画であった．
2）HM 2 抗原による減感作療法の臨床成績
症例によって異なるが， 2∼3 カ月で維持量に達した．
有効な症例においてはほぼこの頃より，ピークフロー値
悪化例は存在しなかった．
Fig. 2 に，HM 2 による治療症例のうち通年型の症例
について治療開始時と治療開始 1 年後の喘息点数の変化
をグラフ化した．
が安定して上昇し，発作点数，治療点数，喘息点数が減
このうち，治療開始後 2 年以上経過した症例 8 例，3
少した．気管支喘息では通年型であっても季節性の変動
年以上経過した症例 5 例計 13 例について喘息点数の変
が存在するため，治療効果の判定は年単位で考慮するべ
化を Fig. 3 に示した．治療開始 1 年後と 2 年，3 年後で
きであるが，減感作治療のおおよその効果を治療開始 3
は喘息点数はほぼ横這いで，1 年後以降は大きな変化は
カ月後，6 カ月後，12 カ月後で追ってみた．Table 4 は
認めなかった．
通年型 25 症例の治療開始後 1 年間の治療成績の経過で
ある．3 カ月の時点では著明改善 1 例，中等度改善 3 例，
季節型の症例については 5 例中 4 例において，治療開
始後季節性の発作の消失を認めた（Table 2）
．
軽度改善 13 例，不変 8 例，悪化なし，6 カ月の時点で
治療経過中，喘息症状の誘発など特記するような副作
は著明改善 4 例，中等度改善 6 例，軽度改善 9 例，不変
用は認めなかった．アトピー性皮膚炎を合併する症例が
6 例，悪化なしであった．12 カ月後の時点では著明改善
4 例存在したが，皮膚症状の悪化を認めるものはなかっ
7 例，中等度改善 11 例，軽度改善 3 例，不変 4 例で，
た．
気管支喘息に対する精製ダニ排泄物抗原による減感作療法の臨床的検討
97
Fig. 4 Correlation of changes in HM 2-specific IgG and therapeutic effect.
Table 5 Therapeutic effect and background factors
Improvement
rating
Factor
Markedly
improved
Moderately
improved
Slightly
improved
Unchanged
7
7
−
−
−
4
3
4
Childhood BA
（＋）
and
（n ＝14）
RAST score 4∼6
Others
（n ＝11）
3）血清学的検査成績
Fig. 4 に，治療を行ったもののうち 14 例の HM 2 特
総括ならびに考案
異 IgG 抗体の推移を治療効果別に示した．減感作治療
減感作療法は約 1 世紀の歴史を持つアレルギー疾患に
により，HM 2 特異 IgG は上昇している．症例数が少な
対する治療法で，原因抗原を繰り返し投与することで過
いため断定できないが，治療効果が優れているものに上
敏反応に一種の慣れを作ることで症状の発現を抑えるこ
昇傾向が強いように思われた．
とを期待して施行されている16）．
4）治療効果の背景因子の検討
気管支喘息の原因としてダニアレルギーの関与が重要
特にどのような症例に効果が認められるか，その治療
視されている．近年，吸入ステロイド剤や気管支拡張剤
効果と背景因子について検討した．背景因子として Df-
にて良好なコントロールが得られるようになり，減感作
RAST score，小児喘息の既往，重症度，治療開始年齢，
療法の施行される頻度は減少傾向にある．減感作療法が
気管支喘息発症年齢，罹病期間の項目について検討した．
減少している原因としてはこの他に実施方法が煩雑であ
症例数が少ないため統計学的検討は行えなかったが，有
ること，効果発現までにある程度の期間を要すること，
効例の背景因子として可能性が認められたのは Df-
時にはアナフィラキシーショックや喘息発作の誘発など
RAST score の高値と小児喘息の既往の 2 つであった．
の副作用が起こる危険性があることなどがあげられてお
Table 5 に示すように小児喘息の既往があり，かつ Df-
り，これらの問題点の打開策として，急速減感作療法，
RAST score 高値（4 以上）の例は治療効果が高かった．
クラスター減感作療法，ペプチド減感作療法，経口減感
作療法など種々の試みがなされている6）∼9）．
98
日呼吸会誌
38（2），2000．
これらのうち現時点で実際に臨床応用の頻度が高い治
以上より，HM 2 抗原による減感作療法は安全で好成
療法は急速減感作療法（rush immunotherapy，以下 rush-
績を得たが，小児喘息の既往があり，Df-RAST score が
IT）である．rush-IT は，粗抗原液による効果発現期間
高値であるという 2 つの因子を備えている症例は減感作
を短縮する目的で入院管理下で抗原注射を頻回に行い数
療法の良い適応であり，積極的に減感作療法を行って良
日間で維持量に到達させる治療法であるが，入院を要す
いのではないかと推測した．この結果はこの 2 つの因子
ることや副作用の問題が依然として存在したままである
を持つ症例では気管支喘息の発症原因の中でダニの関与
ことなど欠点がある．外来で行う集中型減感作療法であ
の比重が大きいということに基づくと思われた．
るクラスター減感作療法においても根本的な解決に至っ
ていない．
減感作療法の作用機序は完全に解明されるに至っては
いないが，現在まで IgE 抗体産生の低下，遮断抗体（IgG
減感作療法は原因療法に近い抗原特異的な治療手段で
4）の産生，特異的抗体に対する T 細胞増殖能の低下，
あり，症例を適切に選択し十分量の抗原量を用いて施行
Th 2 細胞から Th 1 細胞への転換などが報告されてい
17）
すればその臨床効果は明らかである．
る2）3）．今回データとして示していないが，血中総 IgE
現在使用されている HD 抗原液には夾雑物の混入やダ
については一部の症例において，治療開始後低値を示し
ニ力価の安定性などの問題点がある．適切な抗原液を使
たままのものが存在したが18），大半の症例では治療開始
用すれば安全で効果的な治療が可能となるはずである．
後も大きな変化はみられず，季節性の変動が依然として
われわれは現在の減感作療法における副作用の発現や十
存在した．Df-RAST score についても治療による変化は
分な治療効果が得られないなどの問題点は抗原液の純化
ほとんどみられなかった．HM 2 特異 IgG は検討を行っ
や成分の均一化により改善できるのではないかと考え，
た 14 症例ほぼ全例において上昇していたが，その上昇
ダニ抗原の精製を行い，本治療の趣旨に同意を得た患者
度は治療効果の優れたものに高い傾向を認めた．なお今
について治療を試みた．
回の検討では，遮断抗体といわれている特異 IgG 4 の測
本研究では精製ダニ排泄物抗原分画のうち HM 2 抗原
のみを用いて減感作治療を行い，HM 2 抗原以外の抗原
定はできなかったため，今後さらに検討を行っていきた
い．
分画は使用しなかった．その理由は，HM 1―2 は蛋白部
パイロットスタディーにおいて喘息発作の誘発の副作
分を持たず糖が主体の分画で，さらに分子量が大きいた
用が出現し，治療成績が良好でなかった HM 3 は Derf-I，
めアナフィラキシーショックなどの危険性があるからで
Derf-II を含有する分画である．HM 2 には Derf-VI が含
あり，HM 4 は治療抗原としては低分子で，皮内反応も
まれており14），その後の研究で Derf-III の存在も判明し
ほとんどの症例で陰性であるため治療に不適切であると
ている．われわれはホヤ喘息の研究において抗原活性を
判断したからである．また，HM 3 抗原はパイロットス
変えずに重合して分子量を大きくすることで副作用のな
タディーにおいて十分な治療効果がみられず，喘息発作
い効果的な成分に変えることができた重合 DIIIa 抗原の
の誘発の危険性があったため除外した．HM 2 抗原によ
経験から，治療効果には使用抗原のエピトープだけでな
る治療症例においては副作用の発現がほとんどなく，治
く分子量も重要な要因であると考えている10）．今回治療
療成績が良好であった．これらのことより，HM 2 抗原
抗原として使用した HM 2 は減感作療法に適する分子量
が治療に適する分画であると判断し，その後は HM 2 抗
とエピトープを兼ね備えている分画であると推測する．
18）
原だけを治療に適用した．
適切な抗原液を用いて，適切な症例に対して安全で簡
HM 2 治療例においては，個人差はあるが，2∼3 カ月
便な治療を行っていくことができれば減感作療法はより
で維持量に達し，有効例ではこの頃より効果が現れてき
効果的な治療法として見直されるであろう．本研究で用
ている．治療効果は 12 カ月までは徐々に増強するが，12
いた分子量 30∼40 kD の HM 2 抗原は減感作療法を行う
カ月以降は大きな変化はみられなかった．
に安全で，効果的な分画であった．わが国においても将
臨床成績は通年型症例 25 例中，著明改善 7 例，中等
来的に純化・標準化されたダニ抗原の使用が容認され
度改善 11 例，軽度改善 3 例，不変 4 例，悪化なしであっ
て，新たな減感作療法が確立されていくことを願ってい
た．季節型では 5 例中 4 例において季節性の発作の消失
る．
を認めた．他の治療薬についてはそれぞれを減量し，中
本論文の要旨は第 44 回，第 45 回，第 46 回，第 47 回日本
止することはあっても治療内容の変更は行っておらず，
アレルギー学会総会，第 7 回，第 8 回日本アレルギー学会春
治療効果に他の薬剤の影響はないと考える．
期臨床大会，第 51 回広島医学会総会において発表した．
症例数が少ないため断定できないが，有効例の背景因
御指導いただいた広島大学医学部第二内科山木戸道郎教
子として可能性が認められたものは Df-RAST score の
授，県立広島病院およびたかの橋中央病院城智彦名誉院長，
高値（4 以上）と小児喘息の既往であった．
広島大学工学部小埜和久教授，重田征子助教授に心より感謝
気管支喘息に対する精製ダニ排泄物抗原による減感作療法の臨床的検討
10）城智彦，桑原正雄，小泊好幸，他：全症例で著効
を認めたホヤ喘息の精製抗原による減感作療法．ア
レルギー 1991 ; 40 : 1194―1199.
11）麻奥良子，城智彦，桑原正雄，他：気管支喘息に
対するコナヒョウヒダニ排泄物抗原分画による減感
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Abstract
Clinical Study of Immunotherapy for Bronchial Asthma
Using Purified Mite Feces Antigen
Yoshiko Asaoku
Department of Health Management, Hiroshima General Hospital of West Japan Railway Company
For many years, hyposensitization therapy was considered to be a radical therapy for allergic diseases such
as bronchial asthma. Adverse effects including the inducement of asthma attacks or anaphylactic shock were attributed to the use of crude antigen solution during treatment. To contribute to the establishment of safer and
more effective approaches, we conducted immunotherapy trials using purified mite feces antigen. Among the antigen fractions that were separated and purified for this purpose, the HM 2 antigen fraction with a molecular
weight in the 30∼40 kD range was found to be the most suitable for use. Treatment utilizing this fraction
achieved favorable outcomes. Of 25 patients with nonseasonal asthma, the clinical outcome of treatment was
“markedly improved”in 7,“moderately improved”in 11,“slightly improved”in 3,“unchanged”in 4, and“worsened”in none. Also, 4 of 5 patients with seasonal asthma experienced a cessation of seasonal attacks. Among factors that affect therapeutic efficacy, high Df-RAST scores and a history of childhood asthma were considered to
be particularly important.

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