母子保健情報　第 62 号（2010 年 11 月）Ａ：予知・予防の進歩早産児脳室内出血の予防ひらのしんや大阪府立母子保健総合医療センター新生児科副部長　平　野　慎　也キーワードインドメタシン、脳室内出血、超低出生体重児細胞成分に富み、血管壁が薄くて平滑筋やコラーはじめにゲンに乏しく、動脈、毛細血管、静脈の区別が困周産期医療の進歩に伴って、より在胎期間の短難である。この部分には、内頸動脈の分子であるい、出生体重の小さな新生児が新生児集中治療室前脈絡叢動脈、前大脳動脈の分枝である内側線条（NICU）に入院するようになり、出生体重 1,000g 体動脈、中大脳動脈の分枝である外側線条体動脈未満の超低出生体重児においても救命のみならずが流入し、これら脳底部からの穿通動脈は基底核後遺症なき生存が目標となった。しかし超低出生や視床に主要分枝を出している。この血流の終末体重児においては、発育および精神運動発達遅延に位置する脳室上衣下胚層は血流の変化を受けやのリスクは、成熟児に比べて高いのは疑いのないすく、またうっ血も起こりやすい。出血の多くは、ところであり、そのようなハイリスクの新生児にこの脳室上衣下胚層に始まり、重症例では脳室内おいて、NICU での急性期管理においていかに合に波及し、さらには周囲の実質内出血を合併する。併症を予防するかが児の予後に大きく影響を及ぼ超低出生体重児においては、脳室内出血は生後 3 す。その合併症の一つが脳室内出血である。その日目までに約 90％が発症するとされ、その重症頻度は新生児臨床研究ネットワークにおいて行わ度は papile らの分類（1 度：脳室上衣下出血、2 度：れたわが国の大規模 NICU（37 施設）の調査（2004 脳室拡大を伴わない脳室内出血、3 度：脳室拡大年）では、極低出生体重児（出生体重 1,500 ｇ未満）を伴う脳室内出血、4 度：脳実質内出血）が使わでの脳室内出血の頻度は 13％、そのうち約 50％れることが多く、特に 3 度、4 度の脳室内出血はは特に死亡あるいは脳性まひと精神発達遅延をも神経学的予後と相関が高い。たらす危険の大きい重症の脳室内出血（3 度か 4 2．脳室内出血の原因度）であると報告されている 1）。脳室内出血の原因は多因子にわたる。血管それ 1．脳室内出血について自体、血管内の因子、および血管外の因子が複雑早産児の側脳室周囲には脳室上衣下胚層に絡み合っている。脳室内出血の原因に関与する（subependymal germinal matrix）が厚く存在し、因子を（表）にまとめた。ここに上衣下出血（subependymal hemorrhage：脳室上衣下胚層の血管は血管内圧の急激な上昇 SEH）が起こりやすく、脳室内出血となることがによって破綻する。血管内圧の上昇は動脈でも静多い。脳室上衣下胚層は、在胎 26 週で最大であ脈でも起こりうる。主に動脈圧の上昇が起こるとり、その後満期にかけて次第に縮小する。脳室上脳血流の増加が起こり、また静脈圧の上昇は分娩衣下胚層は側脳室のほぼ全周に存在するが、尾状の際などの静脈の圧迫により引き起こされる。そ核頭部から視床にかけて最も多い。多数の未熟なの他、脳血流増加を引き起こす因子としては、低 ─ 23 ─ 母子保健情報　第 62 号（2010 年 11 月）脳室内出血に関与する因子脳血流の変動人工呼吸管理脳血流、血圧の上昇生理的要因分娩、Rapid Eye Movement 睡眠児のケアに関係する要因刺激、体動（自発的、体位変換等による）、気道吸引散瞳薬の点眼合併症による要因脳血流量の減少気胸、急速な volume expander の投与、昇圧剤の投与、高浸透圧性の製剤の投与、交換輸血、動脈管の結紮術、けいれん、高血圧（血圧依存性）、低酸素血症、高炭酸ガス血症、貧血、低血糖低血圧（血圧依存性）　血小板、凝固系の異常酸素血症、高炭酸ガス血症、けいれん、気胸、昇定期的に胎児のモニタリングを行い、早産傾向に圧剤の使用、血液製剤や重炭酸ナトリウムなど高ある妊婦に早く対処すること、子宮頸管縫縮術や、 2）浸透圧製剤の急速投与などがあげられる。本来 tocolysis のための母体への薬物投与も必要であ脳血管では、自動調節能（autoregulation）が働き、ろう。それでも早産にいたる可能性の高い妊婦血流量は調整されるが、超低出生体重児では脳血は、新生児集中治療設備の整った周産期センター流を調節する自動調節能が未熟であるため、血圧に母体搬送することを考えるべきである。出生後の変動は直接脳血流に反映する（血圧依存性）。に早産の新生児を搬送することは、脳室内出血の特に敗血症やアシドーシス、低血圧の状態では自大きなリスクである。動調節能が障害される。低血圧後の高血圧や虚血 ⑴ 分娩様式後再還流は最も出血を起こしやすい。分娩の遷延や骨盤位分娩は、頭蓋の圧迫によって脳静脈圧の危険な上昇をともなうことがある。 3．脳室内出血の予防早産、極低出生体重児の分娩様式については、在脳血管網の構築は発生学的に在胎期間に依存す胎期間や胎位の考慮も必要であるが、経膣分娩なるものであり、それを大きく変えることはできなのかあるいは帝王切開なのか、分娩様式の適切ない。脳室内出血を予防するためには、現時点で考選択が必要であるかもしれない。帝王切開によるえられる脳室内出血の原因（表）を念頭におき、分娩は、germinal matrix の出血を予防したとい脳血流、血圧の変動等の影響を最小限にする管理う報告 3）も見られる一方で、出生体重 1,500g 未を行うことがまずは基本である。満の児の予後（新生児死亡と脳室内出血）についそれ以外に、母体あるいは出生後の新生児に対て、陣痛前の帝王切開と経膣分娩を比べた研究するいくつかの薬物が、超低出生体重児の脳室内（1,765 人の分析）では、在胎期間、子癇前症、骨出血を予防するという報告がある。盤位、陣痛の有無、分娩施設を調整した後の解脳室内出血予防について出生前後に分けて考え析の結果、新生児死亡については、オッズ比 1.00 てみる。（95％ CI 0.71-1.41）、脳室内出血については、0.85 1）出生前（95％ CI 0.61-1.19）であり、分娩様式（経膣か帝早産、超低出生体重児の脳室内出血予防は、何切か）は新生児死亡および脳室内出血の発症にといっても早産の予防である。早産が予測される影響を与えなかったという報告もある 4）｡しか妊婦に対してのみならず、すべての妊婦においてし、われわれの経験では、より出生体重の軽い児 ─ 24 ─ 母子保健情報　第 62 号（2010 年 11 月）（750g 以下）において、脳室内出血は帝王切開の速度に注意する必要がある。気胸、動脈管開存症、方が少ない。アシドーシス、けいれん、高炭酸ガス血症、血糖 ⑵ 母体への薬物異常などの合併症がある場合においても脳室内出グルココルチコイド：母体グルココルチコイド血のリスクは高くなるのでこれらを回避するよう投与は、もともとは胎児の肺成熟を促進させる努力する必要がある。ために行われたものであるが、現時点では、脳 ⑶ 新生児への薬物投与室内出血の発症を抑える最も有効な手段である。・鎮静剤、鎮痛剤 Cochrane Systematic Review によると、13 の脳血流、脳血流速度のふらつき、静脈血圧の増研究報告（2,872 人）のレビューの結果、脳室加などの出血を起こす原因を避けるために、鎮内出血に対してはリスク比 0.54（95％ CI 0.43- 静剤の投与は有効である。 0.69）で出生前母体グルココルチコイド投与は有・フェノバルビタール 5）効であったとしている。また、NIH consensus フェノバルビタールは児の体動や児のケア（気 statement 6）においても新生児の呼吸窮迫症候群管吸引など）に伴う動脈血圧の上昇、脳血流量や周産期合併症のリスクを減少させるためには、の突然の増加を抑えるのに有効であるかもし在胎期間が 24 週から 34 週の間で、7 日以内に早れない。しかし脳室内出血予防効果について産となるリスクのある妊婦に 12 ㎎のベタメサゾは、今のところ一定の結果はない。Cochrane ンを 24 時間おきに 2 回、あるいは 6 ㎎のデキサ Systematic Review によると、在胎 34 週未満、メサゾンを 12 時間おきに 4 回、の母体コルチコ出生体重 1,500g 未満の児での無作為化比較試ステロイド投与を勧めている。分娩前グルココル験（10 の研究報告；740 人）のメタアナリシスチコイド投与の脳室内出血予防については、出生の結果、フェノバルビタール群とコントロー後の児の心血管系の安定、胎盤の血管抵抗を下ル群において脳室内出血（typical relative risk げることによる胎盤血流の改善、また germinal 1.04、95％ CI 0.87-1.25）、重症脳室内出血（3 度・ matrix の成熟の促進などと関係があるとされる。 4 度）（typical relative risk 0.91、95％ CI 0.66- 2）出生後 1.24）について有意差を認めなかったとしてい ⑴ 蘇生る 7）。トレーニングを十分受けた新生児科医（小児科・インドメタシン医）の立ち会いによる的確で迅速な蘇生は、児のインドメタシンの静脈内投与は低出生体重児のストレスを減らし、超低出生体重児において脳室動脈管開存症の治療に有効であり、わが国では内出血を予防するのに重要な要素の一つである。 1994 年にその適応でオーファンドラッグ（希気管内挿管を含め、すばやく呼吸を確立、安定さ少疾病用医薬品）として発売認可された。せ、低酸素血症や高炭酸ガス血症を避け、血液ガ未熟児動脈管開存症に適応とされるインドメタスを適切に保つことが重要である。シンを出生後早期から低用量で数日投与すること ⑵ 出生後の新生児のケアによって脳室内出血の発症が予防されることが報出生後急性期の超低出生体重児をケアする上に告されてきた。1994 年に発表されたアメリカ「低おいて、保温、minimum handling は基本となる。用量インドメタシンによる脳室内出血予防試験」体位変換、体温測定、気管内吸引、聴診、超音波の結果では 431 例の 600 ～ 1,250g の極低出生体検査などについても不必要に行わないようにしな重児を対象として脳室内出血を有意に減少させ、ければならない。また、volume expander、カテなかでも死亡と発達障害に関わる重症の 3 度・4 コーラミンの投与、輸血、高浸透圧の薬剤の急速度の脳室内出血を有意に減少させ、同時に動脈管静注は血圧の変動をきたしやすく、投与量や投与開存症の閉鎖を有意に促進した 8）。1995 年に開始 ─ 25 ─ 母子保健情報　第 62 号（2010 年 11 月）された Medical Research Council of Canada の主メタシングループ 444 例、プラセボ 457 例のうち管するインドメタシン国際無作為割付盲検試験はそれぞれ 118 例（27％）、117 例（26％）であっ超低出生体重児 1,200 例がエントリーされ、短期たと報告されている。予後としての重症脳室内出血（3 度・4 度）はイ Ment らによるアメリカのスタディー 12）によンドメタシン群、プラセボ群でそれぞれ 52/569 れば 3 歳の時点で脳性麻痺は、インドメタシン（9％）、75/567（13％）（adjusted odds ratio 0.6 グループは 13/166（8％）、プラセボグループは（p=0.02））とインドメタシン（95％ C.I. 0.4-0.9） 14/167（8％）であった。スタンフォードビネー 9）群で有意に重症脳室内出血の発症を抑制した。知能検査のデータでは英語を話す地域に住んでわが国においても、脳室内出血に対するインドいる児で比較されているが、3 歳の時点でインドメタシン予防投与については、21 の新生児集中メタシン群、プラセボ群でそれぞれ 89.6±18.9、治療施設が参加して、多施設共同ランダム化二重 85.0±20.8（p=0.074）で 2 群に統計学的に有意差 10）盲検比較試験が行われた。在胎 22 週 0 日以上で、は出ていない。出生体重 400g 以上 1,000g 未満の超低出生体重児わが国の新生児臨床研究ネットワークのスタを対象とし、重症脳室内出血（3 度・4 度）と動ディーでは、3 歳時の脳性麻痺はインドメタシン脈管開存症の発症予防効果を比較検討した。エン群 31/235（13.2％）、32/234（13.7％）（p ＝ 0.82）トリーされた症例 469 例のうち 235 例がインドメと 2 群間で差はなかった。しかし 2 次解析の結タシン群に、234 例がプラセボ群に割付けられ、果、出生体重 400 ～ 599g のグループでは、イン主要評価項目である日令 7 未満の重症脳室内出血ドメタシン群は脳性麻痺あるいは死亡を減少させ（3 度・4 度）の発症はインドメタシン群で 16 例（Odds 比 0.23　95％ C.I.:0.05-0.89）、かつ重症脳室（6.8％）、プラセボ群で 32 例（13.6％）であった。内出血も有意に減少させていた（Odds 比 0.14　Adjusted Odds Ratio は、0.37（95％ C.I. 0.18-0.77） 95％ C.I. 0.01-0.84）。3 歳時全領域の発達指数につと海外の報告と同様にインドメタシン群においていてはインドメタシン群 171 例、プラセボ群 160 有意に重症脳室内出血を減少させた。例で 78.4±19.8、81.7±15.6（p=0.09）と有意差は Cochrane Systematic Review でも脳室内出血認めなかった。しかし在胎期間群別で検討すると、に対するインドメタシン予防投与の課題は取り上 22 ～ 23 週のグループにおいて、インドメタシンげられており、その結論は 19 のランダム化比較群の方が有意に全領域の発達指数が高かった。イ試験（2,872 人）のレビューの結果、インドメタンドメタシン群 76.3±18.3（12 例）・プラセボ群シン早期予防投与は重症脳室内出血（3 度・4 度） 59±17.8（9 例）：p=0.042。超低出生体重児の中を有意に減少させたとしている。 pooled RR = 0.66 でも、より小さな対象でインドメタシンは脳室内（95％ C.I. 0.53-0.82）。 11）出血の予防と長期予後改善に有効であるのかもし早期インドメタシン投与は脳室内出血予防におれない。いて有効であろう。おわりにここで上記 3 つのインドメタシンスタディーにおける長期予後についても触れておかなくてはならない。Schmidt らによるカナダのスタディー 9）超低出生体重児の脳室内出血予防について述べた。では 1 歳半時点で、脳性麻痺と診断されたのは、第一には、早産を防ぐことである。避けられなインドメタシングループ 467 例、プラセボ 477 例のい場合には、分娩前の母体コルチコステロイド投うちそれぞれ 58 例（12％）、55 例（12％）であり、与、新生児集中治療設備の整った施設での分娩をまた MDI（Mental Developmental index score）考慮する。出生後の新生児の管理では、適切な蘇＜ 70 の割合、つまり Cognitive Delay はインド生とともに、早産、超低出生体重児の生理的特徴 ─ 26 ─ 母子保健情報　第 62 号（2010 年 11 月）を理解し脳室内出血を起こすと考えられる原因を念頭におき、慎重にモニタリングする。そして、それらの影響を最小限にするという基本的なケアのもとで、超低出生体重児の脳室内出血予防のためには、インドメタシン投与など現時点での Evidence based medicine を慎重に適応させていくことであろう。文献１．Kusuda S, Fujimura M , Sakuma I, Hirofumi Aotani, Kabe K , Itani I , Ichiba H , Katsura Matsunami , Hiroshi Nishida and for the Neonatal Research Network, Japan. 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