脳梗塞患者に対する自己骨髄幹細胞を用いた再生医療の現状と今後の

脳梗塞患者に
脳梗塞患者に対する
自己骨髄幹細胞を
自己骨髄幹細胞を用いた
再生医療の
再生医療の現状と
現状と今後の
今後の展望
先端医療振興財団
田口明彦
神戸医療産業都市セミナー 2013.09.05
細胞治療のコンセプト
脳梗塞後の内因性神経再生の活用
×
○
骨髄単核球細胞移植
Taguchi et al. J Clin Invest. 2004
前臨床試験
A. 基礎研究
Taguchi et al. EJN,2007、
EJN,2007、StemCells2010、
StemCells2010、JES2010
脳梗塞動物モデル：著効
霊長類モデル：安全、(有効）
B.脳梗塞患者における観察研究
末梢血中の骨髄由来幹細胞の増加と機能予後の改善
脳梗塞後の神経幹細胞誘導
Taguchi et al. Circulation 2004
C.他の虚血性疾患での臨床試験
Buerger病：有効
Nakayama,Taguchi et al. EJN 2010
Taguchi et al. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003
回復の
回復の見込みが
見込みが薄
みが薄い心原性脳梗塞患者
臨床試験の
臨床試験の概要
主な適格規準：
適格規準：
・発症
発症7
発症7日目の
日目のNIHSSが
NIHSSが10点以上
10点以上
・来院時
来院時に
来院時に比し、発症7
発症7日目の
日目のNIHSS改善度
NIHSS改善度が
改善度が5点以下
・発症後
発症後10
発症後10日以内
10日以内に
日以内に骨髄単核球細胞投与可能
インフォームドコンセント
登録・漸増法
症例数：
症例数：12
（低用量群：
低用量群：6 高用量群：
高用量群：6）
試験の
試験の相
第1/2a相
1/2a相、用量漸増法
Primary Endpoint
① 安全性 (vs historical control)
脳梗塞7
脳梗塞7日後と
日後と比し投与１
投与１ヵ月後における
月後における
NIHSS悪化症例
NIHSS悪化症例の
悪化症例の頻度
② 有効性(
有効性(vs historical control)
投与１
投与１ヵ月後の
月後のNIHSSの
NIHSSの改善度
骨髄液採取
低用量群
高用量群
25mL
50mL
骨髄単核球分離
骨髄(
骨髄(単核球)
単核球)細胞の
細胞の静脈内投与
(2009年ヒト幹指針承認：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01028794 )
エントリー症例
エントリー症例の
症例の概要
予定していた
予定していた12
していた12症例
12症例の
症例のエントリー/
エントリー/追跡は
追跡は終了
・男性11
男性11人
11人、女性1
女性1人
・年齢
：67.4歳
67.4歳
・入院時NIHSS
：16.6点
入院時NIHSS
16.6点
・発症7
発症7日後NIHSS
日後NIHSS ：16.3点
16.3点
6カ月後自力歩行可能症例：
月後自力歩行可能症例：9症例
安全性評価
①症例5
症例5
転院後の
転院後の誤嚥性肺炎、
誤嚥性肺炎、敗血症性ショック
敗血症性ショック
因果関係は
因果関係は否定的
②症例7
症例7
脳梗塞の
脳梗塞の再発
細胞治療前に
細胞治療前に1度
細胞治療前後にも
細胞治療前後にも再度
にも再度の
再度の再発
因果関係は
因果関係は不明
⇒厚労省にも
厚労省にも報告
にも報告
先端医療センター
先端医療センターの
センターの症例では
症例では有害事象
では有害事象なし
有害事象なし
今回の
今回の臨床試験のまとめ
臨床試験のまとめ
①予定していた
予定していた12
していた12症例
12症例の
症例の終了
(最終評価日2013
最終評価日2013年
11日)
2013年6月11日
②安全性に
安全性に関しては問題
しては問題なし
問題なし
③次の臨床試験につながる
臨床試験につながるデータ
につながるデータが
データが得られた
脳梗塞患者に
脳梗塞患者に対する
次の臨床試験
・Phase2b
・先進医療B
先進医療B
・対象疾患：
対象疾患：中等度以上の
中等度以上の脳卒中
・アテローム血栓性脳梗塞
アテローム血栓性脳梗塞に
血栓性脳梗塞に対する安全性
する安全性/
安全性/有効性
+脳出血に
脳出血に対する安全性
する安全性/
安全性/有効性
・Phase3で
Phase3で使用可能な
使用可能なサロゲートマーカーの
サロゲートマーカーの同定
・参加機関：
参加機関：先端医療センター
先端医療センター、
センター、国循、
国循、九大、
九大、日本医大
現在の
現在の課題1
課題1：エントリー時
エントリー時における患者予後
における患者予後の
患者予後の予測
同じような脳梗塞
じような脳梗塞だけど
脳梗塞だけど…
だけど…..
６か月後
患者A
患者A
患者B
患者B
患者C
患者C
MRIトラクトグラフィー
MRIトラクトグラフィーによる
トラクトグラフィーによる錐体路
による錐体路の
錐体路の解剖学的障害の
解剖学的障害の定量化
現在の
現在の課題1
課題1：エントリー時
エントリー時における患者予後
における患者予後の
患者予後の予測
経頭蓋磁気刺激による
経頭蓋磁気刺激による錐体路
による錐体路の
錐体路の
電気生理的障害の
電気生理的障害の定量化
麻痺なし
重度の障害
慢性期神経機能＝
慢性期神経機能＝治療効果+
治療効果+解剖学的/
解剖学的/電気生理的損傷
脳梗塞予後予測アルゴリズム
脳梗塞予後予測アルゴリズムの
アルゴリズムの作成
国立循環器病研究センター
国立循環器病研究センター/
センター/神戸中央市民病院/
神戸中央市民病院/京都大学
現在の
現在の課題２
課題２：再生医療の
再生医療の普及
安全で
安全で簡単な
簡単な骨髄造血系幹細胞分離デバイス
骨髄造血系幹細胞分離デバイス
再生医療の
再生医療のイノベーションを
イノベーションを！
国立循環器病研究センター
国立循環器病研究センター/
センター/㈱カネカ
現在の
現在の課題3
課題3：治療メカニズム
治療メカニズムの
メカニズムの全体像は
全体像は？
脳梗塞巣/
脳梗塞巣/周囲部での
周囲部での血管再生
での血管再生
健常側の
健常側の微小血管の
微小血管の活性化
全身の
全身の微小血管の
微小血管の活性化
PETによる
PETによる脳循環代謝測定
による脳循環代謝測定
対側の
対側の脳循環代謝の
脳循環代謝の変化
CBF
CMRO2
細胞治療
１ヶ月後
患側健常側
19.3
29.1
患側健常側
2.8
2.2
(ml/100g/min）
(ml/100g/min）
(ml/100g/min）
(ml/100g/min）
６ヶ月後
26.8
36.1
(ml/100g/min）
(ml/100g/min）
2.7
3.3
(ml/100g/min）
(ml/100g/min）
現在の
現在の課題3
課題3：治療メカニズム
治療メカニズムの
メカニズムの全体像は
全体像は？
脳梗塞巣/
脳梗塞巣/周囲部での
周囲部での血管再生
での血管再生
健常側の
健常側の微小血管の
微小血管の活性化
全身の
全身の微小血管の
微小血管の活性化
造血幹細胞移植の
造血幹細胞移植の全身への
全身への影響
への影響
Taguchi et al. JCBFM 2011
老齢ラット
老齢ラットでの
ラットでの造血幹細胞移植
での造血幹細胞移植
血液疾患での
血液疾患での造血幹細胞移植
での造血幹細胞移植
将来の
将来の展望
造血系幹細胞
+間葉系幹細胞
老化に対する先制医療
Taguchi et al. JCBFM 2011
血液疾患での
血液疾患での造血幹細胞移植
での造血幹細胞移植
老齢ラット
老齢ラットでの
ラットでの造血幹細胞移植
での造血幹細胞移植
先端医療
振興財団
脳血管障害の
脳血管障害の治療法開発
超急性期：
超急性期：血管内治療 (坂井)
坂井)
急性期：
急性期：細胞治療 (田口)
田口)
認知症：
認知症：シロスタゾール（猪原)
猪原)
脳の時代：脳を知る、脳を守る、脳を創る
次の時代：
脳を治す
共同研究を
共同研究を是非お
是非お願いします

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