Qualche novità per la Geriatria dalla letteratura del 2013 Prof. Patrizio Odetti Sezione Liguria Fattori di rischio cardiovascolare Problemi con trattamento ipocolesterolemizzante 1. treat to target: non è definito l’obiettivo ideale da raggiungere; non è nemmeno conosciuto il valore aggiunto con un livello di colesterolo LDL più basso 2. lowest is best: non considera i possibili effetti avversi e l’interazione con la polifarmacia e la reale efficacia sulla patologia CV 3. treat level of CV risks: complicato, non tiene conto di molte eccezioni, da semplificare 4. lifetime risk: non si conosce per quanto trattare (RCT fino a 15 anni) Linee guida dell’American College of Cardiology, 2013 1 3 4 2 Keney JF, 2013 senza patologia CV clinica con patologia CV clinica in presenza di diabete con scompenso cardiaco o in emodialisi Conclusioni finali • pochi vecchi >75 anni inclusi nei RCT • RCT non danno evidenze convincenti sulla prosecuzione della terapia con statine oltre 75 anni • nei vecchi >75 anni con evento CV i dati della letteratura avallano un trattamento moderato, ma non intensivo, per prevenzione secondaria • scarsi i dati su prevenzione primaria in >75 anni (priorità di cure, effetti collaterali, polifarmacia, comorbilità, preferenze,…) E DOPO GLI 80 ANNI? Key points Un terzo degli svedesi vecchi (75–84 anni) sono trattati con statine Negli 80enni valori inferiori di colesterolo sono associati con la più elevata mortalità Non vi è nessuna evidenza scientifica sulla riduzione di mortalità associata al trattamento ipocolesterolemizzante Dati INSUFFICIENTI per raccomandare un trattamento ipolipemizzante negli >80enni Petersen LK,2010 Riduzione della memoria di lavoro in animali trattati con statine Stuart AS, 2013 All CV events sistolica o “pulse pressure” …ma i pazienti dei trials non sono i nostri… scendere oltre i 140 mmHg? CRITERI DI ESCLUSIONE: ictus o infarto del miocardio nei precedenti sei mesi, ipertensione secondaria, angina instabile, cardiomiopatia o significativa malattia valvolare, creatinina sierica superiore a 2,0 mg / dl, la gotta, diabete non controllato (glicemia a digiuno> 180 mg / dl nonostante la terapia, malattia polmonare o epatica grave; note controindicazioni per studiare farmaci, mancanza di volontà di collaborare Mancia G, 2013 Probabilità di sopravvivenza in anziani in accordo alla velocità del cammino sistolica >140 diastolica >90 Odden MC, 2012 2013 The patient with either none or very mild microvascular complications of diabetes, who is free of major concurrent illnesses and who has a life expectancy of at least 10–15 years, should have an A1C target of ,7%, if it can be achieved without risk. c The patient with longer-duration diabetes (more than 10 years) or with comorbid conditions and who requires a combination medication regimen including insulin should have an A1C target of ,8%. c The patient with advanced microvascular complications and/ormajor comorbid illness and/or a life expectancy of less than 5 years is unlikely to benefit from aggressive glucose-lowering management and should have an A1C target of 8–9%. Lower targets (,8%) can be established on an individual basis (56). ADA 2013: controllo più tollerante rispetto agli adulti = HbA1c <8% Meglio curare gli altri FdR CV comorbilità demenza compromisione funzionale cadute e fratture polifarmacia depressione deficit sensoriale problemi sociali target glicemia HbG <8.5%, glicemia a digiuno e pp tra 90 e 215 mg/dl) ma il target dipende dal grado di fragilità evitare ipoglicemia > ridurre iperglicemie esercizio fisico VIP insulina (ipoglicemia, Detemir/Glargine, CDT per pazienti) Obiettivi per HbG della CDA Consider 7.1-8.5% if: which must be balanced against the risk of hypoglycemia 2013 Ipoglicemizzanti Classe Metformina Inibitore α-glucosidasi Sulfoniluree Glinidi Incretine : inibitori DPP-4 agonisti GLP-1 rec. effetto su A1C Ipoglicemia Peso considerazioni terapeutiche Costo ↓↓ R ↓ no RCT nei vecchi, >30 ml/min Clx, riduce cancro e sarcopenia + ↓ rara Neutrale migliora glicemia post-prandiale, effetti collaterali GI ++ ↓↓ o↓↓↓ frequente ↑ ipoglicemie anche fatali, inefficacia, iniziare con metà dose, evitare glibenclamide, meglio glimepiride e gliclazide + ↓↓ rara ↑ meno ipoglicemia anche con alimentazione irregolare, inefficacia, somministrazioni multiple ++ pochi studi, scarse evidenze scientifiche Effetti collaterali gastrointestinali, iniezione ↓↓ ↓↓ o ↓↓↓ rara rara N o↓ ↓↓ Insulina ↓↓↓ frequente ↑↑ flessibile, non effetto cielo, ipoglicemie anche fatali, meglio glargine o detemir, meglio penne ++ Glitazonici ↓↓ rara ↑↑ CHF, edema, fratture (D), cancro vescica (pioglitazone), 6-12 sett. richieste per max effetto, aumentano rischio CV, riducono sarcopenia (?) +++ ++++ Raccomandazioni 1. Anziani “fit” con diabete devono essere trattati in modo da ottenere gli stessi obiettivi di glicemia, pressione sanguigna, lipidi dei soggetti più giovani con diabete 2. Negli anziani fragili, evitare iperglicemie sintomatiche, gli obiettivi glicemici dovrebbero essere un’HbA1C di ≤ 8,5% e glicemie a digiuno o pre-prandiale di PG 90-215 mg/dl, a seconda del livello di fragilità 3. Nelle persone con diabete, dovrebbero essere impiegate strategie per evitare rigorosamente l'ipoglicemia (es. scelta della terapia ipoglicemizzante e obiettivo A1C meno stringente) 4. Le persone anziane con diabete di tipo 2 dovrebbero eseguire esercizi aerobi e / o allenamento di resistenza, se non controindicato, per migliorare il controllo glicemico 5-8. Nella scelta degli ipoglicemizzanti usare cautele (tabella) 9. Il Clock Drawing Test può essere utilizzato per prevedere quali soggetti anziani avranno difficoltà a imparare a iniettare l'insulina 10. Nel anziani residenti in RSA, diete regolari possono essere utilizzate al posto di "diete per diabetici" o formule nutrizionali 2013 carne rossa, latticini, farmaci ricchi di colina e carnitina Microrganismi intestinali come fattore di rischio CV Determinazione di ossido di trimetilamina (TMO) in plasma umano Tang WHW, 2013 Tang WHW, 2013 Tang WHW, 2013 Effetti del TMAO sul metabolismo del colesterolo Meccanismo d’azione: • tipo di batteri intestinali • riduzione del colesterolo di ritorno • riduzione della sintesi di acidi biliari • danno diretto dell’endotelio arterioso Koeth RA, Nat Med 2013 Koeth RA, Nat Med 2013 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antiemetici ed antinausea, codice ATC: A04AD12 L’aprepitant è un antagonista della sostanza P umana, selettivo ad alta affinità per i recettori della neurochinina 1 (NK1). Emend® è il nome comune commerciale (per l’Italia) di un medicinale che viene utilizzato nella nausea e vomito, causati da farmaci citotossici (antitumorali).La sostanza attiva contenuta in Emend®, che esplica l’azione farmacologica, cioè terapeutica, è denominata Aprepitant. Il medicinale Emend è utilizzato per prevenire la nausea e il vomito nelle persone che svolgono un trattamento di chemioterapia per la cura di un cancro. Generalmente è somministrato in combinazione con altri farmaci utilizzati per prevenire nausea e vomito. Il medicinale Emend è disponibile in commercio in una confezione che presenta capsule di due colori e dosaggi diversi: bianche/rosa di 125 mg e bianche, di 80 mg. Durante la chemioterapia, la dose abituale è di una compressa da 125 mg per via orale, un’ora prima dell’inizio della terapia stessa; dopo la chemioterapia, per i due giorni successivi si assume una cp da 80 mg – una per giorno. Minore crescita del tumore e minore vascolarizzazione (angiogenesi) determinata dalla somministrazione di Aprepitant Berger M, 2013 Munoz M, 2013 Munoz M, 2013 MRC Toxicology Unit University of Leicester UK Volume 76, Part A, Pages 1-194 (January 2014) The Synaptic Basis of Neurodegenerative Disorders, 23rd Neuropharmacology Conference San Diego, USA 7–8 November 2013 Targeting the unfolded protein response in neurodegeneration: A new approach to therapy Pages 169-174 Mark Halliday, Giovanna R. Mallucci Parte dal concetto che le malattie neurodegenerative (PrD, PD, AD) abbiano una simile origine: proteine disorganizzate tridimensionalmente (unfolded) che conducono a morte i neuroni, dimostra che il meccanismo è una cascata che conduce a un aumento di eIF2alfa (fattore iniziatore di traslazione codice genetico) fosforilato inattivo per traslazione, ma capace di attivare la caspasi e quindi la morte programmata del neurone se si infetta con lentovirus la cellula con GADD34 con attività fosfatasica, capace, tra l’altro, di defosforilare eIF2a e riattivare la traslazione, si inibisce la morte cellulare o se si cimenta, invece, la cellula con salubrinal, farmaco inibitore della fosfatasi di eIF2a, si accelera l’apoptosi Mallucci GR, 2013 Dopo infezione da prioni si ha un progressivo declino del numero delle sinapsi dei potenziali evocati dell’attività cognitiva e della conta neuronale Mallucci GR, 2013 Moreno JA, 2013 Sopravvivenza dei topi con PrD, PrD+salubrinal, +anti PrP RNA o +GADD34 Moreno JA, 2013 Direzioni di diffusione prevalenti sono mostrate come assi lunghi di diffusione ellissoide. Il colore è un modo complementare di codifica della direzione, laddove rosso denota sinistradestra, verde denota fronte-retro e blu up-down (fuori dal piano dell'immagine). La linea bianca mostra la linea di flusso ottenuti collegando un insieme di pixel in base alle loro direzioni privilegiate ed è un esempio di “deterministic tractography”. Connettoma (organizzazione delle reti neurali cerebrali) Esempio di studio dei flussi di network dopo stimolazione Xia M, Wang Z, Dai Z, Liang X, Song H, Shu N, Li K, He Y. Differentially Disrupted Functional Connectivity in Posteromedial Cortical Subregions in Alzheimer's Disease Online Data, November 05, 2013 G. Collin and M. P. van den Heuvel The Ontogeny of the Human Connectome: Development and Dynamic Changes of Brain Connectivity Across the Life Span Neuroscientist December 2013 19: 616“cambiamenti dinamici nell'organizzazione 628 del connectoma lungo tutta la durata della vita sono hanno un andamento a U rovesciata, con una topologia sempre più integrato durante lo sviluppo, un plateau durata la maggioranza delle vita adulta e una topologia sempre più localizzata in tarda età…” Prevalenza di scompenso cardiaco per età e genere Percent of Population United States: 1988-94 10 8 Males Females 6 4 2 0 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 Source: NHANES III (1988-94), CDC/NCHS and the American Heart Association 75+ 2013 Più di 55.000 persone muoiono di infarto negli Stati Uniti ogni anno, mentre più di 500.000 nuovi casi vengono diagnosticati. Serelaxin, una versione sintetica di un ormone naturale umano, può essere il primo passo avanti negli ultimi vent’anni nel trattamento di questa condizione debilitante. Il farmaco, un tipo di vasodilatatore, è attivo nell’insufficienza cardiaca acuta migliorando il flusso di sangue, riduce l'infiammazione, che potrebbe causare danni ai reni, fegato e allo stesso cuore. Effetti della relaxina nell’uomo Cernaro V, 2013 Miglioramento della dispnea in soggetti 70enni con scompenso cardiaco dopo infusione di serelaxin (30gamma/kg/d) Filippatos G, 2013 Studio RELAX: effetti sulla mortalità a 180 gg su pazienti con scompenso cardiaco acuto con/senza infusione di serelaxin (30 gamma/kg/die) 37% Ma non riduce la riospedalizzazione Filippatos G, 2013 Du XJ, 2013 Du XJ, 2013 Sede di azione della relaxina Du XJ, 2013
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