Orticaria N. Balato …eruzione più o meno diffusa e monomorfa di pomfi e cioè di rilievi solidi, circoscritti, fugaci, subentranti, che si risolvono con completa restitutio ad integrum, dovuti ad un edema circoscritto del derma superficiale.. ORTICARIA • Edema • Infiltrato perivascolare - Neutrofili – eosinofili - Linfociti T-helper - macrofagi CLASSIFICAZIONE DELL’ORTICARIA Orticaria spontanea Orticaria acuta Orticaria cronica - Orticaria fisica Orticaria da freddo Orticaria ritardata da pressione Orticaria da calore Orticaria solare Orticaria factitia/ orticaria dermografica Orticaria/angioedema da vibrazione 1. Joint Initiative of EAACI Dermatology Section and GA2LEN. 2nd International Consensus Meeting on Urticaria. Urticaria 2004; 2. Zuberbier et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6:123; 3. O'Donnell et al. Br J Dermatol. 1997;136:197; 4. Zuberbier et al. Allergy. 2005. In press. Altre forme di orticaria Orticaria acquagenica Orticaria colinergica Orticaria da contatto Anafilassi/orticaria da esercizio fisico EAACI/GA²LEN/EDF del 2005EAACI = European Academy of Allergology and Clinical Immunology. EDF = European Dermatology Forum. orticaria Pomfo angioedema Edema circoscritto Tutta la cute Volto, estremità, genitali Roseo-porcellanaceo = alla cute normale Prurito intenso Assenza di prurito Derma superficiale Derma profondo ipoderma ANGIOEDEMA ANGIOEDEMA CAUSE DI ORTICARIA ACUTA • Medicamenti • – Penicillina – ASA • • • • • • • • • • • • - Animali: pesce, crostacei, formaggi, alcune carni - Frutta: fragole noci, ribes, agrumi, kiwi - Verdura: arachidi, fagioli, piselli, pomodori, sedano - Altri: cacao, cioccolato. chinino. vino, spezie Enzimi Cefalosporine , sulfamidici Ac. Paraminosalicilico isoniazide Barbiturici Meprobamato Carbamazepina Estratti allergenici Derivati ematici Ormoni (insulina ACTH) PROTEINE ETEROLOGHE (antisieri – vaccini) Vitamine (Tiamina – riboflavina) Inalanti polline, profumi, polveri Alimenti • • Antigeni di insetti: tossine di api, vespe o calabroni, dopo la sensibilizzazione Infezioni – Infestazioni: mononucleosi infettiva – epatite B, altre infezioni acute, parassiti intestinali, scabbia FARMACI • 70% di tutte le orticarie acute • Causa principale di shock anafilattico • Orticaria da contatto • Orticaria dermografica Farmaci • ASA e FANS rappresentano circa il 90% dei farmaci responsabili di orticaria • Nel 20-40% dei pz con OC ( non dovuta all’assunzione di ASA) l’ASA può provocare una riacutizzazione del quadro clinico • Cross-reazione in 15-20% dei pz intolleranti all’ASA con additivi alimentari (coloranti come la tartrazina, conservanti) e alimenti ( piselli, banane, mele, uva ,vino, birra) La gran parte delle orticarie da farmaci od alimenti sono forme acute nelle quali è spesso possibile svelare una correlazione temporale tra l’esposizione all’agente causale e l’insorgenza della dermatosi Orticaria da farmaci • Dopo l’esantema maculo-papulare è la seconda eruzione da farmaci più frequente • Frequente negli anziani • Più comune nei Paesi industrializzati Greaves,2002 IL 90% DELLE ORTICARIE DA FARMACI HA PATOGENESI EXTRAIMMUNOLOGICA ASA e FANS: inibizione della ciclo-ossigenasi MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI - STIMOLI NON IMMUNOLOGICI • ASPIRINA e FANS Inibizione farmacologica della cicloossigenasi Iperproduzione di leucotrieni Soglia di reattività dei mastociti GLI ALIMENTI POSSONO ESSERE CAUSA DI: • • • • Orticaria Shock anafilattico Orticaria da contatto Anafilassi indotta dallo sforzo • Sindrome orale allergica ORTICARIA ALLERGICA DA ALIMENTI • • • • • • • • Uovo Latte Crostacei Fragole Pesche Cioccolato Noci Nocciole Il bacio della morte Una giovane donna con storia di allergia ai crostacei, ha una grave reazione anafilattica, immediatamente dopo aver dato un bacio al suo ragazzo che aveva mangiato dei gamberi…. Steensma, 2003 PREVALENZA DI ORTICARIA CRONICA • L’orticaria colpisce il 15%-25% della popolazione(1) – Il 25% dei casi stimati sono cronici (>6 settimane)(2) • Le stime di prevalenza dell’orticaria cronica sono comprese tra 0.1% e 3% della popolazione(3) • L’orticaria cronica è più comune tra gli adulti e le donne rispetto ai bambini e agli uomini(4,5) - 1. Cooper. J Am Acad Dermatol. 1991;25:166. 2. Greaves. N Engl J Med. 1995;332:1767. 3. Sabroe and Greaves. Arch Dermatol. 1997;133:1003. 4. Hernández Garcia. Jarpio. 1999;47. 5. Kozel and Sabroe. Drugs. 2004;64:2515. PATOGENESI • Orticaria a patogenesi immunologica: da IgE da complessi immuni autoimmune • Orticaria a patogenesi non immunologica PATOGENESI Orticaria Mastociti Altre cellule Mediatori Istamina CH2CH2NH2 Allergia Prostaglandine (PGD2) Leucotrieni (LTE4) HN H Infiammazione Citochine proinfiammatorie (TNFα, IL-4, IL-6, IL-13) Chemiochine (RANTES, MIP-1α) Molecole di adesione (ICAM-1, P-selettina) • TNF = tumor necrosis factor alpha; IL = interleuchina; RANTES = regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted; MIP-1 = macrophage inflammatory protein 1 alpha; ICAM = intercellular adhesion molecule. • 1. Zuberbier et al. Acta Derm Venereol. 1995;75:484; 2. Ring et al. Int J Dermatol. 2001;40:72; 3. Monroe et al. J Am Acad Dermatol. 2003;48:535; 4. Grattan et al. J Am Acad Dermatol. 2002;46:645; 5. Mastalerz et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:771; 6. Piconi et al. Int Arch Allergy Immunol. 2002;128:59; 7. Barlow et al. Br J Dermatol. 1994;131:641; 8. Haas et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6:137. CELLULE IMMUNITARIE EFFETTRICI NELL’ORTICARIA : MASTOCITI • I mastociti sono la fonte principale di mediatori – Istamina – Citochine – Prostaglandine/leucotrieni Kovarova and Rivera. Curr Med Chem. 2004;11:2083. PATOGENESI DELL’ORTICARIA MC Per gentile concessione del Prof. M. Maurer. IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF, MIPs, IFN, GM-CSF, TGF, bFGF, VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF, Serotonina, Eparina, CondroitinaSolfato, Chimasi, Triptasi, Catepsina G Attivazione Stravaso Vasodilatazione Reclutamento Da attivazione diretta dei mastociti cutanei Attraverso vari meccanismi: • Per una modificazione dei fosfolipidi di membrana • Per una digestione enzimatica delle proteine della membrana • Per la presenza su certe molecole di sequenze aminoacidiche sovrapponibili a quelle presenti sul frammento Fc delle IgE Dovuta ad una grande quantità di sostanze Tabella Fabbri 2002 ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA • Da attivazione diretta dei mastociti cutanei • Da attivazione del complemento • Da alterazione del metabolismo dell’acido arachidonico • Da inibizione di enzimi capaci di degradare la bradichinina Da attivazione del complemento Con formazione di anafilotossine C3a e C5a 1. Interagiscono con lo specifico recettore del mastocita 2. Attività vasodilatante e vasopermeabilizzante Tabella Fabbri 2002 ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA • Da attivazione diretta dei mastociti cutanei • Da attivazione del complemento • Da alterazione del metabolismo dell’acido arachidonico • Da inibizione di enzimi capaci di degradare la bradichinina Da alterazione del metabolismo dell’acido arachidonico L’ASA e vari FANS blocco irreversibile della ciclossigenasi del pool dell’acido arachidonico Produzione di leucotrieni ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA • Da attivazione diretta dei mastociti cutanei • Da attivazione del complemento • Da alterazione del metabolismo dell’acido arachidonico • Da inibizione di enzimi capaci di degradare la bradichinina Da inibizione di enzimi capaci di degradare la bradichinina La bradichinina è una chinina fornita delle seguenti attività biologiche: 1. Attività vasodilatante sui piccoli vasi 2. Attività vasopermeabilizzante 3. Attività stimolante le terminazioni nervose e le fibre che conducono la sensazione del dolore 4. Attività sulla muscolatura liscia non vascolare IN PAZIENTI CON ORTICARIA CRONICA • Evitare ASA, FANS, codeina, vasodilatatori, ACE-inibitori • Come antipiretico assumere paracetamolo CONSIGLI DIETETICI PER PAZIENTI CON ORTICARIA CRONICA ALIMENTI DA EVITARE Uovo, formaggi fermentati, cacciagione, insaccati, fegato di maiale, crostacei, molluschi, tonno, alice, sardina, salmone, pomodoro, cetriolo, peperone, lenticchia, fava, frutta fresca e secca (tranne mela, pera, banana) cioccolato, vino, birra, superalcolici, caffè, alimenti con conservanti e/o coloranti Valutazione clinica e diagnosi dell’orticaria cronica • Storia personale dettagliata del paziente (viaggi, infezioni, esposizione occupazionale, farmaci, alimentazione) • Esame obiettivo • I test diagnostici possono includere – Emocromo con formula – VES – Test cutaneo con siero autologo – Gastroscopia – IgE specifiche – Dieta di eliminazione – Test per l’Helicobacter (?) – Screening tiroide – Livelli sierici di ferro – Esame delle feci per la ricerca di uova di vermi/parassiti – Autoanticorpi – Test per le malattie infettive Quali sono gli obiettivi della terapia? • Efficacia Clinica • Sicurezza • Questi parametri possono essere accertati solo tramite studi clinici condotti su pazienti reali • ...e non mediante parametri surrogati come – Studi Wheal e Flare – Dati raccolti in modelli Animali – Termografia Facciale New Guidelines Costs Very low (<1 €/d) Low (<5 €/d) Low Low Medium (<10 €/d) Very low Medium Very low High (>10 €/d) Side Effects Very low Therapy First Line New generation H1-antihistamine (where available) Treatment Duration 1 week Very low Second Line Increased dosage up to fourfold 1-4 weeks Very low Very low Medium Third Line Possible alternative nonsedating antihistamine Add on: leukotriene receptor antagonist Systemic corticosteroid (only 3-7 days short course!) 1-4 weeks 1-4 weeks 3-7 days Very low Medium Medium Very low Fourth Line H2-antihistamine Cyclosporin A Dapsone Omalizumab Proprietà farmacologiche degli antistaminici di seconda generazione* Agente Sedazione Potenziale interazione con farmaci/alimenti Desloratadina – – Levocetirizina + – Fexofenadina – + Loratadina – + Cetirizina + – Ebastina + + Rupatadina + + *Alle dosi cliniche raccomandate Orticaria fisica Una reazione orticarioide localizzata o diffusa della cute o delle mucose a differenti specifici stimoli fisici Diagnosi probabile: “orticaria fisica” Tutti i test ? Soltanto quelli indicati dai fattori causali ? (anamnesi) Orticaria fisica Stimolo Orticaria Meccanico dermografica (ritardata) da pressione Angioedema vibratorio Termico da freddo da calore Radiazioni elettromagnetiche solare Orticaria combinata : coesistono diversi tipi di OF Orticaria fisica Stimolo Orticaria Esercizio fisico (ambiente caldo) colinergica Stress psichico Acqua acquagenica Orticarie fisiche • Acquisite - idiopatiche - secondarie • Familiari Orticarie fisiche • Circa il 20% di tutte le orticarie • Ogni singola forma ha una clinica peculiare ed una riproducibilità sperimentale • Possono coesistere più forme di orticaria fisica • Alcuni casi possono associarsi ad orticaria cronica-recidivante idiopatica O. fisiche - patogenesi ? alcune citochine: IL3; TNFα livelli sierici di molecole di adesione: ELAM1, ICAM1, VCAM1 Barbaud A. 2003 Orticarie fisiche - decorso • Giovani adulti (più spesso colpiti) • Insorge di norma senza causa apparente • Persiste anche per anni (o decenni) • Scompare spesso spontaneamente Orticaria dermografica • La più frequente forma di O.F. • Comparsa di lesioni pomfoidi nelle aree sottoposte a confricazione • Si distingue dal dermografismo semplice (4-5 % della popolazione) per la costante presenza di prurito che solitamente precede la comparsa di pomfi • Il 75% dei pz presenta uno stato psicologico particolare (ipersensibilità, emozionalità) • Rara la comparsa di sintomatologia generale Orticaria dermografica Orticaria dermografica Patogenesi • Ancora non ben nota • Probabile ruolo delle IgE attraverso legame con la membrana dei mastociti • Liberazione di sostanze vasoattive tra le quali l’istamina e alcune chinine • Attivazione delle cellule endoteliali e dei cheratinociti Barbaud A, 2003 Orticaria dermografica Dermografometro Dermografismo (diagnosi) Unità arbitrarie 5 U = 15.000 g/cm2 10 U = 50.000 g/cm2 Orticaria dermografica Terapia • Anti H1 • Chetotifene (azione sul chemotatticismo dei polimorfonucleati eosinofili) • Nimesulide (azioni anticiclossigenasi 2, antileucotriene C4, antistaminica) Frezzolini, 2002 Orticaria/Angioedema da Pressione (OAP) • Manifestazioni eritemato-edematose a localizzazione prevalentemente dermica • 1-2% di tutte le orticarie • Età di insorgenza 20-44 anni • Sesso maschile • Frequente l’associazione con OCI • Raramente prurito, più frequenti bruciore, dolore, sensazione puntoria e di tensione Orticaria/Angioedema da Pressione Patogenesi Lo stimolo pressorio potrebbe determinare: • La neogenesi di una o più sostanze implicate nella liberazione dell’istamina e di altri fattori chemiotattici(IL-1) per neutrofili ed eosinofili • L’innesco di una reazione cellulomediata ritardata Shelley e Shelley 1987 Orticaria da pressione 6 - 8 Kg 4 cm 15 - 20 min eritema + edema (malessere, artralgie, febbre, leucocitosi) 3 - 12 h pomfo “duro” ORTICARIA DA FREDDO Comparsa a livello cutaneo e/o mucoso di manifestazioni pomfoidi dopo l’esposizione ad oggetti, acqua od aria a bassa temperatura • Familiare (da esposizione) • Acquisita ( da contatto) ORTICARIA DA FREDDO • aria • acqua • bevande • cibo • oggetti shock anafilattico ORTICARIA DA FREDDO FAMILIARE • Autosomica dominante • Manifestazioni cliniche secondarie ad esposizione ad aria fredda, e non ad oggetti od acqua fredda • Lunga durata dei pomfi (24-48h) • Frequente sintomatologia sistemica (cefalea, artralgie, brividi, febbre) ORTICARIA DA FREDDO ACQUISITA • Pomfi che insorgono esclusivamente nei punti di contatto con oggetti o liquidi con bassa temperatura (temperatura soglia variabile a seconda del soggetto) • Possibili manifestazioni sistemiche simil-anafilattiche Orticaria da freddo secondaria acquisita • crioglobulinemia; criofibrinogenemia • emolisine da freddo o agglutinine • anomalie di C2 e C4 • infezioni, neoplasie, malattie immunologiche “Test con ghiaccio” 5 min 20 min REGISTRARE : durata dello stimolo tempo di comparsa dopo la rimozione del ghiaccio (immediata vs ritardata) ORTICARIA DA FREDDO diagnosi differenziale • • • • O. Acquagenica O. colinergica O. dermografica Panniculite da freddo (lesione edematosa, dolorosa che autorisolve in alcuni giorni;appare dopo contatto con freddo) ORTICARIA DA FREDDO patogenesi • Positività del test di Prausnitz-Kustner • Il fattore trasferibile è una IgE o molto più raramente IgA, IgM o IgG • Frequente associazioni con infezioni virali Nicolas J. 2001 ORTICARIA DA FREDDO Terapia • • • • • Ciproeptadina Anti-H1 Doxepina Stanazololo, Danazol, FANS Desensibilizzazione (cautela) Orticarie da incremento della temperatura cutanea • Orticaria da caldo localizzata • Orticaria colinergica • Anafilassi indotta dallo sforzo Orticaria da caldo localizzata (OCL) • • • • • • • Rara Giovani adulti, sesso femminile Non si associa ad altre OF Pomfi localizzati nell’area di contatto Rara sintomatologia sistemica Temperatura soglia elicitante (38-56°C) Patogenesi ? Orticaria da calore localizzato REGISTRARE : insorgenza dei pomfi (immediata vs ritardata/famil.) estensione durata max 56°C 1 - 5 min Orticaria da calore - patogenesi ? • liberazione d’istamina • liberazione di PGD2 • Attivazione non specifica del C • liberazione di fattori chemiotattici per i PN Orticaria colinergica • 5% di tutte le orticarie • Adolescenti, sesso maschile • Pomfi di piccole dimensioni, diffusi, dopo incremento della temperatura corporea >0.7°C (sforzo, emozione, bagno caldo, cibi piccanti) • Possibile anafilassi • Frequente l’associazione con OD e OFA Orticaria colinergica patogenesi Le fibre nervose colinergiche coinvolte nei meccanismi di compensazione della termoregolazione potrebbero portare a degranulazione mastocitaria ( incremento dell’istaminemia dopo sforzo) Orticaria colinergica diagnosi • Test con acetilcolina ( ormai in disuso) • Test da sforzo: si fa eseguire al pz un eercizio fisico fino alla sudorazione o fino a che viene avvertita stanchezza Anafilassi indotta dallo sforzo • Manifestazioni come nella OC, in associazione con sintomi sistemici, dopo sforzo (spesso è preceduto da un pasto) • Test da sforzo come nella OC (presidi per rianimazione). Negativi il test di immersione in acqua calda. Utile il prick-by-prick con alimenti • Terapia: anti H1, epinefrina • Prevenzione Orticaria vibratoria • Eruzione eritemato-edematosa a prevalente localizzazione nel derma profondo • Sedi maggiormente interessate: aree cutanee sottoposte ad insulti vibratori • Rara • La maggior parte dei casi sono familiari Angioedema vibratorio Vortex 5 min 5-6 h Orticaria acquagenica • Manifestazioni cutanee come in OC dopo contatto con acqua di qualunque temperatura e indipendentemente dalle caratteristiche fisico-chimiche • Rara • Test: compressa di garza bagnata a 37°C applicata sul dorso per 30’ • Diagnosi differenziale: OC, OF • Terapia:anti H1; sostanze idrorepellenti Orticaria acquagenica patogenesi Fattore scatenante: probabilmente un Ag idrosolubile di origine epidermica che determina il rilascio di istamina da mastociti sensibilizzati da IgE specifiche Secondo alcuni : In tutti i pazienti con orticaria cronica : Se l’ anamnesi è indicativa di altre forme : test con ghiaccio, test con calore localizzato (+ o. colin.) Riflessioni sulle orticarie fisiche • Alcuni autori consigliano una ricerca costante di OF • La prevalenza dell’ OF in alcuni studi è correlata a una completa testificazione per OF • Poiché un test positivo può rappresentare anche solo un reperto occasionale non correlato all’anamnesi, non deve sempre condizionare il trattamento del singolo caso. Reazioni cutanee avverse da farmaci ADR e organi interessati (%) cute sintomi e segni generali SNC app. gastroenterico app. respiratorio app. muscolo-scheletrico app. cardiovascolare vari 24 21 17 11 6 5 4 12 eritema fisso Eritema fisso da medicamenti Acido p-aminosalicilico, Aminopirina, Anfetamine, Antimonio (composti), Antipirina, Antistaminici, Arsenico, Barbiturici, Bismuto, Chinacrina, Chinino, Cloralio Idrato, Clorato di potassio, Clordiazepossido, Clorochina, Codeina, Dapsone, Dietilstilbestrolo, Digitale, Efedrina, Ergotamina, FANS, Fenacetina, Fenilbutazone, Fenolftaleina, Fenotiazine, Idantoina, Idralazina, Ioduri, Meprobamato, Mercurio, Metronidazolo, Morfina, Oppio, Oro, Paracetamolo, Penicilline, Reserpina, Salicilati, Streptomicina, Sulfamidici, Sulindac, Tetracicline, Tetraiodofluoresceina eritema polimorfo herpes simplex s. di Stevens - Johnson s. di Stevens - Johnson s. di Lyell s. di Lyell Strategia terapeutica • Sospensione della somministrazione dei farmaci sospetti • Provvedimenti farmacologici • Ricovero in ambiente ospedaliero per le forme gravi • Prevenzione delle reazioni (corticosteroidi, antistamnici….) • Segnalazione (forme gravi e/o inattese) www.farmacovigilanza.com Farmacovigilanza - i 4 obiettivi 1. Riconoscere, il più rapidamente possibile, nuove ADR 2. Migliorare e allargare le informazioni su ADR sospette o già note 3. Valutare i vantaggi di un farmaco su altri o su altri tipi di terapia 4. Comunicare l’informazione in modo da migliorare la pratica terapeutica Non esistono farmaci sicuri, esistono solo medici sicuri. (Berde, 1977) Conclusioni • Utilizzare i farmaci solo nelle loro indicazioni • Conoscere gli effetti terapeutici e tossici dei medicamenti utilizzati • Nell’ambito delle classi di farmaci, utilizzare il medicamento per il quale esiste la maggiore esperienza clinica generale e personale • Ottimizzare la posologia secondo il farmaco e secondo il paziente • Ridurre al minimo il numero di farmaci utilizzati in combinazione • Monitorare attentamente la risposta clinica • Ottemperare alle norme in materia di farmacovigilanza
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