il Nichel migliora la duttilita’ e aumenta la resistenza alla corrosione Kupfernickel: rame del diavolo • Kupfer = rame (copper) • Nickel = diavolo, satana • Nella Germania del 1700 quando i minatori trovavano questo metallo, di colore simile al rame, ritenevano che fosse stato il diavolo a trasformare il rame in questo strano metallo difficile da lavorare. D Bonamonte et al Contact dermatitis in pediatric age G It Dermatol Venereol 2004;139:15 • 1162 pz 0‐12 y selected and tested for contact dermatitis • 1234 (74,2%) ICD • 428 (25,8%) ACD • First 6 y = timerosal • Later years = nickel • 62% • 38% 428 with ACD Germany, patch test results from more than 36,000 dermatitis patients were collected between 1990 and 1995. All 5-16 y Positive to nickel 20 25 18 16 20 14 12 15 10 8 10 6 4 5 2 0 0 M F Boys Girls A. Schnuch, et al. Contact Dermatitis 1997;37:200. Stefania Seidenari, et al Contact Sensitization in 1094 Children Undergoing Patch Testing over a 7‐Year Period Pediatric Dermatology 2005;22(1):1–5 • • • • 1094 pz (7m‐12y) with suspected DAC 52,1% patch test + First 3 y = neomycin Later years = nickel • 53,4% • 46,2% Prevalence of nickel allergy in the general population Dermatite Allergica da Contatto Reazione allergica da ipersensibilità cellulo‐mediata (IV tipo di Gell e Coombs) Fase di induzione (o sensibilizzazione): un aptene (nichel) si lega con legame covalente ad una proteina cutanea (allergene completo), processato dalla cellule di Langherans e trasportato attraverso i linfatici (linfociti di memoria) Fase di provocazione: se l’allergene viene reintrodotto nell’organismo, si ha una reazione cellulo‐mediata che si manifesta con dermatite eczematosa nel giro di 24‐72 ore Fattori importanti: • Peso e conformazione dell’aptene • Predisposizione individuale del soggetto • Momento immunologico del soggetto Questo spiega perché, nonostante l’ubiquità di alcuni allergeni, soltanto alcuni soggetti si sensibilizzano e, a volte, solo dopo anni di ripetuti contatti con l’aptene. C Ottaviani et al Chemochine e reclutamento T linfocitario nella DAC G It Dermatol Venereol 2003;138:9 AJG McDonagh et al Nickel sensitivity: the influence of ear piercing and atopy British journal of Dermatology 1992;126:16‐18 unpierced pierced Mann E, et al Does airborne nickel exposure induce nickel sensitization? Contact Dermatitis. 2010 Jun;62(6):355‐62. • 309 children at school‐starter age living in the West of Germany in the vicinity of two industrial sources and in a rural town without nearby point sources of nickel • monitored ambient air quality • nickel concentrations in morning urine • Statistically significant associations were showed between exposure to nickel in ambient air and urinary nickel concentration as well as between urinary nickel concentration and nickel sensitization Dermatite Allergica da Contatto (DAC) (eruzioni primarie) Dermatite Allergica da Contatto (DAC) (eruzioni primarie) PATCH TEST PE Beattie et al Which children should we patch test? Clinical and Experimental Dermatology 2005;32:6–11 • retrospective case study of 114 children (66 F / 48 M) • 3 to 15 years • patch tested over a 3‐year period • Indications for patch testing included uncontrolled or deteriorating atopic dermatitis; localized dermatitis; history of reacting to a specific allergen • nickel (20%) (82% F) • rubber chemicals (10%) • fragrance (7.2%) • cobalt (5.4%) • lanolin (wool alcohol) (4.5%) ADOTTATA IN ITALIA NEL 2001 The 1‐ and the 2‐euro coin release nickel (23.2‐65.1 μg/cm2/week) These values far exceed those allowed by the Nickel Directive 94/72/EEC (0.5 μg/cm2/week) Coins, tools, handles, keys and other types of objects that come into temporary contact with the skin are not covered by the Nickel Directive Christensen OB et al External and internal exposure to the antigen in the hand eczema of nickel allergy Contact Dermatitis. 1975 Jun;1(3):136‐41 Many nickel‐sensitive patients had cutaneous manifestations at a different site not in direct contact with nickel Most common sites of “secondary eruptions” were elbow flexures, sides of the neck, hands, fingers Suspected that ingested nickel could responsible for these reaction. Oral administration of nickel in a double‐ blind test provoked an aggravation of the hand eczema in nine of the twelve patients Systemic Nickel Allergy Syndrome PREVALENZA sconosciuta rara secondo alcuni studi Sharma AD, 2007 Raison Peyron N, 2005 molto più frequente secondo altri Schiavino, 2008 CS Jensen et al Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a review with a modified meta‐analysis Contact Dermatitis 2006: 54: 79–86 CS JENSEN et al Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a review with a modified meta‐analysis Contact Dermatitis 2006: 54: 79–86 • there is significant evidence that oral intake of nickel can induce systemic contact dermatitis in nickel‐ sensitive individuals • eczema, urticaria, flare‐up reactions of previous nickel patch test sites after systemic oral exposure appear to be hapten specific • there appears to be a dose‐response relationship, and the severity of the reaction after exposure and the number of reacting nickel‐sensitive individuals increase with higher exposure doses (from 0,5 to 5,6 mg) CS Jensen et al Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a review with a modified meta‐analysis Contact Dermatitis 2006: 54: 79–86 • there is significant evidence that oral intake of nickel a can induce systemic contact dermatitis in nickel‐ n u e e sensitive individuals h ien c o t • eczema, urticaria, flare‐up n reactions of previous m o a c i d nickel patch test sites after systemic oral exposure e r n o c e i l appear to be hapten specific r g a a m m r m 6 , to be a dose‐response • there appears relationship, o .. 0 n ‐ 4 a , t of the reaction and the severity after exposure and 0 e i d of reacting nickel‐sensitive individuals the number increase with higher exposure doses (from 0,5 to 5,6 mg) H Moller et al The flare‐up reactions after systemic provocation in contact allergy to nickel and gold Contact Dermatitis 1999;40:200–204 “flare‐up” • 3/9 con nichel • 0/10 con placebo Citochine • Incremento significativo di sTNF‐ R1 (soluble tumour necrosis factor receptor 1) Secrezione di citochine Th1 MC Turi et al Systemic Nickel Allergy Syndrome: an update It J Allergy Clin Immunol 2008;18:98‐102 • SNAS is characterized by a significant IL‐5 and IL‐2 serum levels after challenges Secrezione di citochine Th2 Sindrome dell’Allergia Sistemica al Nichel (SNAS) (eruzioni secondarie) • sintomi cutanei – coinvolgimento di aree precedentemente esposte al metallo (flare‐up) – coinvolgimento di aree precedentemente non esposte: ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ pompholyx (eczema vescicolare ricorrente del palmo delle mani) baboon syndrome (rush glutei, radice cosce, ano‐genitale, ascelle, palpebre) esantema maculo‐papulare eczema flessurale orticaria prurito lesioni vasculite‐like • sintomi extracutanei ‐ ‐ ‐ ‐ apparato gastrointestinale (dolore, meteorismo, diarrea, vomito) apparato respiratorio (rinite, asma) neurologici (cefalea) generali (tensione‐stanchezza, artralgie, altro) S.Pizzutelli. Systemic nickel hypersensitivity and diet: myth or reality? Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011;43(1):5‐18 Sindrome dell’Allergia Sistemica al Nichel (SNAS) (eruzioni secondarie) • sintomi cutanei – coinvolgimento di aree precedentemente esposte al metallo (flare‐up) – coinvolgimento di aree precedentemente non esposte: ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ pompholyx (eczema vescicolare ricorrente del palmo delle mani) baboon syndrome (rush glutei, radice cosce, ano‐genitale, ascelle, palpebre) esantema maculo‐papulare eczema flessurale orticaria prurito lesioni vasculite‐like • sintomi extracutanei ‐ ‐ ‐ ‐ apparato gastrointestinale (dolore, meteorismo, diarrea, vomito) apparato respiratorio (rinite, asma) neurologici (cefalea) generali (tensione‐stanchezza, artralgie, altro) S.Pizzutelli. Systemic nickel hypersensitivity and diet: myth or reality? Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011;43(1):5‐18 Assunzione giornaliera – Funzioni biologiche • Nichel si trova nell’acqua e in molti alimenti • Solo 1‐10% è assorbito dal tratto gastrointestinale • Assunzione giornaliera = 200‐600 mcg • Attiva alcuni enzimi e facilita l'assorbimento del ferro presente negli alimenti. • Il fabbisogno è sempre coperto dalla dieta e non esistono sindromi da carenza. Alimenti che contengono nichel • • • • • • • • • • • Cacao 10 mg/kg Liquirizia 4,4 mg/kg Noccioline 2,9 mg/kg Lenticchie 1,9 mg/kg Nocciole 1,5 mg/kg Fagioli 1,4 mg/kg Ostriche 0,6 mg/kg Farina di Mais 0,40 mg /kg Asparagi 0,40 mg/kg Lattuga 0,30 mg/kg Piselli 0,30 mg/kg • • • • • • • • • • • Margarina 0,20‐4,00 mg/kg Farina di grano 0,20 mg/kg Spinaci 0,20 mg/kg Pere 0,10 mg/kg Carote 0,10 mg/kg Uva 0,10 mg/kg Pomodori 0,09 mg/kg Carote 0,04 mg/kg Thè 0,03‐7,30 mg/kg Cavoli 0,03‐1,00 mg/kg Broccoli 0,03 mg/kg Fra gli alimenti di origine animale il maggior contenente di Nichel è l’uovo di gallina 0,3 mg/kg Alimenti ad “alto contenuto” di nichel 9 9 9 9 Assenza di univocità Elenchi non sovrapponibili Non definita concentrazione “soglia” Forte empirismo e grande variabilità Soglia >1mg/Kg (Falagiani, 2008) • Arachidi • Avena • Cacao • Cioccolato • Pomodoro concentrato • Lenticchie • Mandorle • Noci • nocciole Soglia >0,03 mg/Kg (Schiavino, 2006) • Tutti i precedenti, più…. • Uva passa • Carote • Albicocche • Fichi • Funghi • Pere • Pomodori Alimenti ad “alto contenuto” di nichel 9 Variabilità del contenuto di nichel nel singolo alimento (suolo, acqua, regione, stagione, clima) 9 Variabilità delle abitudini alimentari 9 Variabilità nelle modalità di preparazione dei cibi (procedimenti industriali, utensili, pentole) 9 Impossibilità di determinare con precisione l’assunzione quotidiana di nichel con cibo e bevande 9 Notevole variabilità dell’intake quotidiano Assunzione quotidiana di nichel * * * Farina d’avena, legumi (soia), noci, cacao, cioccolato S.Pizzutelli. Systemic nickel hypersensitivity and diet: myth or reality? Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011;43(1):5‐18 JML White et al Oral tolerance to contact allergens: a common occurrence? A review Contact Dermatitis 2007: 56: 247–254 • Sia sull’animale che sull’uomo ci sono evidenze dell’esistenza di una interazione immunologica tra apparato gastro‐intestinale e pelle • Il Ni risulta potenzialmente in grado di indurre sia tolleranza per contatto orale (ad.es apparecchi ortodontici) sia sensibilizzazione per contatto cutaneo stretto e prolungato (piercing) van Hoogstraten IM et al. Reduced nickel frequency of nickel allergy upon oral nickel contact at an early age Clin Exp Immunol 1991;85:441–445 • 2176 patients (retrospectively) • Ear piercing strongly favoured development of nickel‐allergic contact dermatitis • Patients having had oral contacts with nickel‐ releasing appliances (dental braces) at an early age showed a reduced frequency of nickel hypersensitivity, but only if the oral contact with nickel had preceded ear piercing Mortz C G, et al. Nickel sensitization in adolescents and association with ear piercing, use of dental braces and hand eczema. Acta Derm Venereol 2002;82:359‐364. • 1501 schoolchildren aged between 12 and 16 years • Nickel allergy was found most commonly in girls with pierced ears but application of dental braces (oral nickel exposure) prior to ear piercing (cutaneous nickel exposure) was associated with a significantly reduced prevalence of nickel allergy. Smith‐Sivertsen T, et al Environmental nickel pollution: does it protect against nickel allergy? J Am Acad Dermatol 2002: 46: 460–462 Nickel contamination of drinking water supplies caused by emissions from 2 local nickel factories on the Russian side The general adult population had similar rates of ear piercing on both sides of the border and was patch tested to nickel. Only 7.2% of the Russian women who had drunk nickel‐contaminated water were sensitized to nickel, compared with 27.5% of the Norwegian women who were not exposed to high levels of nickel in drinking water. This again suggests that oral exposure to nickel may lead to tolerance Norwey Russia Desensibilizzazione orale con Nichel Desensibilizzazione orale con Nichel • R.C. Panzani, D. Schiavino et al. Oral hyposensitization to nickel allergy: preliminary clinical results. Int. Arch. Immunol. 1995; 107: 251‐254. In aperto Efficacia clinica • D. Schiavino, E. Nucera et al. A Clinical Trial of Oral Hyposensitization in Systemic Allergy to Nickel. International Journal of Immunopathology and Pharmacology 2006 Jul‐Sep;19(3):593‐600 Doppio cieco Efficacia clinica • Tammaro A et al. Allergy to nickel: first results on patients administered with an oral hyposensitization therapy. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009 Jul‐Sep;22(3):837‐40 In aperto Efficacia clinica • Sjövall P, Christensen OB, Möller H. Oral hyposensitization in nickel allergy. J Am Acad Dermatol. 1987 Nov;17(5 Pt 1):774‐8 • Di Gioacchino M et al. Nickel oral hyposensitization in patients with systemic nickel allergy syndrome. Annals of Medicine, 2014; 46: 31–37 Riduzione della risposta al patch‐test Doppio cieco Efficacia clinica Desensibilizzazione orale con Nichel • • Bagot M, Terki N, Bacha S, Moyse D, Suck C, Revuz J. Per os desensitization in nickel contact eczema: a double‐blind placebo‐controlled clinico‐biological study. Ann Dermatol Venereol. 1999 Jun‐Jul;126(6‐7):502‐4. Nessuna efficacia Troost RJ, Kozel MM, van Helden‐Meeuwsen CG, van Joost T, Nessuna Mulder PG, Benner R, Prens EP. Hyposensitization in nickel efficacia allergic contact dermatitis: clinical and immunologic monitoring. J Am Acad Dermatol. 1995 Apr;32(4):576‐83. Desensibilizzazione orale con Nichel Mantenimento: Da 1 a 3 mg / settimana x 1‐3 anni Dermatite eczematosa cronica Risponde poco ai farmaci Localizzata Storia positiva positivo Patch‐test Cercare altre cause Eliminare contatto cutaneo con nichel si peggiora Prosegue dieta guarigione ?? no ?? TPO nichel (DBPC) Non peggiora negativo si Dieta “nichel‐free” x 4 sett Migliora >70% no Dieta a basso contenuto di nichel Necessaria? (letteratura molto controversa) Eliminazione completa impossibile (ubiquitario) Quanto basso? Quanto restrittiva? Quali alimenti? (diete molto variabili) Pentole e utensili acciaio inossidabile? Acqua? Protratta per quanto tempo? Dieta a basso contenuto di nichel Diete molto differenti in qualità e quantità degli alimenti Consenso unanime solo su cacao e cioccolato Quasi unanime per legumi (arachidi, fagioli, piselli), molluschi, nocciole, noci e cibi in scatola Pomodori, pesce, vegetali concessi da alcuni, vietati da altri (alimento acido che facilita il rilascio di nichel dalle pentole?) Pentole, vasellame e utensili: opinioni diverse (solo quelle nuove?) Acqua del rubinetto: opinioni diverse (prima acqua del mattino? temperatura?) • • • • • • New Zealand Dermatological Society Mayo Foundation for Medical Education and Research Picarelli A, Di Tola M, Vallecoccia A, Libanori V, Magrelli M, Carlesimo M, Rossi A. Oral Mucosa Patch Test: A New Tool to Recognize and Study the Adverse Effects of Dietary Nickel Exposure. Biol Trace Elem Res. 2010 Mar 5 Sharma AD (2007) Relationship between nickel allergy and diet. Indian J Dermatol Venereol Leprol 73:307–312. Matthew J. Zirwas, Matthew A. Molenda. Dietary Nickel as a Cause of Systemic Contact Dermatitis. J Clin Aesthet Dermatol. 2009 June; 2(6): 39–43 Panzani RC, Schiavino D, Nucera E, Pellegrino S, Fais G, Schinco G, Patriarca G. Oral hyposensitization to nickel allergy: preliminary clinical results. Int Arch Allergy Immunol. 1995 May‐Jun;107(1‐3):251‐4 DAC 9Evidenza del rapporto con nichel 9Evidenza della utilità della dieta povera di nichel SI NO Di Berardino F, Alpini D, Cesarani A. Nickel earlobe dermatitis and clinical non‐relevance of the oral exposure. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008 Nov;22(10):1215‐7 SNAS – forme cutanee 9Flare‐up 9Pompholyx 9Baboon syndrome 9Esantema maculo‐papulare 9Eczema flessurale 9Orticaria 9Prurito 9Lesioni vasculite‐like ?? Dosi molto alte ?? ??? ??? ??? ?? Dubbi prevalenza ??? ??? Pro Contro Veien 1985; Veien 1990; Schiavino 2006; Schiavino 2007; Guerra 2007; Veien 1979; Veien 1987; Veien 1993 Rohrl 2010; Jordan 1979 SNAS – forme extracutanee Rapporto con nichel Utilità della dieta 9Gastrointestinali (pirosi, NO NO 9Respiratorie (rinite, asma) SI NO 9Altre (cefalea, s. tensione‐fatica, NO NO dolore addominale, nausea, vomito, meteorismo, stipsi) artralgie, fibromialgie, febbre) Patologie professionali per inalazione (galvanici, metallurgici, parrucchieri, cuochi) Letteratura quasi tutta italiana Sintomi anamnestici, soggettivi Studi non controllati Citazioni bibliografiche dubbie Effetto tossico da alte dosi ? La definizione di additivo alimentare secondo la legge italiana Decreto Ministeriale del 31 marzo 1965, articolo 3 • "Sono considerati additivi chimici quelle sostanze, prive di potere nutritivo o impiegate a scopo non nutritivo, che si aggiungono in qualsiasi fase di lavorazione alla massa o alla superficie degli alimenti per conservare nel tempo le caratteristiche chimiche, fisiche o fisico‐chimiche, per evitare l'alterazione spontanea o per impartire ad essi, oppure per esaltarne favorevolmente, particolari caratteristiche di aspetto, di sapore, di odore o di consistenza". DM n. 209 del 27.02.1996 DM di modifica del 27.02.2008 Direttiva 94/35/EC del 10.09.1994 Direttiva 94/36/EC del 10.09.1994 Direttiva 95/2/EC del 18.03.1995 Raggruppamento per categoria numerica • Coloranti (da E100 ad E199 ) • Conservanti (da E200 ad E299 ) • Antiossidanti (da E300 ad E322 ) • Correttori di acidità (da E325 ad E385 ) • Addensanti, emulsionanti, stabilizzanti (da E400 ad E495) • Aromatizzanti (Non hanno un nome in codice) CLASSIFICAZIONE ADDITIVI Conservanti Antiossidanti Coloranti naturali Dolcificanti E 200 acido sorbico E 201 sodio sorbato E 202 potassio sorbato E 210 acido benzoico E 211 sodio benzoato E 222 sodio metabisolfito E 300 acido L‐asc<orbico E 301 sodio L‐ascorbato E 307 alfa tocoferolo E 310 propile gallato E 320 butil‐idrossi‐anisolo E 321 butil‐idrossi‐toluene E 300 acido L‐ascorbico E 301 sodio L‐ascorbato E 307 alfa tocoferolo E 310 propile gallato E 320 butil‐idrossi‐anisolo E 321 butil‐idrossi‐toluene E 100 curcumina E 120 cocciniglia E 140 clorofilla e clorofilline E 160 carotenoidi E 161 xantofille E 162 rosso di bietola E 163 antociani E 420 sorbitolo E 421 mannitolo E 951 aspartame E 954 saccarina E 967 xilitolo Aromi Emulsionanti Addensanti Coloranti sintetici Naturali Natural‐identici Sintetici E 322 lecitine E 400 sodio alginato E 406 agar‐agar E 407 carragenine E 102 tartrazina E 104 giallo di chinolina E 110 giallo arancio E 122 azorubina E 124 rosso cocciniglia E 127 eritrosina E 131 blu patent E 132 indigotina E 151 nero brillante Additivi alimentari • Più di 300 composti approvati dalla CE nell’industria alimentare (http://www.elc‐eu.org/default.htm) • Più di 3000 sostanze identificate dall’EAFUS (FDA) negli USA (http://vm.cfsan.fda.gov/~dms/eafus.html%20) • Intake stimato pro‐capite (adulti): 5 Kg/anno (Ispano M, Giorn It Allergol Immunol Clin 1998;8:125) PRINCIPALI ADDITIVI E ALIMENTI CHE LI CONTENGONO AC. ACETILSALICILICO pomodori, zucchine, cetrioli, meloni, ciliegie, uva, mele, arance, mandarini, fichi, mandorle, dolciumi, pane a cassetta, insaccati, scatolame, alcoolici TARTRAZINA E102 ERITROSINA E127 bibite (aranciata, cola, ecc.), sciroppi, marmellate, caramelle, confetti, chewing gum, frutta candita, creme per pasticceria, budini, gelati, torrone, marzapane, conserve vegetali, sottaceti, sottoli, formaggi fusi, fiocchi di patate, medicinali (sciroppi, gocce, compresse) GIALLO ARANCIO E110 ANNATTO E160 bibite analcoliche, budini, caramelle, chewing gum, conserve vegetali (creme spalmabili alla nocciola), creme per pasticceria, marmellate, sciroppi, frutta candita, torrone, marzapane, gelati, prodotti dolciari, margarina, sottaceti, sottoli, succedanei del caviale, medicinali (sciroppi, gocce, compresse) SODIO BENZOATO E211 bibite analcoliche, succhi di frutta, succedanei del caviale, pesce in scatole o sottovetro, salse confezionate (maionese, salsa tartara, ecc.), formaggi fusi, medicinali (sciroppi, gocce, compresse) SODIO BISOLFITO E222 ASPARTAME GLUTAMMATO aceto, vini, mosti, birra, sidro, succhi di frutta, mostarde di frutta, marmellate, frutta secca e candita, patate crude sbucciate, amidi e fecole, aglio fresco, funghi secchi, sottaceti, sottoli, crostacei freschi e surgelati, baccalà dolcificante di sintesi usato come tale presente in prodotti dietetici carni conservate, insaccati, cibi precotti o preconfezionati (ravioli, tortellini, etc.), dadi per brodo, crackers etc. Additivi contenuti in alcuni farmaci iniettabili per l’allergia • ADRENALINA fiale: sodio cloruro, ac. cloridrico, sodio‐metabisolfito • • BENTELAN fiale: fenolo, sodio cloruro, sodio metabisolfito,editato, acqua p.p.i. • • DESAMETASONE CLORIDRATO fiale: creatinina, sodio metabisolfito, sodio citrato, metile p‐ossibenzoato, propile p‐ ossibenzoato, acqua p.p.i. • • REVIVAN fiale: potassio metabisolfito, acqua p.p.i. • • SOLU‐MEDROL fiale: lattosio monoidrato, sodio bifosfato, sodio fosfato, alcool benzilico, acqua per iniettabili. Prevalenza Si stima che la prevalenza delle intolleranze ad additivi alimentari nella popolazione generale sia assai ridotta Adulti: 0,01‐0,2% • • • • • • Bambini: 0,2‐1% Young. J R Coll Phys Lond 1987 Niestijl Jansen JJ, JACI 1993 Wuthrich B. Ann Allergy. 1993 Madsen C. Hum Exp Toxicol 1994 Fuglsang G, Allergy 1994 Di Lorenzo, Int Arch Allergy Immunol 2005 Rajan JP et al. Prevalence of sensitivity to food and drug additives in patients with chronic idiopathic urticaria J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Mar‐Apr;2(2):168‐71 • 100 pz con storia di CIU • Challenge con gli 11 additivi più comuni (tartrazine, potassium metabisulfite, monosodium glutamate, aspartame, sodium benzoate, methyl paraben, butylated hydroxy anisole, butylated hydroxy toluene, FD&C Yellow 6, sodium nitrate, sodium nitrite) • Single blind (tutti gli additivi) • DBPCFAC solo ai positivi • Solo 2 presentano reazione orticarioide al single‐blind challenge. • Nessuno dei 2 ha reazione al double‐blind placebo‐controlled challenge. • Nessun altro sintomo riportato, neanche a distanza di giorni. • “..sensitivity to any of the 11 food and drug additives occurs in fewer than 1% of patients with CIU. Food and drug additives appear to be a rare cause of CIU, and avoidance is not recommended.” Principali additivi per cui è dimostrato un meccanismo IgE‐mediato Annatto Anafilassi Nish, Ann Allergy 1991;66:129 Rosso carminio Anafilassi Asma Kagi, Lancet 1994;344:60 Burge, Clin Allergy 1979;9:185 Ferrer, Int Arch All Imm 2005;138:243 Papaina Anafilassi Mansfield, JACI 1983;71:371 Carragenina Anafilassi Tarlo, JACI 1995;95:933 Mannitolo Anafilassi Hedge, Clin Exp Allergy 2004;34:1602 Saffron Anafilassi Wuthrich, Allergy 1997;52:1133 Possibili meccanismi non immunologici dell’ipersensibilità ad additivi Eritrosina Modificazioni permeabilità e trasmiss. neuronale Augustine, Science 1980 Hannuksela, Allergy 1987 Nitriti Anossia cellulare Aumento permeabilità GI Aumento produzione LT Hannuksela, Allergy 1987 Solfiti Tartrazina Benzoato P.A.R. Aumentata produzione SO Hannuksela, Allergy 1987 Deficit solfito‐ossidasi Wutrich, Ann Allergy 1993 pseudo‐allergic Degranulazione mastociti Sokol, Ann Allergy 1990 Cross‐reattività reaction ASA Stevenson, JACI 1986 Weber, Ann Allergy 1993 Worm, Clin Exp Allergy 2001 2 Aumento produzione LT Worm, Clin Exp Allergy 2001 Cross‐reattività ASA Aumento produzione LT Aumento produzione His e PG Weber, Ann Allergy 1993 Worm, Clin Exp Allergy 2001 Schlaubschlager, IAAAI 1991 Worm M et al Increased leukotriene production by food additives in patients with atopic dermatitis and proven food intolerance Clin Exp Allergy 2001;31:265 Produzione in vitro di sLT di PBMC ‐ 10 donatori non atopici (gr. A) ‐ 9 paz. con DA non intoll. additivi (gr. B) ‐ 9 paz. con DA + intoll. additivi (gr.C) ↑ produzione di sLT nella maggioranza dei pazienti gruppo C in presenza di additivi (soprattutto tartrazina, benzoato, nitriti) Di Lorenzo G et al Urinary metabolites of histamines and leukotrienes before and after placebo‐conrolled challenge with ASA and food additives in chronic urticaria patients Allergy 2002;57:1180 10 controlli sani (gr. A) 20 pazienti con orticaria cronica di cui: ‐ 10 intoll. ad ASA/additivi (gr. C2) ‐ 10 idiopatica (gr. C1) Dopo challenge con ASA/additivi (tartrazina, monosodiobenzoato, sodiometabisolfito, glutamato) Ï LTE4 urinari nei paz. gr. C2 Manifestazioni cliniche segnalate come causate (o esacerbate) da additivi alimentari Anafilassi FDEIA Orticaria‐angioedema Asma Dermatite atopica Rinite vasomotoria Sindrome della fatica cronica ADHD Cefalea Colon irritabile Collagenopatie, artralgie Vasculiti Panniculite Novembre E, Pediatrics 1998;101:e8 Nish, Ann Allergy 1991;66:129 Beaudin, Ann Allergy Asthma Imm 1995;74:427 Fiedler, Allergy 2002;57:1090 Supramaniam, Lancet 1986:oct.18:907 Hodge, Thorax 1996;51:805 Worm, Clin Exp Allergy 2000;30:407 Asero, JACI 2002;110:532 Pacor, Allergy 2004;59:192 Fukuda, Ann Intern Med 1994;121:953 Bateman, Arch Dis Child 2004;89:506 Novembre, Ped Med Chir 1992;14:39 Jones, Lancet 1982;2:1115 Pacor, Allergy 2003;58:958 Lunardi, Clin Exp Rheumatol 1992;10:131 Novick, Ann Intern Med 1985;102:206 Heung‐Woo Park et al Dermatologic adverse reactions to 7 common food additives in patients with allergic diseases: A double‐blind, placebo‐controlled study JACI 2008;121:1059 54 adulti con una o più m. allergiche ‐ SPT e patch test x 7 comuni additivi ‐ DBPCFC con miscela di 7 additivi o plac. ‐ Disegno cross‐over p=0.48 ADI = Acceptable Daily Intake Di Lorenzo et al Food‐Additive‐Induced Urticaria: A survey of 838 Patients With Recurrent Chronic Idiopathic Urticaria Int Arch Allergy Immunol 2005;138:235 838 adulti con orticaria cronica (48% sospetta intoll. alimentare) •diario + dieta •DBPCFC (mix) (n. 6) •DBCFC (sing) per additivi Miglioram. a dieta in 264/838 (31%) 116/838 (13%) pos. al DBPCFC (mix) 24/116 (20%) pos. al DBPCFC (sing) Nessuna positività del DBPCFC (sing) tra i paz con DBPCFC (mix) neg. Pacor ML et al Monosodium benzoate hypersensitivity in subjects with persistent rhinitis Allergy 2004;59:192 226 adulti con rinite perenne non atopici Diario, dieta di eliminazione, challenge con dieta libera e DBPCFC con additivi misurazione NPIF Dopo dieta: ‐ 20 (8.8%) miglioramento clinico Dopo DBPCFC: 20 peggioramento soggettivo e NPIF (20/20 sodio benzoato) 45 peggioramento solo soggettivo (19/45 sodio benzoato) Asero, JACI 2001;107:197 Asero, JACI 2002;110:531 Asero JACI 2002;110:937 Case report Donna di 33 aa con rinite perenne da benzoato Case report Donna di 44 aa con orticaria cronica e rinite perenne positiva al challenge con butilato idrossianisolo, sodio‐metabisolfito e monosodio glutammato Soggetti da sottoporre a test diagnostici per additivi Approccio alla diagnosi Anamnesi ed esame clinico Test allergologici cutanei Diario alimentare Diete di eliminazione Test di scatenamento Nettis E et al Sodium benzoate‐induced repeated episodes of acute urticaria/angio‐edema: randomized controlled trial Br J Dermatol 2004;151:898 47 adulti con anamnesi di SOA dopo assunzione di alimenti contenenti sodio‐benzoato sottoposti a challenge in cieco 1/47 positivo (2%) Nettis E et al Suspected tartrazine‐induced acute urticaria/angioedema is only rarely reproducible by oral rechallenge Clin Exp Allergy 2003;33:1725 102 adulti con anamnesi di SOA dopo assunzione di alimenti contenenti tartrazina sottoposti a challenge in cieco 1/102 positivo (1%) Diario 2‐3 sett. Dieta eliminazione Dieta libera 4 sett. 3 sett. Dieta eliminazione CHALLENGE 3‐4 sett. Asero, JACI 2001;107:197 Asero, JACI 2001;107:197 Asero, JACI 2002;110:531 Asero, JACI 2002;110:531 Reference Supramanian Fuglsang Fuglsang Niestijl Jansen Worm Pacor Asero Asero Nettis Nettis Bateman Di Lorenzo Specifiche sulla dieta Lancet 1986;oct 18:907 Ped Allergy Imm 1993;4:123 Allergy 1994;49:31 JACI 1994;93:446 Clin Exp Allergy 2000;30:407 Clin Exp Allergy 2001;31:1607 JACI 2001;107:197 JACI 2002;110:531 Clin Exp Allergy 2003;33:1725 Br J Dermatol 2004;151:898 Arch Dis Child 2004;89:506 Int Arch All Immunol 2005;138:235 No No No No Si No No No No No No Si Worm M, Clin Exp Allergy 2000;30:407 Pacor ML, Allergy 2004;59:192 DIETA POVERA DI ADDITIVI AVVERTENZE Utilizzare solo i cibi permessi. Non utilizzare alimenti con scritte quali: "coloranti artificiali permessi", "conservanti", "Bisolfito", sodio benzoato“ Non utilizzare cibi congelati, inscatolati, imbottigliati. Non utilizzare cibi non presenti nella lista. Cereali grano, semolino, riso Farine grano, avena, riso, granoturco Non consumare miscele speciali che contengono coloranti. Pane grano, segale. Biscotti e dolci prodotti in casa senza lievito. Non consumare biscotti, dolci Pasta spaghetti e pasta fatta in casa Non consumare pasta con coloranti Verdure fresche, congelate, secche. Sono permessi: carciofi, asparagi, fagioli, broccoletti, barbabietole, cavoli, carote, cipolle, crascione, rapa, lattuga, funghi, zucca, ravanelli, cime di rapa. Sono vietati: cetrioli, pomodori, peperoni, patate Frutta fresca e sbucciata. Sono permessi: pera, ananas fresco, banana, mandarino. Sono vietati: mele, albicocche, noci, ciliegie, uva sultanina, ribes, uva spina, pompelmo, uva, limoni, meloni, arance, pesche, prugne, lamponi, fragole, nocciole, noci, mandorle. Latte Fresco. Yogurt naturale Proibito in caso di sensibilità al salicilato. Burro privi di coloranti o conservanti Non permessa la margarina Uova fresche Carne fresca o congelata: manzo, agnello, pollo, tacchino, maiale, cavallo. Sono proibiti insaccati e carni in scatola Pesce fresco o congelato Sono pribiti: pesce affumicato, polpettine o bastoncini non preparati in casa, pesce fritto con mollica colorata. Minestre preparate in casa con gli alimenti presenti in questa lista. Oli vegetali olio extravergine di oliva e olio vergine di oliva. Salse preparate in casa con gli alimenti presenti in questa lista. Zucchero permesso tranne nei casi di sensibilità al bisolfito Conserve, marmellate preparate in casa con gli alimenti presenti in questa lista. Bevande acqua e caffè (tranne quello in preparazioni di pronto impiego). ATTENZIONE Eliminare ogni farmaco. Eliminare i dentifrici colorati ed utilizzare acqua ossigenata. In caso di necessità si può utilizzare il paracetamolo (Tachipirina-Efferalgan) Sono proibiti: vino, birra, sidro, altre bevande simili, bevande dolci, superalcolici, succhi di frutta, bevande gassate Challenge con additivi: problemi aperti Bindslev‐Jensen C et al. Position paper from the EAACI Allergy 2004;59:690 Mancanza di standardizzazione “Quanto” del miglioramento e “quanto” del peggioramento Intervallo di tempo tra i challenge Intervallo di tempo per la interpretazione dei risultati Quanti e quali additivi somministrare Dosi di additivi da somministrare Sospensione anti‐H1? Challenge con additivi: metodiche “[…] the starting dose be approximately one log lower than the lowest dose known to cause a reaction. Bush RK, Taylor S Adverse reactions to food and drug additives. II In: AA vari, “Allergy, Principles & Practice” V ed, Mosby, St Louis, 1998 Challenge con additivi: ADI Joint Expert Committee on Food Additives (JECFA) Acceptable Daily Intake Eritrosina (E127) Tartrazina (E102) Giallo arancio (E110) Monosodio benzoato (E211) Para idrossibenzoato (E218) Sodio metabisolfito (E223) Monosodio glutamato (E620) (mg/kg) 0.1 7.5 2.5 5 10 0.7 ns ADI è la misura della quantità di una specifica sostanza che può essere ingerita giornalmente senza un apprezzabile rischio per la salute B. Bunselmeyer et al Incremental build‐up food challenge – a new diagnostic approach to evaluate pseudoallergic reactions in chronic urticaria: a pilot study Clinical and Experimental Allergy 2009;39:116–126 Studio pilota in aperto su 153 p. adulti con CU dieta pseudo‐allergen free x 5 sett dieta pseudo‐allergen rich incrementale x 6 sett follow‐up (telefono) x 3‐24 mesi 18 full (FRs) 53 partial (PRs) 33 non (NRs) B. Bunselmeyer et al Incremental build‐up food challenge – a new diagnostic approach to evaluate pseudoallergic reactions in chronic urticaria: a pilot study Clinical and Experimental Allergy 2009;39:116–126 9 12/14 paz. (86%) FRs ricomparsa della orticaria durante IBUF 9 7/12 di questi al follow‐up erano senza sintomi mantenendo la dieta 10 regole di “buon senso” nel challenge con additivi 1. Doppio cieco randomizzato con placebo 2. Sintomi stabili 3. Sospensione (o non variazione) della terapia anti‐H1 nelle ultime 48‐72 h 4. Utilizzo di strumenti obiettivi di misurazione dei sintomi (FEV1, rinomanometria, score…) 5. Iniziare con dosi “log” inferiori 6. Ripetizione se risultati dubbi 7. Significativo peggioramento dei sintomi 8. Se negativo, completare con un test in aperto 9. Se negativo, completare con additivi multipli 10. Disponibilità presidi di emergenza Bush RK, Taylor S, Adverse reactions to food and drug additives. II In: AA vari, “Allergy, Principles & Practice” V ed, Mosby, St Louis, 1998 (modif.) [email protected]
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