Allegato I Elenco dei nomi, della forma farmaceutica, dei dosaggi dei medicinali, della via di somministrazione, del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio negli Stati membri 1 Stato membro (nello SEE) Belgio Titolare dell'autorizzazione Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica all'immissione in commercio Amdipharm Ltd Via di somministrazione Deseril 1 mg Compresse rivestite Uso orale DESERNIL 1,65 mg Compresse Uso orale Deseril 1 mg Compresse Uso orale Alliance Pharmaceuticals Ltd Deseril compresse 1 1 mg Compresse Uso orale Avonbridge House mg Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Francia Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Paesi Bassi Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Regno Unito 2 Bath Road, Chippenham Wiltshire, SN15 2BB United Kingdom 2 Allegato II Conclusioni scientifiche e motivi della variazione delle autorizzazioni all’immissione in commercio 3 Conclusioni scientifiche Riassunto generale della valutazione scientifica dei medicinali contenenti metisergide (vedere allegato I) Metisergide è un alcaloide dell’ergot, descritto per la prima volta nella pratica clinica nel 1959. Metisergide si lega con vario grado di affinità a una gamma di recettori serotoninergici (recettori 5-HT). In particolare, si lega al recettore 5HT 2B ed è un antagonista dello stesso. Esiste una serie di vie farmacologiche attraverso cui metisergide può essere efficace nella prevenzione dell’emicrania; alcuni dati, ad esempio, corroborano il ruolo dell’antagonismo del recettore 5-HT 2B nella profilassi dell’emicrania. Metisergide è attualmente indicato nella profilassi della cefalea emicranica e della cefalea a grappolo e anche nel trattamento della diarrea causata da malattia carcinoide (la formulazione specifica dell’indicazione può variare da prodotto a prodotto). I prodotti contenenti metisergide sono autorizzati attualmente nei seguenti paesi dell’UE: Belgio, Francia, Paesi Bassi e Regno Unito. Nel 2011 un riesame della farmacovigilanza nazionale francese ha riferito casi gravi di valvulopatia, fibrosi polmonare, pleurica e retroperitoneale associati ai medicinali contenenti metisergide. Sulla base di tali dati, la Francia ha ritenuto che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti metisergide dovesse essere riesaminato e ha avviato una procedura di deferimento ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE. Efficacia Il CHMP ha preso in esame la totalità dei dati disponibili sulla sicurezza e sull’efficacia di metisergide. Per l’indicazione “profilassi dell’emicrania”, sono stati presentati i dati rilevati da studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo 1,2,3,4. I risultati di questi studi suggeriscono l’efficacia di metisergide, rispetto al placebo, nella profilassi dell’emicrania. Sono stati presentati, inoltre, ulteriori studi che hanno comparato metisergide con il placebo o farmaci di confronto, alcuni dei quali hanno dimostrato l’efficacia di metisergide rispetto al placebo in questa indicazione 5,6,7. Il CHMP ha sottolineato che questi risultati devono essere presi con cautela, poiché si tratta di studi di vecchia data e in genere non eseguiti con l’attuale metodologia aggiornata. 8 Il CHMP ha osservato inoltre che metisergide è incluso nelle più recenti raccomandazioni di trattamento preventivo dell’emicrania, espresse dalla European Federation of Neurological Societies (EFNS; 2009) 9, come farmaco di terza scelta per la profilassi dell’emicrania solo per l’uso a breve termine, e nelle ultime raccomandazioni francesi del 2013 come grado B o C (probabilmente efficace) per la profilassi dell’emicrania 10. 1 Lance JW et al. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. Med J Aust 1963:814-818. 2 Pedersen E, Møller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 19667(4):520-526 3 Ryan RE. Double-blind crossover comparison of BC-105, methysergide, and placebo in the prophylaxis of migraine headache. Headache 19688(3):118-126. 4 Shekelle RB, Ostfeld AM. Methysergide in the migraine syndrome. Clin Pharmacol Ther 19645:201-204 5 Curran DA, Lance JW. Clinical trial of methysergide and other preparations in the management of migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27:463-9. 6 Southwell N, Williams J, Mackenzie I. Methysergide In The Prophylaxis Of Migraine. Lancet 1964 Jul 3;523-4. 7 Whewell J. Methysergide in prophylaxis of migraine: a clinical trial in general practice. Br Med J 1966; 2(5510):394-5. 8 Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/01 Rev. 1 (2007) 9 Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2009 Sep;16(9):968-81. 10 Lanteri-Minet M et al. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l’adulte et chez l’enfant. Rev Neurol (Paris). 2013 Jan;169(1):14-29. doi: 10.1016/j.neurol.2012.07.022. Epub 2012 Dec 13. 4 In considerazione dei dati generali disponibili, il CHMP è del parere che vi siano alcune evidenze di un’efficacia clinicamente significativa di metisergide nel trattamento profilattico dell’emicrania severa e debilitante. Per quanto concerne l’indicazione “cefalea a grappolo”, il richiedente ha fatto riferimento a un riesame 11, che suggeriva l’efficacia profilattica di metisergide, in particolare per la forma episodica di cefalea a grappolo, e a uno studio 12 in cui il 69% dei pazienti con cefalea a grappolo ha riferito risultati eccellenti. Due studi, uno osservazionale e uno prospettico, hanno riportato prove meno convincenti 13: qui infatti circa il 26% dei pazienti ha avuto esiti soddisfacenti, buoni o eccellenti. In un riesame più recente 14, metisergide e verapamil sono stati citati come i trattamenti più utili nella forma episodica della cefalea a grappolo. Il CHMP ha osservato che le evidenze dell’efficacia di metisergide come trattamento profilattico per la cefalea a grappolo, derivate dagli studi clinici, sono meno attendibili rispetto alle evidenze riferite per la profilassi dell’emicrania e che la maggior parte degli studi presenta una serie di limitazioni. Il CHMP ha notato inoltre che metisergide è incluso come trattamento di seconda scelta nelle più recenti raccomandazioni di trattamento preventivo della cefalea a grappolo dell’EFNS (2006) 15 ed è altresì incluso nell’elenco di terapie preventive per la cefalea a grappolo nelle linee guida di recente pubblicazione 16,17,18. Inoltre, il CHMP ha osservato che metisergide è raccomandato dagli esperti come trattamento di salvataggio, riservato ai pazienti in cui altri trattamenti non hanno avuto successo. Non sono stati presentati dati a sostegno dell’efficacia di metisergide nel “trattamento di diarrea causata da malattia carcinoide”; si ritiene pertanto che l’efficacia in questa indicazione non sia stata dimostrata. A tale riguardo, il CHMP ha preso nota del fatto che uno dei titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali per cui questa indicazione è approvata ha informato il CHMP dell’intenzione di ritirare volontariamente l’indicazione “diarrea causata da sindrome carcinoide”. Il CHMP ha preso atto del parere emerso dalla riunione del gruppo consultivo scientifico (SAG), nel settembre 2013, durante la quale gli esperti, sulla base della loro esperienza clinica, hanno discusso la possibilità di definire una popolazione per cui esista l’esigenza terapeutica di medicinali contenenti metisergide per via orale, quando il trattamento standard per queste indicazioni sia risultato inefficace. Sulla base dell’esperienza clinica degli esperti in materia di cefalea, il SAG ha ritenuto che esiste una piccola percentuale delle popolazioni che soffrono di emicrania e di cefalea a grappolo che sembra beneficiare del trattamento con metisergide, quando i trattamenti precedenti non hanno avuto successo. Il CHMP ha preso nota, inoltre, degli interventi di terzi ricevuti dai pazienti e dagli operatori sanitari durante la valutazione, che hanno evidenziato l’importanza di mantenere la disponibilità di questo medicinale per una popolazione che, seppure di dimensioni limitate, ha alternative terapeutiche limitate o nulle per una condizione clinica debilitante. 11 Kudrow L. Cluster Headache Mechanisms and management. 1 ed. Oxford: Oxford University Press; 1980. Lovshin LL. Use of methysergide in the treatment of extracranial vascular headache. The Journal of Head and Face Pain 1963;3(3):107-11. 13 Krabbe A. Limited efficacy of methysergide in cluster headache. A clinical experience. Cephalalgia 1989;9 (SUPPL. 10):404-5. 14 Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C. Treatment of the cluster headache. Rev Med Interne 2001;22(2):151-62. 15 May A, Leone M, Afra J et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol. 2006 Oct;13(10):1066-77. 16 MacGregor EA, Steiner TJ, Davies PTG. Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache 2010(3rd edition (1st revision)). 17 Sarchielli P. XI Congress of the International headache society. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4):959-75. 18 Bendtsen L, Birk S, Kasch H et al. Reference programme: Diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society. J Headache Pain 2012;13(Suppl 1):S1- S29. 12 5 Sicurezza Al fine di valutare la sicurezza di metisergide, il CHMP ha preso in considerazione i dati tratti dalla letteratura e dalla banca dati sulla sicurezza, incluse le segnalazioni spontanee e riportate in letteratura. I tassi di incidenza di fibrosi valvolare e polmonare nei pazienti trattati con metisergide si sono dimostrati simili a quelli osservati nella popolazione generale 19,20,21,22. Tuttavia, questi risultati devono essere considerati con cautela, poiché i metodi di rilevamento della fibrosi utilizzati in questi studi non sono sufficientemente sensibili, in particolare per la fibrosi valvolare. Il tasso di incidenza reale potrebbe essere sottostimato e il rischio di fibrosi è probabilmente più elevato. Riguardo al rischio di fibrosi retroperitoneale, vi sono prove di un aumento del rischio nei pazienti trattati con metisergide (200 vs 1,3 ogni 100 000 pazienti) 23,24. I dati esistenti sembrano dimostrare un’assenza di correlazione fra sviluppo di fibrosi ed età del paziente. Inoltre, lo sviluppo di fibrosi sembra legato alla durata del trattamento, dato che nella maggior parte dei pazienti gli eventi fibrotici si sono manifestati dopo la terapia a lungo termine (almeno un anno). Tuttavia, sono stati segnalati casi anche con il trattamento di durata fino a sei mesi; pertanto, non si può escludere la comparsa di fibrosi con il trattamento a breve termine. La maggior parte dei pazienti (92,4%) che hanno sviluppato fibrosi riceveva dosi giornaliere di metisergide conformi a quelle attualmente raccomandate (≤ 6 mg/die). Tenendo conto del numero di casi di fibrosi riferiti e della probabile sottosegnalazione, il rischio di reazioni fibrotiche associato a metisergide non può essere escluso. Il CHMP ha osservato che la fibrosi può essere un evento potenzialmente letale e che alcune delle reazioni fibrotiche retroperitoneali segnalate sono molto gravi (fibrosi ureterale, stenting ureterale bilaterale, nefrostomia bilaterale, ecc.). Il CHMP ha osservato che la base meccanicistica per la fibrosi sembra essere fondata e in accordo con la nota associazione tra uso di metisergide e fibrosi, segnalata con riferimento a valvulopatia sin dalla metà degli anni ‘60. Poiché si ritiene che le reazioni fibrotiche siano associate a una persistente attivazione dell’agonista del recettore 5-HT 2B , il trattamento a lungo termine con metisergide espone i pazienti al potenziale sviluppo di fibrosi tissutale, mediata dal suo metabolita attivo principale (metilergometrina). Non si può pertanto escludere una potenziale associazione causale tra reazioni fibrotiche e metisergide. Il CHMP ha preso in considerazione l’opinione del SAG, che raccomandava l’adozione di alcune misure per ridurre al minimo il rischio di reazioni fibrotiche in caso di prescrizione di metisergide. Tali misure comprendevano limitazione della durata del trattamento, dose ottimale di trattamento, supervisione di uno specialista e informazioni per i medici prescriventi e per l’organizzazione di pazienti. Il SAG ha ritenuto inoltre che i pazienti debbano essere monitorati al basale e ogni sei mesi durante il trattamento (ecografia cardiaca, risonanza magnetica (RM) addominale, test della funzione polmonare), al fine di identificare l’eventuale fibrosi prima che si verifichino reazioni gravi e potenzialmente irreversibili. Nel complesso, il CHMP ha ritenuto che metisergide sembra essere di beneficio per una piccola popolazione di pazienti con emicrania e cefalea a grappolo. Tuttavia, alla luce del rischio dimostrato di fibrosi, devono essere intraprese adeguate misure di minimizzazione del rischio. L’indicazione deve essere limitata ai pazienti con disabilità funzionale, nei quali altri trattamenti non hanno avuto successo. 19 Bana DS, MacNeal PS, LeCompte PM. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy. Am Heart J 1974;88(5):640-55. Steffensen C, Maegbaek ML, Laurberg P, Andersen M, Kistorp CMN, Norrelund H, et al. Heart valve disease among patients with hyperprolactinemia: A nationwide population-based cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012;97(5):1629-34. 21 Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18(7):421-35. 22 Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7):810-6. 23 Graham JR, Suby HI, LeCompte PR, Sadowsky NL. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. N Engl J Med 1966;274(7):359-68. 24 van Bommel EFH, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse ALHJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: Prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (GBR) 2009;88(4):193-201. 20 6 Il CHMP ha raccomandato inoltre che il trattamento con metisergide sia iniziato e supervisionato da medici specialisti, con esperienza nel trattamento dell’emicrania e della cefalea a grappolo. Nelle informazioni sul prodotto devono essere incluse avvertenze sul rischio di fibrosi, unitamente a misure per monitorare l’eventuale sviluppo di fibrosi nei pazienti, e tali avvertenze e misure devono essere comunicate ai medici prescriventi e ai pazienti mediante l’uso di materiale educazionale. Rapporto rischi/benefici Considerati i dati generali forniti dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per iscritto, il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici di metisergide è favorevole nel: • trattamento profilattico dell’emicrania grave intrattabile (con o senza aura) con disabilità funzionale negli adulti. Metisergide deve essere utilizzato solo dopo l’insuccesso del trattamento con altre classi standard di farmaci, dopo una durata di trattamento sufficiente (almeno 4 mesi) alla dose massima tollerata. Una grave intolleranza o controindicazione a un farmaco di prima linea è considerata un fallimento del trattamento. Metisergide non è efficace per il trattamento di un attacco di emicrania già in corso; • trattamento profilattico della cefalea a grappolo episodica e cronica negli adulti. Prima di iniziare metisergide, i pazienti devono avere seguito senza successo il trattamento con almeno 2 classi di farmaci. Il fallimento di un trattamento può essere dichiarato dopo una durata di trattamento minima di 2 mesi. Ciò è soggetto alle avvertenze concordate, alle altre modifiche alle informazioni sul prodotto e alle misure di minimizzazione del rischio supplementari. Riguardo all’indicazione “trattamento di diarrea causata da malattia carcinoide”, il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici è negativo, poiché vi è un rischio di fibrosi chiaramente dimostrato, ma nessuna prova di benefici. 7 Motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio Considerato che • il CHMP ha preso in esame la procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE per i medicinali contenenti metisergide; • il comitato ha riesaminato tutti i dati disponibili sull’efficacia e sulla sicurezza dei medicinali contenenti metisergide, con particolare riferimento al rischio di reazioni fibrotiche; • il comitato, sulla base dei dati disponibili, ha ritenuto probabile un’associazione causale tra metisergide e reazioni fibrotiche (soprattutto riguardo a fibrosi retroperitoneale). Tali effetti avversi possono essere gravi e, in alcuni casi, irreversibili e potenzialmente fatali; • il comitato ha osservato che non vi sono prove dell’efficacia di metisergide nel trattamento di diarrea causata da malattia carcinoide e, pertanto, il rischio identificato è superiore al potenziale beneficio per i pazienti in questa indicazione; • il comitato ha ritenuto che vi siano alcune evidenze di un’efficacia clinicamente significativa di metisergide nel trattamento profilattico dell’emicrania severa e debilitante e nella cefalea a grappolo, per cui esistono alternative terapeutiche limitate. Inoltre, possono essere messe in atto misure di minimizzazione del rischio al fine di ridurre il rischio di fibrosi; • pertanto, il CHMP è del parere che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti metisergide: − sia favorevole per il trattamento profilattico dell’emicrania grave intrattabile (con o senza aura) con disabilità funzionale negli adulti. Metisergide deve essere utilizzato solo dopo l’insuccesso del trattamento con altre classi standard di farmaci, dopo una durata di trattamento sufficiente (almeno 4 mesi) alla dose massima tollerata. Una grave intolleranza o controindicazione a un farmaco di prima linea è considerata un fallimento del trattamento. Metisergide non è efficace per il trattamento di un attacco di emicrania già in corso. Ciò a condizione che siano attuate le misure di minimizzazione del rischio raccomandate; − sia favorevole per il trattamento profilattico della cefalea a grappolo episodica e cronica negli adulti. Prima di iniziare metisergide, i pazienti devono avere seguito senza successo il trattamento con almeno 2 classi di farmaci. Il fallimento di un trattamento può essere dichiarato dopo una durata di trattamento minima di 2 mesi. Ciò a condizione che siano attuate le misure di minimizzazione del rischio raccomandate; − non sia favorevole per il trattamento di diarrea causata da malattia carcinoide. Pertanto, in conformità all’articolo 116 della direttiva 2001/83/CE, il CHMP raccomanda la variazione dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio per i medicinali contenenti metisergide citati nell’allegato I. 8 Allegato III Modifiche ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio illustrativo Nota: Questo riassunto delle caratteristiche del prodotto e il foglio illustrativo sono il risultato della procedura di deferimento. Le informazioni sul prodotto possono essere successivamente aggiornate dalle autorità competenti degli Stati membri, in accordo con lo Stato membro di riferimento, in conformità alla procedura descritta al capitolo 4 del titolo III della direttiva 2001/83/CE. Le informazioni sul prodotto esistenti dovranno essere adeguate (inserimento, sostituzione o eliminazione del testo come opportuno), per riflettere la nuova formulazione del testo concordata, indicata di seguito. 9 I. Riassunto delle caratteristiche del prodotto […] Paragrafo 4.1 Indicazioni terapeutiche [La formulazione del testo di questo paragrafo deve essere quella che segue] • Trattamento profilattico di emicrania intrattabile, grave (con o senza aura), con disabilità funzionale, negli adulti. [Nome di fantasia] deve essere usato dopo insuccesso del trattamento con altre classi standard di medicinali (vedere paragrafo 4.4) di durata sufficiente (almeno 4 mesi) alla dose massima tollerata. Intolleranza grave o controindicazioni al farmaco di prima linea sono considerate come insuccesso del trattamento. [Nome di fantasia] non è efficace nel trattamento degli attacchi di emicrania già in atto. • Trattamento profilattico della cefalea a grappolo episodica e cronica negli adulti. Prima di iniziare il trattamento con metisergide, i pazienti devono avere sperimentato almeno 2 classi di medicinali senza trarne beneficio (vedere paragrafo 4.4). La durata minima del trattamento è di 2 mesi prima che si possa definirne il fallimento. Paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione [Questo paragrafo deve essere modificato per riflettere seguente la formulazione del testo] Il trattamento con metisergide deve essere iniziato e controllato da medici specialisti con esperienza nel trattamento dell'emicrania e della cefalea a grappolo (vedere paragrafo 4.4 sulla necessità di monitoraggio da parte di uno specialista). Il trattamento non deve essere iniziato fino a che il paziente non sia stato esaminato in relazione a condizioni fibrotiche preesistenti. Una volta instaurato il trattamento, il paziente deve essere esaminato a intervalli di sei mesi per verificare la comparsa di fibrosi, questi esami devono includere una rivalutazione del rapporto rischi/benefici nel singolo paziente. Posologia Adulti Profilassi dell'emicrania La dose iniziale è di una compressa (1-1,65 mg) al giorno ai pasti. Il dosaggio può essere gradualmente aumentato, con somministrazione suddivisa durante il giorno, fino al raggiungimento di una dose ottimale. La dose massima non deve superare 6 mg al giorno. La durata della somministrazione continua non deve superare sei mesi. Fra i diversi cicli è necessario un intervallo di almeno 4 settimane. Cefalea a grappolo Nelle cefalee a grappolo episodiche, la durata del trattamento deve essere regolata in base alla durata abituale degli episodi che, in genere non supera 2-3 mesi. La dose massima non deve superare 6 mg al giorno. Nella cefalea a grappolo cronica, la dose terapeutica di norma è pari a 6 mg ma a volte può essere necessaria una dose superiore. La durata della somministrazione continua non deve superare sei mesi. Fra i diversi cicli è necessario un intervallo di almeno 4 settimane. Popolazione pediatrica [Nome di fantasia] non deve essere usato nella popolazione pediatrica. 10 […] Paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego [Questo paragrafo deve essere modificato per riflettere seguente la formulazione del testo] A causa dei potenziali gravi problemi di sicurezza (in particolare reazioni fibrotiche) metisergide deve essere usato solo dopo l'insuccesso di altri trattamenti. - Per il trattamento profilattico dell'emicrania intrattabile grave devono essere valutate diverse altre classi di medicinali (per esempio betabloccanti, anticonvulsivanti, bloccanti dei canali del calcio o antidepressivi triciclici). - Per il trattamento della cefalea a grappolo episodica e cronica, devono prima essere valutate almeno due altre classi di medicinali (per esempio verapamil, topiramato o litio). I pazienti devono essere informati sul rischio di fibrosi conseguente al trattamento con metisergide e devono accettare di sottoporsi a indagini periodiche come descritto di seguito. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non rispondono adeguatamente nei primi 2-3 mesi. Prima di iniziare il trattamento con metisergide, è necessario sottoporre i pazienti ad uno screening iniziale per escludere dal trattamento i pazienti con fibrosi preesistente o con qualsiasi altra patologia che aumenti il rischio di sviluppo di fibrosi. Prima di iniziare il trattamento con metisergide, e successivamente a intervalli di sei mesi, è necessario svolgere le seguenti indagini: ecocardiografia, test della funzionalità polmonare, risonanza magnetica addominale. I pazienti devono essere sottoposti ad un regolare controllo per escludere la presenza di: edema periferico, alterazione del colore delle gambe, ippocratismo digitale, polso debole/irregolare, tachicardia, murmure cardiaco, fremito vascolare, aumento della pressione nella vena giugulare, crepitii alla base polmonare, frizione pleurica/pericardica, masse ai fianchi/addominali/debolezza. Durante la valutazione clinica del paziente, fare particolare attenzione a: dolore addominale, lombare, toracico, palpitazioni, dispnea, tosse secca, nausea, malessere, spossatezza, anoressia/perdita di peso, sintomi urinari, dolore/freddo/insensibilità agli arti. Se sono evidenti sintomi indicanti una fibrosi, il trattamento con metisergide deve essere interrotto fino all'eventuale conferma di un'eziologia alternativa. La durata della somministrazione continua non deve superare sei mesi a causa del rischio di fibrosi (vedere paragrafo 4.8). Fra i diversi cicli è necessario un intervallo di almeno 4 settimane. La necessità di proseguire il trattamento deve essere rivalutata e il momento ottimale per la ripresa stabilito con il paziente. Si raccomanda di ridurre gradualmente il dosaggio nelle ultime due-tre settimane di un ciclo di trattamento, in modo da evitare un effetto di ritorno/rimbalzosull'emicrania. <[Nome di fantasia] contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.> <Oppure> 11 <[Nome di fantasia] contiene lattosio e saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio o al fruttosio, deficit della Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio o insufficienza di saccarosio-isomaltosio non devono assumere questo medicinale.> […] Paragrafo 4.8 Effetti indesiderati [Questo paragrafo deve essere modificato per riflettere seguente la formulazione del testo] […] Patologie del sistema nervoso Insonnia, sonnolenza, capogiri, alterazioni psicologiche lievi di natura temporanea (nervosismo, irrequietezza, depressione e in rari casi confusione). Patologie cardiache e vascolari Sono stati riportati episodi isolati di infarto del miocardio, in particolare in pazienti che non hanno osservato le controindicazioni relative ai disturbi coronarici o all'uso di medicinali vasocostrittori. Fibrosi valvolare (vedere patologie sistemiche) Possibili edemi e vasocostrizione delle grandi e piccole arterie. In base alla posizione dei vasi sanguigni interessati, queste complicanze possono manifestarsi come dolore precordiale (angina) o addominale, con sensazione di freddo, torpore o dolore alle estremità con o senza parestesia, come polso ridotto o assente polso e teoricamente, attraverso ipertensione arteriosa. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Fibrosi pleuro-polmonare (vedere patologie sistemiche), dispnea, pleurite, effusione pleurica. Patologie gastrointestinali Possono manifestarsi nausea e vomito, ma questi effetti indesiderati frequentemente sono meno gravi se [Nome di fantasia] viene assunto ai pasti. Fibrosi retro-peritoneale (vedere patologie sistemiche) Patologie della cute Reazioni cutanee (per esempio rash, orticaria) Patologie sistemiche Sono state riportate reazioni fibrotiche, in particolare pleuriche e retroperitoneali, oltre che del pericardio e delle valvole cardiache. Queste reazioni sono potenzialmente gravi e occasionalmente letali. Può manifestarsi fibrosi retroperitoneale. Anche se a volte i sintomi possono migliorare dopo la sospensione della terapia, in alcuni casi le reazioni fibrotiche possono essere persistenti. Fibrosi pleuro-polmonare con manifestazione di dolore precordiale, dispnea, rumore di frizione pleurica, crepitii alla base polmonare o effusione pleurica, ippocratismo digitale, tosse secca, anoressia e perdita di peso. La fibrosi retroperitoneale può causare ostruzione del tratto urinario con sintomi come astenia generale, dolore alla schiena, dolore lombare, disuria, oliguria, aumento dell’azoto nel sangue, nausea, anoressia e insufficienza vascolare, polso debole e alterazione del colore degli arti inferiori. 12 La fibrosi valvolare può indurre alterazioni della funzione cardiaca. Queste possono essere murmure cardiaco o vascolare, tachicardia, edemi periferici, aumento della pressione della vena giugulare o palpitazioni. In caso di comparsa di uno di questi sintomi o segni, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta. […] Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa consente il monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. 13 II. Foglio illustrativo […] 1. Che cos'è [Nome di fantasia] e per cosa si usa [La formulazione del testo di questo paragrafo deve essere quella che segue] [Nome di fantasia] appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati farmaci antiemicranici. [Nome di fantasia] è destinato all'assunzione da parte di pazienti con emicrania grave, con o senza aura, che influisce sulla capacità di svolgere una vita normale. Deve essere assunto regolarmente come misura preventiva per ridurre la frequenza dell'emicrania. Tuttavia, deve essere usato solo dopo l'insuccesso di altri trattamenti standard, che devono essere stati provati per almeno 4 mesi alla dose massima, senza beneficio, prima di iniziare il trattamento con [Nome di fantasia]. [Nome di fantasia] non deve essere usato per trattare l'emicrania una volta che questa si è manifestata. [Nome di fantasia] serve anche per il trattamento di pazienti con episodi o attacchi regolari di cefalea 'a grappolo'. Deve essere assunto regolarmente come misura preventiva per ridurre la frequenza di queste cefalee. Tuttavia, deve essere usato solo dopo l'insuccesso di un trattamento di almeno 2 mesi con almeno altri due tipi di medicinali per il trattamento delle cefalee a grappolo. 2. Cosa deve sapere prima di assumere [Nome di fantasia] […] Faccia particolare attenzione con [Nome di fantasia] [Questo paragrafo deve essere modificato per riflettere seguente la formulazione del testo] Prima di assumere [Nome di fantasia] informi il medico se: nota insensibilità o formicolio alle dita delle mani e dei piedi. Il medico la sottoporrà ad alcune analisi prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni sei mesi, per garantire che non abbia sviluppato una fibrosi (formazione di tessuto fibroso negli organi corporei). Le analisi includeranno ecocardiogramma, test della funzionalità polmonare e scansione addominale, tipo risonanza magnetica. Se dovesse notare uno qualsiasi dei sintomi seguenti informi immediatamente il medico: dolore al torace o all'addome, percezione aumentata del battito cardiaco, difficoltà di respirazione, tosse secca, nausea, debolezza generale, spossatezza, perdita di appetito/di peso, sintomi urinari, dolore/freddo/insensibilità alle braccia e alle gambe. Il medico farà una valutazione e deciderà se interrompere il medicinale. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non rispondono adeguatamente nei primi 2-3 mesi. Metisergide non deve essere assunto ininterrottamente (senza interruzione) per oltre sei mesi. In tal caso ne parli con il medico. Fra i diversi cicli è necessario un intervallo di almeno 4 settimane. Nelle ultime due-tre settimane di un ciclo di trattamento il dosaggio dovrà essere gradualmente ridotto , in modo da evitare una eccessiva emicrania dovuta alla brusca interruzione del trattamento (emicrania di ritorno/rimbalzo) . <I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere [Nome di fantasia].> 14 <Oppure> <I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio o al fruttosio, deficit della Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio o insufficienza di saccarosio-isomaltosio non devono assumere [Nome di fantasia].> […] 3. Come assumere [Nome inventato] [Questo paragrafo deve essere modificato per riflettere seguente la formulazione del testo] L'assunzione del medicinale deve essere iniziata e supervisionata da un medico specializzato nel trattamento dell'emicrania e della cefalea a grappolo (neurologo). Assuma sempre [Nome di fantasia] esattamente come indicato dal medico. Si rivolga al medico o al farmacista se ha dei dubbi. All'inizio assuma una compressa al giorno. Poi aumenti la dose gradualmente in base alle istruzioni del medico. Emicrania La durata del trattamento non deve superare 6 mesi. Cefalea a grappolo Nelle cefalee a grappolo episodiche, la durata del trattamento deve essere regolata in base alla durata abituale degli episodi che, in genere non supera 2-3 mesi. Nelle cefalee a grappolo croniche, la durata del trattamento non deve superare 6 mesi. Fra due cicli di trattamento deve essere previsto un intervallo di 3-4 settimane per verificare se esiste ancora la necessità di assumere [Nome di fantasia]. L'interruzione del trattamento deve essere graduale (in 2-3 settimane). Un'interruzione brusca del trattamento è necessaria in caso di reazioni fibrotiche. [Nome di fantasia] non deve essere usato nei bambini. Via e metodo di somministrazione Assuma le compresse durante un pasto con un po' di liquido. […] 4. Possibili effetti indesiderati [Questo paragrafo deve essere modificato per riflettere seguente la formulazione del testo] Come tutti i medicinali, [Nome di fantasia] può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Patologie del sistema nervoso Insonnia, sonnolenza, capogiri, alterazioni lievi dell'umore (nervosismo, irrequietezza, depressione e in rari casi confusione). Patologie cardiache e vascolari Sono stati riportati episodi isolati di infarto del miocardio, in particolare in pazienti che non hanno osservato le controindicazioni relative ai disturbi coronarici o all'uso di medicinali vasocostrittori. Fibrosi valvolare (vedere patologie sistemiche) 15 Possibili edemi e vasocostrizione delle grandi e piccole arterie. In base alla posizione dei vasi sanguigni interessati, queste complicanze possono manifestarsi come dolore precordiale (angina) o addominale, con sensazione di freddo, torpore o dolore alle estremità con o senza parestesia, come polso ridotto o assente polso e teoricamente, attraverso ipertensione arteriosa. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Fibrosi pleuro-polmonare (vedere patologie sistemiche), difficoltà di respirazione, infiammazione pleurica, presenza di liquido pleurico. Patologie gastrointestinali Nausea e vomito, in particolare se [Nome inventato] viene assunto lontano dei pasti. Fibrosi retro-peritoneale (vedere patologie sistemiche). Patologie della cute Reazioni cutanee (per esempio rash, orticaria). Patologie sistemiche Se [Nome di fantasia] viene assunto ininterrottamente (senza interruzione) per un periodo prolungato, è stata osservata fibrosi (accumulo di formazioni fibrose negli organi corporei) al sito della pleura (membrana che riveste i polmoni), del peritoneo (membrana che riveste la cavità addominale e gli organi addominali) e delle valvole cardiache. I sintomi della fibrosi pleurica sono: dolore toracico e mancanza di fiato, tosse secca e perdita di peso. La fibrosi retroperitoneale può causare sintomi come malessere generale, dolore alla schiena, alla vita o al costato, dolore durante la minzione (urinare), minore produzione di urina, perdita di appetito e cambiamento del colore delle gambe. La fibrosi delle valvole cardiache può causare un aumento della frequenza cardiaca, gonfiore delle mani e dei piedi e può essere identificata mediante esame clinico. In caso di comparsa di uno di questi sintomi o segni, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta. […] Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio si rivolga al <al medico>. <o><,> <al farmacista> <o all’infermiere>. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 16
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