Diagnostica delle alterazioni del metabolismo lipidico Diagnostica biochimico-clinica Lezione 12 Lipidi I lipidi (dal greco lìpos, grasso) presentano una varietà strutturale maggiore rispetto alle altre macromolecole biologiche. Chimicamente, sono costituiti da un gruppo eterogeneo di sostanze limitatamente solubili in acqua per la presenza di gruppi apolari (o idrofobici). Dal punto di vista fisiologico i lipidi, oltre ad essere componenti importanti delle membrane biologiche (fosfolipidi, glicolipidi e colesterolo), svolgono una funzione strutturale, di riserva di energia (sotto forma di trigliceridi e acidi grassi) e agiscono da messaggeri intracellulari (e.g. ormoni). Lipidi I lipidi si dividono in due gruppi principali: • I gruppo: comprende composti a catena aperta con una testa polare e lunghe code apolari (acidi grassi, triacilgliceroli, fosfolipidi, sfingolipidi e glicolipidi) • II gruppo: comprende composti ad anelli fusi, gli steroidi (tra cui il colesterolo). Esistono poi lipidi associati a proteine (lipoproteine) e polisaccaridi (lipopolisaccaridi). Acidi grassi Gli acidi grassi sono acidi carbossilici con una catena idrocarburica composta da 4 a 36 atomi di carbonio. Sono composti anfipatici perché contengono il gruppo carbossilico idrofilo e una catena idrocarburica idrofobica. Il gruppo carbossilico può ionizzare. La catena idocarburica può contenere solo legami singoli (acidi grassi saturi) o può contenere uno (acidi grassi insaturi) o più (acidi grassi polinsaturi) doppi legami. Gli acidi grassi insaturi la stereochimica del doppio legame è spesso cis con una torsione nella coda idrocarburica. Trigliceridi I grassi sono costituiti per la maggior parte da miscele di triacilgliceroli (o trigliceridi) triesteri di acidi grassi del glicerolo, un composto che contiene tre gruppi ossidrilici. Trigliceridi Gli acidi grassi dei trigliceridi possono essere uguali o diversi tra loro. I gruppi esterei costituiscono la porzione polare della molecola, le code degli acidi grassi sono apolari. Triacilgliceroli I trigliceridi si accumulano nel tessuto adiposo negli adipociti e costituiscono una riserva concentrata di energia metabolica. L’idrolisi dei trigliceridi ad acidi grassi e glicerolo (catalizzata dagli enzimi lipasi). L’ossidazione completa dei grassi produce circa 9 kcal/g rispetto alle 4 kcal/g dei carboidrati e proteine. Fosfolipidi I fosfolipidi (o fosfoacilgliceroli) rispetto ai trigliceridi, al posto di un acido grasso hanno un gruppo fosforico legato ad un a molecola polare come un alcool, un amino- alcool o un polialcool (inositolo). Presentano, quindi, una parte idrofilica (gruppo fosforico esterificato) ed una idrofobica (catene idrocarburiche degli acidi grassi) → molecole anfipatiche Fosfolipidi In un liquido acquoso, i fosfolipidi tendono a formare spontaneamente un doppio strato nel quale le parti idrofile sono rivolte verso l'esterno e le code idrofobiche verso l'interno. I fosfolipidi sono i principali costituenti della membrana cellulare. Teste idrofiliche + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - Code idrofobiche Teste idrofiliche - - - - - - - - - Steroidi Gli steroidi sono composti con funzioni molto diverse tra loro e struttura di ciclopentanoperidrofenantrene costituita da un sistema di anelli fusi contenente tre anelli a 6 atomi ed un anello a 5 atomi. Colesterolo Lo steroide di maggiore interesse è il colesterolo, molecola altamente idrofobica in cui l’unico gruppo idrofilo è il gruppo ossidrilico in posizione 3. Il colesterolo è molto diffuso nelle membrane biologiche animali mentre non è presente nelle membrane delle cellule procariotiche. Colesterolo Il colesterolo, oltre ad essere una componente del doppio strato lipidico delle membrane, è precursore degli ormoni steroidei e dei sali biliari. Il colesterolo è sintetizzato a partire dall’acetil-CoA principalmente nel fegato. Dopo la biosintesi, una piccola parte del colesterolo viene incorporato nelle membrane degli epatociti. Una gran parte viene esportato come esteri del colesterolo e sali biliari. Colecalciferolo La vitamina D3 (colecalciferolo) si forma a partire dal colesterolo per azione dei raggi UV. Derivati idrossilati di questa vitamina sono le forme metabolicamente attive di questa vitamina che promuovono l’assorbimento nell’intestino del calcio introdotto con la dieta, reso così disponibile per le ossa. Ormoni steroidei Una classe di steroidi importanti comprende diversi ormoni tra cui quelli sessuali. Lipoproteine A causa di scarsa o nulla solubilità nel plasma (mezzo acquoso), i lipidi hanno bisogno di ancorarsi a proteine per poter circolare nel sangue. I lipidi vengono trasportati nel sangue sottoforma di aggregati micellari lipoproteici (LIPOPROTEINE) capaci di formare sospensioni stabili. Le lipoproteine sono particelle complesse, ad alto peso molecolare, che trasportano lipidi apolari (soprattutto trigliceridi ed esteri del colesterolo) e proteine definite APOLIPOPROTEINE. Lipoproteine Le principali lipoproteine del plasma hanno struttura GLOBULARE nella quale apolipoproteine, fosfolipidi e colesterolo formano un involucro polare entro il quale sono racchiusi, segregati dall’ambiente esterno acquoso, i lipidi idrofobici. Lipoproteine Le lipoproteine sono classificate in base alle loro caratteristiche fisiche e composizione chimica. In particolare sono suddivise sulla base della: migrazione elettroforetica in α-lipoproteine (HDL), pre-β β-lipoproteine (VLDL) e βlipoproteine (LDL) densità crescente in chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, e HDL Le lipoproteine del plasma umano Le lipoproteine del plasma umano Studio dei complessi lipoproteici Nell’ambito del laboratorio è possibile effettuare la distinzione dei vari aggregati lipidici in circolo facendo ricorso a due tecniche: ULTRACENTRIFUGAZIONE Tecnica che consente di separare tra loro le lipoproteine in base alla densità. Può essere preparativa o analitica. ELETTROFORESI Metodica di largo impiego clinico. Tecnica che sfrutta la diversa velocità di migrazione delle varie frazioni lipoproteiche sotto l’azione di un campo elettrico. Studio dei complessi lipoproteici: ultracentrifugazione L’ultracentrifugazione PREPARATIVA permette di frazionare le lipoproteine grazie all’impiego di soluzioni di densità differente. Studio dei complessi lipoproteici: ultracentrifugazione L’ultracentrifugazione ANALITICA consente una separazione basata sui diversi coefficienti di sedimentazione (espressi in Svedberg) delle lipoproteine in rapporto alla loro grandezza e densità. Più grandi saranno le dimensioni della lipoproteina (e quindi il suo contenuto in lipidi) tanto minore sarà il suo peso specifico, per cui: Bassa densità Chilomicroni VLDL Le lipoproteine di maggiori dimensioni si porteranno a galla (flottazione) mentre le lipoproteine di dimensioni inferiori sedimenteranno. LDL Le variazioni zonali di densità ottica possono essere valutate quantitativamente. Alta densità HDL Studio dei complessi lipoproteici: elettroforesi Si utilizza un supporto di acetato di cellulosa imbevuto di soluzione tampone elettrolitica con le estremità connesse a due elettrodi. Si deposita il campione di siero in vicinanza del polo negativo (catodo) e si fa passare la corrente. Si osserverà la migrazione delle lipoproteine verso il polo positivo (anodo). - Chilomicroni Beta LDL Pre-beta (VLDL) Profilo elettroforetico Alpha HDL + Al termine della migrazione, la colorazione si effettua con SUDAN NERO (colorante per i grassi). Infine un particolare dispositivo misurerà l’intensità di colore di ogni banda. Studio dei complessi lipoproteici: elettroforesi Le frazioni lipoproteiche migrano in posizione α, pre-β e β. Le HDL migrano come αlipoproteine (pari al 20-40%). Le VLDL migrano come pre-β-lipoproteine (pari 10-20 %) e le LDL migrano come β-lipoproteine (pari 40-60 %). I chilomicroni non dovrebbero essere presenti a digiuno. HDL LDL VLDL Lipoproteine Le lipoproteine provvedono al trasporto dei TRIGLICERIDI (esogeni ed endogeni) ai siti di utilizzazione e deposito ed al trasporto del COLESTEROLO tra i siti di assorbimento, sintesi, degradazione, escrezione. Lipoproteine Le APOLIPOPROTEINE oltre ad essere componenti strutturali fondamentali delle lipoproteine svolgono specifiche funzioni inerenti la loro sintesi, la loro secrezione ed il loro catabolismo. Esse infatti fungono da cofattori degli enzimi adibiti al metabolismo delle LIPOPROTEINE e da strumenti di riconoscimento per i recettori delle membrane di alcune cellule. Vie esogena ed endogena del metabolismo lipidico Ciclo esogeno Il metabolismo delle lipoproteine si può immaginare come suddiviso in un ciclo esogeno ed uno endogeno, interconnessi tramite il fegato. 1. I trigliceridi, il colesterolo ed altri lipidi assunti con la dieta sono assorbiti e trasportati al di fuori dell’intestino sottoforma di grandi CHILOMICRONI, il cui diametro varia da 180 a 500 nm, la cui densità è < 0,96 g/cm3, in quanto costituiti per la maggior parte da trigliceridi. La principale apolipoproteina nei chilomicroni è la B-48 (Apo B-48, 240 kDa); 2. I chilomicroni vengono secreti nella linfa e raggiungono il circolo sanguigno tramite il dotto toracico; 3. In circolo, i trigliceridi vengono rimossi gradualmente ad opera dell’enzima LIPOPROTEINA LIPASI, presente nei capillari di numerosi tessuti, soprattutto di quello adiposo e nel muscolo scheletrico. Vengono così scissi, nei muscoli, in acidi grassi liberi e monogliceridi, e negli adipociti vengono depositati nuovamente proprio come trigliceridi o utilizzati per la produzione di energia (β β-ossidazione); Ciclo esogeno 4. Persa la maggior parte dei trigliceridi (chilomicroni remnants, residui, CMR), essi diventano più piccoli e più ricchi di colesterolo, e vengono captati dal fegato, grazie ad uno specifico recettore di membrana, e degradati a livello lisosomiale; 5. Il colesterolo può andare incontro a diversi destini: essere escreto nella bile come tale o dopo trasformazione in acidi; il colesterolo biliare giunto nell’intestino può essere riassorbito dagli enterociti per poi tornare al fegato attraverso il cosiddetto circolo entero- epatico; infine, può essere distribuito agli altri tessuti dell’organismo, trasportato da lipoproteine di origine epatica. Ciclo endogeno 1. I trigliceridi ed il colesterolo sintetizzati nel fegato o provenienti dal ciclo esogeno vengono esportati nel sangue sotto forma di VLDL (very low density lipoproteins, d < 1,006 g/cm3), le cui apolipoproteine più importanti sono Apo B-100 (513 kDa), Apo E e Apo C-II; 2. Le VLDL vanno incontro allo stesso processo di distacco dei lipidi subito dai chilomicroni, per azione sempre della lipoproteina lipasi presente sulla superficie dei capillari (processo che rifornisce di acidi grassi il tessuto adiposo). Ciò porta alla formazione di lipoproteine a densità intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins, 1,006 < d < 1,019 g/cm3), ricche in colesterolo esterificato: il 25% viene ricaptato dal fegato, ad opera dei recettori per le LDL, la quota rimanente va incontro ad ulteriore perdita di trigliceridi, con formazione di LDL (low density lipoproteins, 1,019 < d < 1,063 g/cm3), ancora più arricchite di colesterolo esterificato endogeno. Ciclo endogeno Le LDL, principali trasportatori di colesterolo nel sangue, hanno un diametro di 22 nm, una massa di circa 3 milioni di Dalton e contengono un nucleo composto da circa 1500 molecole di colesterolo esterificato (circondato da un involucro di fosfolipidi, colesterolo libero ed un’unica copia di Apo B-100, che riveste un ruolo essenziale nel riconoscimento delle LDL da parte di specifici recettori localizzati sulle membrane di cellule extraepatiche). Il ruolo delle LDL è quello di trasportare il colesterolo ai tessuti periferici e di regolare la sintesi de novo del colesterolo in questi siti. Anche il fegato possiede recettori per le LDL: il colesterolo delle LDL captate dagli epatociti viene usato per la formazione di acidi biliari e per la secrezione di colesterolo libero nella bile. Endocitosi delle LDL mediata dal recettore Endocitosi delle LDL mediata dal recettore Quando la cellula ha colesterolo a sufficienza, la sintesi di tali recettori è down-regolata; quando, invece, è a corto di colesterolo, il numero di recettori aumenta. Endocitosi delle LDL mediata dal recettore Il malfunzionamento o l’assenza del recettore su base ereditaria è responsabile dell’ipercolesterolemia familiare (FH); una mutazione specifica dell’Apo B-100 ha come conseguenza un’alterazione del legame delle LDL al recettore: ciò produce un quadro clinico identico alla FH, chiamato “deficit familiare di Apo B” (FDB). Endocitosi delle LDL mediata dal recettore Circa 2/3 delle LDL circolanti sono rimosse dal plasma con tale meccanismo recettoriale; la parte rimanente è captata da cellule macrofagiche, attraverso recettori scavenger, che intercettano soprattutto LDL modificate (per ossidazione, glicosilazione, ecc). • Tale sistema è determinante per allontanare dal circolo LDL degradate o modificate, quando raggiungono concentrazioni plasmatiche eccessive • Tale meccanismo è fondamentale per la comprensione della genesi delle placche ateromatose: i macrofagi che fagocitano le LDL modificate tramite i recettori scavenger si trasformano in cellule schiumose (foam cells), che sono una componente cellulare caratteristica delle lesioni aterosclerotiche iniziali. HDL - Trasporto inverso del colesterolo Le cellule periferiche, come tutte le cellule non intestinali o non epatiche, non sono in grado di degradare il colesterolo in eccesso Il mantenimento dell'omeostasi cellulare, è essenziale la presenza di un meccanismo dedicato alla rimozione del colesterolo dalle cellule. Questo meccanismo, finalizzato al recupero epatico del colesterolo periferico in eccesso, è detto "trasporto inverso del colesterolo" (RCT: reverse cholesterol transport), ed avviene attraverso l’incorporazione del colesterolo nelle lipoproteine HDL (High density lipoproteins, 1,063 < d < 1,21 g/cm3), le cui apolipoproteine più importanti sono ApoA-1 e ApoA-II, ed il successivo trasporto al fegato per l'escrezione biliare. Le HDL costituiscono un sistema che sottrae colesterolo libero ai tessuti periferici e che, direttamente e tramite le LDL, convoglia al fegato colesterolo esterificato HDL - Trasporto inverso del colesterolo Questo processo è ritenuto ANTI-ATEROGENO, ed un alto rapporto HDL/colesterolo conferisce all’individuo un rischio ridotto di malattie coronariche. Le HDL prelevano il colesterolo dalle pareti delle arterie, ostacolando la formazione delle placche aterosclerotiche. Ecco perché il colesterolo HDL è comunemente detto “buono”. Le LDL, al contrario, depositano il colesterolo in eccesso sulle pareti delle arterie, favorendo così la formazione delle placche . Per questo, il colesterolo LDL è definito “cattivo”. Aterosclerosi Patologia degenerativa, importante causa di malattia e morte nei paesi occidentali, che comporta la presenza di ateromi nelle arterie di grande e medio calibro, ovvero di placche la cui componente specifica è costituita da accumuli lipidici, che aumentano nel tempo, e che conducono al restringimento del lume vascolare (stenosi) o di fenomeni tromboembolici, che si verificano quando la placca si stacca. Arteria normale Placca aterosclerotica PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI I fase: Lesione costituita da un accumulo SOTTOINTIMALE di macrofagi carichi di lipidi (cellule schiumose) che determinano la formazione di STRIE LIPIDICHE. II fase: lesione IRREVERSIBILE che conduce alla formazione della placca aterosclerotica Notevole importanza rivestono le eventuali complicanze relative alla rottura della placca (microemorragie) e alla formazione di EMBOLI in seguito al distacco di formazioni trombotiche. PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI FASI INIZIALI del danno ATEROSCLEROTICO Le cellule endoteliali attivate da stimoli diversi, come LDL ossidate o modificate, esprimono sulla loro superficie molecole di adesione per i monociti. Queste aderiscono alla parete, si infiltrano nel sottoendotelio e fagocitano le LDL modificate diventando cellule schiumose. I monociti liberano fattori di crescita e di richiamo per cellule muscolari lisce. PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI PLACCA ATEROSCLEROTICA avanzata Presenza di un CORE LIPIDICO formato da cellule schiumose morte e lisate, depositi di grasso e materiale fibroso. Il core risulta delimitato da una capsula formata da materiale fibroso (prodotto dalle cellule muscolari lisce che hanno internalizzato le OxLDL) e da cellule muscolari lisce che possono anch’esse essere cariche di lipidi. ROTTURA della PLACCA Per cause emodinamiche o per l’ attività litica dei macrofagi la capsula che delimita il core lipidico può fessurarsi ed esporre al sangue materiale fortemente trombogenico. Lipidi nel sangue La quantità di LIPIDI TOTALI nel plasma varia fra 500 e 1000 mg % con un valore medio di 750 mg %. La definizione di ambiti di riferimento per i parametri lipidici del plasma risulta difficoltosa, a causa delle ampie variazioni inter e intra individuali. Variazioni interindividuali dei livelli lipemici attribuibili a: Età (i lipidi aumentano con l’età) Sesso Caratteristiche genetiche ed etniche Abuso di alcool o tabacco Gravidanza Variazioni intraindividuali dei livelli lipemici attribuibili a: Variazioni stagionali Cambiamenti di regimi alimentari Stress Da tali ragioni nasce l’esigenza di eseguire prelievi di sangue per le ricerche sui lipidi 1214 ore dall’assunzione dell’ultimo pasto, preferibilmente dopo 3 giorni di dieta equilibrata, in soggetti a riposo. La concentrazione delle lipoproteine è inoltre influenzata anche da malattie e assunzione di farmaci. Norme per il prelievo Il prelievo deve essere effettuato nelle seguenti condizioni: 1. Paziente a digiuno da 12-14h (fa eccezione il colesterolo i cui valori rimangono costanti nelle 24 ore); 2. Dieta abituale nelle due settimane precedenti, senza eccessi in più o in meno specie per quanto concerne la quota lipidica; 3. Assenza di farmaci che influenzano la lipemia; 4. Assenza di traumi di una certa gravità (es. interventi chirurgici, infarto del miocardio, dopo il quale sono stati osservati aumenti di trigliceridi e diminuzione del colesterolo); 5. Sollecita separazione del siero dalle emazie; 7. Sollecita esecuzione delle analisi perché la conservazione del campione anche a -20°C altera il quadro lipidico. Metodi di dosaggio dei lipidi nel sangue Per il dosaggio dei lipidi vengono utilizzati metodi enzimatico-colorimetrici TRIGLICERIDI PLASMATICI Valori di riferimento: compresi tra 150 e 200 mg/dl (A digiuno per 12 ore) In genere si dosa il glicerolo liberato dopo idrolisi dei legami esterei con gli acidi grassi. Viene poi dosata l’acqua ossigenata che si forma tramite una perossidasi Lipasi TRIGLICERIDI + 3H2O GLICEROLO + ATP GLICEROLO-3P + O2 H2O2 + 4-CLOROFENOLO + 4 AMINOANTIPIRINA GLICEROLO + ACIDI GRASSI Glicerol-chinasi GliceroloP-ossidasi Perossidasi GLICEROLO-3P + ADP DIIDROSSIACETONFOSFATO + H2O2 CHINONEIMINA (colorata) Metodi di dosaggio dei lipidi nel sangue COLESTEROLO PLASMATICO TOTALE Valori di riferimento: Adulti < 200 mg/dl; Bambini <180 mg/dl (A digiuno per 12 ore) Gli esteri del colesterolo vengono scissi dalla colesterolo-esterasi in colesterolo libero. Quest’ultimo è ossidato da un enzima specifico (colesterolo-ossidasi): COLESTEROLO + O2 Colesterolo ossidasi ∆4 + COLESTENONE + H2O2 H2O2 + ACIDO IDROSSIBENZOICO+ 4 AMINOANTIPIRINA Perossidasi CHINONEIMINA (colorata) COLESTEROLO LDL Valori di riferimento: compresi tra 100 e 160 mg/dl (A digiuno per 12 ore) Avendo a disposizione i valori di colesterolo totale, colesterolo HDL e trigliceridi, la concentrazione delle LDL può essere dedotta usando la formula di Friedewald: Colesterolo LDL = Colesterolo Totale - Colesterolo HDL - Trigliceridi/5 Metodi di dosaggio dei lipidi nel sangue COLESTEROLO HDL Valori di riferimento: Uomini > 40 mg/dl; Donne > 45 mg/dl (A digiuno per 12 ore) Ottenuto previa precipitazione, mediante aggiunta di polianioni e cationi bivalenti al siero (eparina, solfato di destrano, fosfotungstato e Ca2+, Mg2+, Mn2+) delle lipoproteine contenenti Apo-B (VLDL, LDL), mentre nel surnatante rimane la frazione HDL, determinata con i metodi per la misura del colesterolo totale. Elevati livelli di HDL sono considerati, sulla base di numerosi studi epidemiologici, PROTETTIVI per quanto attiene al rischio di aterosclerosi. COLESTEROLO TOTALE/ COLESTEROLO HDL Viene considerato, dal punto di vista clinico, un parametro molto utile: deve essere, se possibile, <5 (<4.5 per le donne). Il rischio di malattia coronarica è tanto più elevato quanto più alto è tale rapporto (> 7). Metodi di dosaggio dei lipidi nel sangue Metodi di dosaggio delle apolipoprotine nel sangue APOLIPOPROTEINE PLASMATICHE Valori di riferimento: Apo AI 95-200mg/dl; Apo B 60-135mg/dl (A digiuno per 12 ore) Determinate per la valutazione del numero delle particelle lipoproteiche corrispondenti alle lipoproteine della via endogena (ApoB) o alle HDL (Apo AI). A: trasporta le HDL B: trasporta le LDL • Si ricorre al loro dosaggio per individuare i soggetti a rischio così come avviene per il colesterolo totale e per il colesterolo HDL. Più elevato è il rapporto APOB/APOA maggiore è il fattore di rischio di aterosclerosi • Le apolipoproteine possono essere dosate con l’immunodiffusione radiale, con metodi nefelometrici. PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI OCCLUSIONE DEI VASI La formazione dei trombi causa la rapida formazione di un aggregato piastrinico, e la deposizione di fibrina che, in ultima istanza, può portare ad una occlusione rapida del vaso. Alterazioni metabolismo lipidico La sindrome metabolica è il principale fattore predisponente. Per poter parlare di sindrome metabolica devono contemporaneamente almeno tre dei seguenti fattori di rischio: Pressione arteriosa superiore a 130/85 mmHg Trigliceridi ematici superiori a 150 mg/dl Colesterolo HDL inferiore a 40 mg/dl nell'uomo o a 50 mg/dl nelle donne Glicemia a digiuno superiore a 110 mg/dl Circonferenza addominale > 102 centimetri per i maschi o > 88 centimetri per le donne Le persone soggette a tale condizione corrono un maggior rischio di subire alcune MALATTIE CARDIOVASCOLARI, renali, oculari ed epatiche (tale rischio è da due a quattro volte superiore rispetto alle persone normali). Alterazioni metabolismo lipidico Valutazioni epidemiologiche sulle malattie cardiovascolari hanno consentito di costruire le basi per la comprensione dei FATTORI DI RISCHIO per malattie vascolari arteriose Dislipidemie Con il termine dislipidemia o iperlipoproteinemia si intende l'alterazione della quantità di grassi o lipidi normalmente presenti nel sangue. Forme ereditarie, che si manifestano indipendentemente da fattori esterni Forme dipendenti da fattori esterni, come l'eccessiva assunzione di grassi dalla dieta Dislipidemie secondarie derivanti da complicanze di altre patologie L'ipercolesterolemia (elevato tasso di colesterolo nel sangue), ad esempio, può essere il risultato di un aumentata conversione delle lipoproteine VLDL in LDL, oppure di un difetto nella rimozione di quest'ultime. Come regola generale, si parla di iperlipidemie quando il colesterolo plasmatico è superiore a 180-200 mg/dl e quando i trigliceridi sono superiori a 200 mg/dl. Dislipidemie La classificazione delle iperlipidemie si è andata modificando nel tempo in rapporto anzitutto alla disponibilità di alcune tecniche per il dosaggio dei lipidi e delle lipoproteine plasmatiche. Fino agli anni '50 veniva misurata nel plasma solo la concentrazione del colesterolo. A partire dagli anni '60 divenne pratica comune anche per il dosaggio dei trigliceridi. Si diffuse nel contempo l'uso dell'elettroforesi delle lipoproteine e successivamente sono stati introdotti dei metodi semplici per il dosaggio del colesterolo delle HDL. Una prima classificazione delle iperlipidemie distingueva tre gruppi: Ipercolesterolemie Ipertrigliceridemie Iperlipidemie combinate (e cioè l'ipercolesterolemia con ipertrigliceridemia) Dislipidemie Con l’impiego dell'elettroforesi e il riconoscimento del ruolo fondamentale delle lipoproteine plasmatiche, si fece quindi una distinzione tra l'ipertrigliceridemia esogena (da chilomicroni) e l'ipertrigliceridemia endogena (da pre-β β lipoproteine). Si venne cioè diffondendo il concetto che la classificazione delle iperlipidemie era in realtà una classificazione delle iperlipoproteinemie, spostando così l'accento dai lipidi come tali alle lipoproteine che contengono questi lipidi. I disordini delle lipoproteine sono per comodità classificati in: Alterazioni primitive o primarie del metabolismo lipidico Alterazioni secondarie di questo metabolismo provocate da altri fattori Dislipidemie Al momento non esiste una classificazione completa e soddisfacente dei disordini delle lipoproteine. Si è tentata una classificazione su base genetica, che diventa sempre più complicata man mano che vengono scoperte altre mutazioni Dislipidemie Per le iperlipoproteinemie primarie ci si riferisce solitamente alla classificazione di Fredrickson (o dell’Organizzazione Mondiale di Sanità, WHO). Il vantaggio principale di tale classificazione sta nel fatto che è largamente riconosciuta e fornisce linee guida per le cure. Dislipidemie Dislipidemie La classificazione di Fredrickson è basata su evidenze ottenute dall’analisi del siero (limpido, opalescente, torbido, o nei casi di maggior contenuto in lipoproteine ricche in trigliceridi, addirittura lattescente). Refrigerator test Nelle iperlipidemie di tipo I e V il siero lasciato a riposo per 24 ore ad una temperatura di 4° °C presenta uno strato cremoso superficiale dovuto all’affioramento dei chilomicroni. Dislipidemie L’ipercolesterolemia familiare (FH), che può presentarsi con xantelasma (dal greco xanthos, giallo e elasma, piatto), xantomi tendinei, grave ipercolesterolemia e malattie cardiache coronariche precoci, può essere dovuta ad una qualsiasi tra le oltre 500 mutazioni diverse del gene per il recettore delle LDL. Mutazioni di Apo-B danno una sindrome identica. Xantelasmi Xantomi Dislipidemie Le iperlipoproteinemie secondarie possono derivare da un certo numero di malattie
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