IB-tekst PDF - CBG-MEB

Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
1.
Page 1/29
1311-v8
april 2014
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
Eén ml van het concentraat voor oplossing voor infusie bevat 20 mg
irinotecanhydrochloridetrihydraat, overeenkomend met 17,33 mg irinotecan.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing, pH 3,0 - 3,8
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml is bestemd voor de behandeling van
patiënten met gevorderd colorectaal carcinoom:
 in combinatie met 5-fluorouracil en folinezuur bij patiënten zonder
voorafgaande chemotherapie voor de ziekte in dit gevorderde stadium
 als monotherapie bij patiënten bij wie een gangbaar behandelingsschema
waarin 5-fluorouracil was opgenomen, faalde.
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in combinatie met cetuximab is
geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale
kanker met expressie van epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) met KRASwildtype die niet eerder zijn behandeld voor gemetastaseerde kanker, of na falen
van cytotoxische therapie met irinotecan (zie rubriek 5.1).
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in combinatie met 5-fluorouracil,
folinezuur en bevacizumab is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom.
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in combinatie met capecitabine met of
zonder bevacizumab is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten
met gemetastaseerd colorectaal carcinoom.
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
4.2
Page 2/29
1311-v8
april 2014
Dosering en wijze van toediening
Uitsluitend voor volwassenen. Na verdunning dient Irinotecan HCl-3-water Sandoz
20 mg/ml oplossing voor infusie in een perifere of centrale ader te worden
geïnfundeerd.
Aanbevolen dosering:
Bij monotherapie (bij eerder behandelde patiënten):
De aanbevolen dosering van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml is
350 mg/m2 iedere drie weken toegediend als intraveneuze infusie in 30 tot
90 minuten, (zie hieronder "Wijze van toediening", en rubriek 4.4 en 6.6).
Bij combinatietherapie (bij nog niet eerder behandelde patiënten):
De veiligheid en de werkzaamheid van irinotecan in combinatie met 5-fluorouracil
(5FU) en folinezuur (FA) zijn vastgesteld volgens het volgende schema (zie rubriek
5.1):
-
Irinotecan plus 5FU/FA in een tweewekelijks schema
De aanbevolen dosering van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml is
180 mg/m2 eenmaal per 2 weken als intraveneuze infusie toegediend in 30 tot
90 minuten, gevolgd door een infusie met folinezuur en 5-fluorouracil.
Raadpleeg voor de dosering en wijze van toediening van gelijktijdige behandeling
met cetuximab de productinformatie van dat geneesmiddel.
Normaal wordt dezelfde irinotecandosis toegediend als in de laatste cycli van het
voorgaande irinotecanbevattende regime. Irinotecan dient niet eerder dan 1 uur na
het beëindigen van het cetuximabinfuus te worden toegediend.
Zie de samenvatting van de productkenmerken van bevacizumab voor de dosering
en wijze van toediening van bevacizumab.
Zie voor de dosering en wijze van toediening van een combinatie met capecitabine
rubriek 5.1 en raadpleeg de betreffende rubrieken in de samenvatting van de
productkenmerken van capecitabine.
Dosisaanpassingen:
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml dient te worden toegediend nadat alle
bijwerkingen afdoende zijn teruggebracht tot NCI-CTC-graad 0 of 1 (NCI-CTC:
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) en wanneer
behandelingsgerelateerde diarree volledig is verdwenen.
Bij de start van een volgende infuusbehandeling dient de dosering van Irinotecan
HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml en indien nodig van 5FU te worden verminderd in
overeenstemming met de ernstigste graad van bijwerkingen die was waargenomen
tijdens de voorgaande infusie. De behandeling dient 1 tot 2 weken te worden
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 3/29
1311-v8
april 2014
uitgesteld om herstel van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen te laten
plaatsvinden.
Bij de volgende bijwerkingen dient een dosisreductie van 15 tot 20% te worden
toegepast voor Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml en/of 5FU indien van
toepassing:
- hematologische toxiciteit (neutropenie graad 4, febriele neutropenie
(neutropenie graad 3-4 en koorts graad 2-4), trombocytopenie en leukopenie
(graad 4));
- niet-hematologische toxiciteit (graad 3-4).
Aanbevelingen voor het aanpassen van de dosering van cetuximab, indien
toegediend in combinatie met irinotecan, dienen overeenkomstig de
productinformatie van dit geneesmiddel te worden opgevolgd.
Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken van bevacizumab voor het
aanpassen van de dosering van bevacizumab, indien toegediend in combinatie
met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml /5FU/FA.
Voor patiënten van 65 jaar en ouder wordt voor een combinatie met capecitabine
een verlaging van de aanvangsdosis capecitabine tot tweemaal daags 800 mg/m2
aanbevolen, in overeenstemming met de samenvatting van de productkenmerken
van capecitabine. Raadpleeg ook de aanbevelingen voor dosisaanpassingen in
combinatieschema's die in de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine staan beschreven.
Duur van de behandeling:
Behandeling met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml dient te worden
voortgezet totdat een objectieve ziekteprogressie of een onaanvaardbare toxiciteit
optreedt.
Speciale patiëntengroepen
Patiënten met een verminderde leverfunctie:
Bij monotherapie:
Bilirubinespiegels (tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)) bij
patiënten met performance status  2 dienen de startdosering van Irinotecan HCl3-water Sandoz 20 mg/ml te bepalen. Bij deze patiënten met hyperbilirubinemie en
een protrombinetijd groter dan 50% neemt de klaring van irinotecan af (zie rubriek
5.2) en daarom is het risico op hematotoxiciteit verhoogd. Daarom moet het
bloedbeeld van deze patiënten wekelijks gecontroleerd worden.


Bij patiënten met een bilirubinegehalte tot 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) is de aanbevolen dosering van Irinotecan HCl-3-water
Sandoz 20 mg/ml 350 mg/m2.
Bij patiënten met een bilirubinegehalte van 1,5 tot 3 maal de ULN is de
aanbevolen dosering van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml 200 mg/m2.
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken

Page 4/29
1311-v8
april 2014
Patiënten met een bilirubinegehalte van meer dan 3 maal de ULN dienen niet
met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml behandeld te worden (zie rubriek
4.3 en rubriek 4.4).
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een verminderde
leverfunctie die behandeld zijn met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml als
combinatietherapie.
Patiënten met een verminderde nierfunctie:
Het gebruik van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een verminderde nierfunctie, aangezien bij deze populatie geen
onderzoek is uitgevoerd (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Ouderen:
Bij ouderen is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd. Voor deze
patiënten dient echter de dosering zorgvuldig te worden gekozen omdat zij
frequenter verminderde biologische functies hebben, met name de leverfunctie.
Deze patiënten dienen intensiever te worden bewaakt (zie rubriek 4.4).
Kinderen:
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml dient niet gebruikt te worden bij kinderen.
Wijze van toediening
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml is cytotoxisch. Voor informatie over de
verdunning en speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere
instructies zie rubriek 6.6.
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml mag niet worden toegediend als een
intraveneuze bolus of een intraveneuze infusie korter dan 30 minuten of langer dan
90 minuten.
Duur van de behandeling:
De behandeling met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml dient te worden
voortgezet totdat er een objectieve progressie van de aandoening of een
onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
4.3
Contra-indicaties






Chronische darmontsteking en/of darmobstructie (zie rubriek 4.4)
Geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor
irinotecanhydrochloridetrihydraat of voor één van de hulpstoffen van Irinotecan
HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
Borstvoeding (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.6)
Bilirubinegehalte > 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde (zie rubriek
4.4)
Ernstige vermindering van de functie van het beenmerg
WHO performance status > 2
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken

Page 5/29
1311-v8
april 2014
Gelijktijdig gebruik van Sint-janskruidpreparaten (zie rubriek 4.5).
Voor additionele contra-indicaties voor cetuximab of bevacizumab, zie de
productinformatie van deze geneesmiddelen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het gebruik van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml dient beperkt te worden
tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische
chemotherapie en toediening dient alleen plaats te vinden onder supervisie van
een arts die gekwalificeerd is voor het gebruik van chemotherapie bij de
behandeling van kanker.
Gezien de aard en frequentie van ongewenste effecten moet Irinotecan HCl-3water Sandoz 20 mg/ml in de volgende gevallen alleen worden voorgeschreven na
afweging van de te verwachten voordelen tegen de aanwezige risico's:
- patiënten die een risicofactor vertonen, met name indien de WHO performance
status = 2.
- in de zeldzame gevallen waarin het niet aannemelijk is dat de patiënten de
richtlijnen voor het omgaan met bijwerkingen in acht zullen nemen (noodzaak
van onmiddellijke en langdurige behandeling van diarree, in combinatie met een
overvloedige inname van vocht bij het begin van late diarree). Strikt toezicht in
het ziekenhuis wordt voor deze patiënten aanbevolen.
Indien Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml wordt gebruikt als monotherapie,
wordt het gewoonlijk voorgeschreven volgens het driewekelijkse doseringsschema.
Echter, het wekelijks doseringsschema (zie rubriek 5.1) kan worden overwogen
voor patiënten bij wie een intensievere begeleiding nodig is of die een verhoogde
kans hebben op ernstige neutropenie.
Late (uitgestelde) diarree
Patiënten dienen te worden gewezen op het risico van vertraagde diarree die meer
dan 24 uur na toediening van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml en op elk
moment vóór de volgende cyclus kan optreden. Tijdens monotherapie was de
vijfde dag de mediaan van het tijdstip waarop, na de infusie van Irinotecan HCl-3water Sandoz 20 mg/ml, de eerste vloeibare ontlasting optrad. Als dit gebeurt,
dienen de patiënten hun arts snel op de hoogte te stellen en onmiddellijk met
gepaste therapie te beginnen.
Patiënten met een verhoogde kans op diarree zijn zij die in het verleden
radiotherapie van buik of bekken hebben gehad, patiënten die al voor aanvang van
de therapie een hyperleukocytose hadden, patiënten met een WHO performance
status  2 en vrouwen. Als de diarree niet op de juiste wijze wordt behandeld, kan
deze levensbedreigend zijn, vooral als de patiënt tevens een neutropenie heeft.
Direct nadat de eerste dunne ontlasting optreedt, dient de patiënt te beginnen met
het drinken van grote hoeveelheden elektrolythoudende dranken en moet
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 6/29
1311-v8
april 2014
onmiddellijk met een geschikt geneesmiddel tegen diarree worden gestart. Dit
geneesmiddel tegen diarree wordt voorgeschreven door de afdeling waar
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml werd toegediend. Na ontslag uit het
ziekenhuis dienen de patiënten de voorgeschreven geneesmiddelen in bezit te
krijgen, zodat zij de diarree kunnen behandelen zodra deze optreedt. Bovendien
moeten zij hun arts, of de afdeling die Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
toedient, op de hoogte stellen wanneer/als diarree optreedt.
De huidige aanbevolen behandeling tegen diarree bestaat uit hoge doses
loperamide (4 mg bij de eerste inname en daarna elke 2 uur 2 mg). Deze
behandeling dient te worden voortgezet tot 12 uur na de laatste vloeibare
ontlasting, en mag niet worden gewijzigd. Loperamide mag in geen geval langer
dan 48 uur achtereen in deze doseringen worden toegediend, vanwege het risico
van paralytische ileus, en ook niet gedurende minder dan 12 uur.
Een profylactische therapie met een oraal breedspectrumantibioticum dient
toegevoegd te worden aan de behandeling van de diarree als de diarree gepaard
gaat met ernstige neutropenie (neutrofielen < 500/mm3).
Naast de behandeling met antibiotica wordt opname in het ziekenhuis voor
behandeling van diarree aanbevolen in de volgende gevallen:
- Als de diarree gepaard gaat met koorts
- Als de diarree ernstig is (als intraveneuze hydratatie nodig is)
- Als de diarree langer dan 48 uur aanhoudt, na juiste behandeling met hoge
doses loperamide.
Loperamide dient niet als preventieve behandeling te worden gegeven, zelfs niet
aan patiënten bij wie tijdens eerdere cycli late diarree optrad.
Bij patiënten die ernstige diarree hadden, wordt tijdens de volgende cycli een
lagere dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Hematologie
Het is raadzaam tijdens de behandeling met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml het bloedbeeld wekelijks te controleren. Patiënten dienen zich bewust te zijn
van de kans op neutropenie en de betekenis van koorts. Febriele neutropenie
(temperatuur > 38 °C en een neutrofielentelling van ≤ 1.000 cellen/mm³) dient met
spoed in het ziekenhuis te worden behandeld met intraveneuze breedspectrumantibiotica.
Bij patiënten die ernstige hematologische bijwerkingen vertoonden, wordt een
dosisreductie aanbevolen voor de volgende toediening (zie rubriek 4.2).
Er bestaat een verhoogde kans op infecties en hematologische toxiciteit bij
patiënten met ernstige diarree. Bij patiënten met ernstige diarree dient een
volledige controle van het bloedbeeld te worden uitgevoerd.
Leverfunctiestoornis
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 7/29
1311-v8
april 2014
Leverfunctietesten dienen te worden uitgevoerd bij aanvang van de therapie en
vóór elke cyclus.
Wekelijkse controle van het bloedbeeld dient te worden uitgevoerd bij patiënten
met bilirubinespiegels tussen de 1,5 en 3 maal de ULN, vanwege de verminderde
klaring van irinotecan (zie rubriek 5.2) en daarmee het verhoogde risico op
hematotoxiciteit in deze patiëntengroep. Irinotecan mag niet worden toegediend
aan patiënten met een bilirubinegehalte van > 3 maal ULN (zie rubriek 4.3).
Misselijkheid en braken
Een profylactische behandeling met een anti-emeticum wordt aanbevolen
voorafgaande aan elke behandeling met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml.
Misselijkheid en braken zijn vaak gemeld. Patiënten die braken tijdens late diarree,
dienen zo snel mogelijk voor behandeling in een ziekenhuis te worden
opgenomen.
Acuut cholinergisch syndroom
Als zich een acuut cholinergisch syndroom voordoet (gedefinieerd als vroegtijdige
diarree en andere tekenen en symptomen zoals zweten, buikkramp, miosis en
speekselvloed), dient atropinesulfaat (250 microgram subcutaan) toegediend te
worden, tenzij daar een klinische contra-indicatie voor bestaat (zie rubriek 4.8).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met astma. Bij patiënten bij wie zich een
acuut en ernstig cholinergisch syndroom voordeed, wordt het preventieve gebruik
van atropinesulfaat aanbevolen bij de volgende toedieningen van Irinotecan HCl-3water Sandoz 20 mg/ml.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Interstitiële longaandoeningen zich uitend als pulmonaire infiltraties komen soms
voor tijdens behandeling met irinotecan. Interstitiële longaandoeningen kunnen
dodelijk zijn. Risicofactoren mogelijk geassocieerd met de ontwikkeling van
interstitiële longaandoeningen zijn onder andere pneumotoxische geneesmiddelen,
stralingstherapie en kolonie stimulerende factoren. Patiënten met risicofactoren
dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op respiratoire symptomen voor en
tijdens behandeling met irinotecan.
Extravasatie
Hoewel van irinotecan niet bekend is dat het blaren zou veroorzaken, is
voorzichtigheid geboden om extravasatie te voorkomen. De plaats van de infusie
moet gecontroleerd worden op tekenen van ontsteking. Mocht extravasatie
optreden, dan wordt geadviseerd de plaats te spoelen en ijs aan te brengen.
Ouderen
Omdat bij ouderen vaker sprake is van verminderde biologische functies, met
name van de lever, dient de dosis Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml bij
deze groep extra voorzichtig te worden vastgesteld (zie rubriek 4.2).
Chronische inflammatoire darmziekte en/of darmobstructie
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 8/29
1311-v8
april 2014
Deze patiënten mogen niet met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
behandeld worden totdat de darmobstructie weer is opgeheven (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij deze groep is geen onderzoek uitgevoerd (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Hartaandoeningen
Myocardiale ischemische voorvallen zijn waargenomen na behandeling met
irinotecan, voornamelijk bij patiënten met een onderliggende hartaandoening,
andere bekende risicofactoren voor hartaandoeningen of eerdere cytotoxische
chemotherapie (zie rubriek 4.8).
Daarom dienen patiënten met bekende risicofactoren nauwgezet te worden
gevolgd en dienen maatregelen te worden genomen om te proberen alle
risicofactoren die kunnen worden beïnvloed (bijv. roken, hypertensie en
hyperlipidemie) te minimaliseren.
Immunosuppressie-effecten/Verhoogde gevoeligheid voor infecties
Toediening van levende of levende-verzwakte vaccins bij patiënten met een door
chemotherapeutische middelen, waaronder irinotecan, verlaagde afweer, kan
leiden tot ernstige of dodelijke infecties. Vaccinatie met levend vaccin dient te
worden vermeden bij patiënten die irinotecan krijgen. Gedood of geïnactiveerd
vaccin mag worden toegediend; de respons op dergelijke vaccins kan echter wel
kleiner zijn.
Overige
Patiënten met zeldzame, erfelijke, fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is dus in
wezen "natriumvrij".
Zeldzame gevallen van nierinsufficiëntie, hypotensie of circulatoire insufficiëntie
zijn waargenomen bij patiënten die periodes doormaakten van dehydratie die
verband hield met diarree en/of braken, of sepsis.
Tijdens en tot ten minste drie maanden na de beëindiging van de therapie dienen
anticonceptiva te worden gebruikt.
Gelijktijdig gebruik van irinotecan met een sterke remmer (bijv. ketoconazol) of
induceerder (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoine, Sintjanskruid) van CYP3A4 kan het metabolisme van irinotecan beïnvloeden en dient
vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactie tussen irinotecan en neuromusculairblokkerende middelen wordt niet
uitgesloten geacht. Omdat Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
anticholinesterase-activiteit bezit, kunnen geneesmiddelen met een
anticholinesterase-activiteit de neuromusculaire blokkade door suxamethonium
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 9/29
1311-v8
april 2014
verlengen en de neuromusculaire blokkade van niet-depolariserende relaxantia
antagoneren.
Meerdere studies hebben aangetoond dat gelijktijdig gebruik van CYP3A4
inducerende anticonvulsieve middelen (bijv. carbamazepine, fenobarbital of
fenytoïne) leidt tot een verlaagde blootstelling aan irinotecan, SN-38 en SN-38glucuronide en een verminderd farmacodynamisch effect. De effecten van
dergelijke anticonvulsiva werden weerspiegeld door een afname in de AUC van
SN-38 en SN-38-glucuronide van 50% en meer. Naast de inductie van cytochroom
P450 3A enzymen kan verhoogde glucuronidering en verhoogde biliaire
uitscheiding een rol spelen in een verminderde blootstelling aan irinotecan en haar
metabolieten.
Een studie heeft aangetoond dat gelijktijdig gebruik van ketoconazol resulteerde in
een afname van de AUC van APC met 87% en een toename van de AUC van SN38 met 109% in vergelijking met irinotecan alleen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken
waarvan bekend is dat zij drug-metabolisme door cytochroom P450 3A4 remmen
(bijv. ketoconazol) dan wel induceren (bijv. rifampicine, carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne). Gelijktijdige toediening van irinotecan met een
remmer/induceerder van dit enzym kan het metabolisme van irinotecan
beïnvloeden en dient vermeden te worden (zie rubriek 4.4).
In een kleine farmacokinetische studie (n=5), waarbij irinotecan 350 mg/m2 tegelijk
werd toegediend met Sint-janskruid (Hypericum perforatum) 900 mg, werd een
afname van de plasmaspiegels van de actieve metaboliet van irinotecan (SN-38)
van 42% gezien. Sint-janskruid verlaagt de plasmaspiegels van SN-38 (zie rubriek
4.3). Daarom dient Sint-janskruid niet gelijktijdig met irinotecan gebruikt te worden.
Gelijktijdige toediening van 5-fluorouracil/folinezuur in het combinatieschema
brengt geen veranderingen teweeg in de farmacokinetiek van irinotecan.
Atazanavirsulfaat.
Gelijktijdige toediening van atazanavirsulfaat, een remmer van CYP3A4 en
UGT1A1, kan de systemische blootstelling aan SN-38, de actieve metaboliet van
irinotecan, verhogen. Artsen dienen hier rekening mee te houden wanneer zij deze
geneesmiddelen gelijktijdig toedienen.
Interacties die bij alle cytotoxische middelen voorkomen:
Antistollingsmiddelen worden vaak gebruikt vanwege het verhoogde risico van
trombotische voorvallen bij tumorziekten. Indien vitamine K-antagonisten als
antistollingsmiddel zijn geïndiceerd, moet de INR (International Normalized Ratio)
vaker worden gemonitord vanwege de smalle therapeutische index van deze
middelen, de hoge intra-individuele variabiliteit van bloedtrombogeniciteit en de
mogelijke interactie tussen orale antistollingsmiddelen en chemotherapie bij
kanker.
Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd:
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
-
Page 10/29
1311-v8
april 2014
Vaccin tegen gele koorts: risico op fatale, gegeneraliseerde reactie op vaccins.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Verzwakte, levende vaccins (met uitzondering van gele koorts): risico op
systemische, mogelijk fatale ziekte (bijv. infecties). Dit risico is verhoogd bij
personen met een al verzwakt afweersysteem als gevolg van hun
onderliggende ziekte. Wanneer een geïnactiveerd vaccin bestaat
(poliomyelitis), moet dat worden gebruikt.
Fenytoïne: Risico op exacerbatie van convulsies als gevolg van de afname
van digestieve absorptie van fenytoïne door cytotoxische geneesmiddelen of
risico op verhoogde toxiciteit als gevolg van een verhoogd levermetabolisme
door fenytoïne.
Gelijktijdig gebruik waarmee rekening moet worden gehouden
- Ciclosporine, Tacrolimus: Excessieve immunosuppressie met risico op
lymfoproliferatie.
Het is niet bewezen dat het veiligheidsprofiel van irinotecan door cetuximab wordt
beïnvloed of vice versa.
In een studie (AVF2107g), waren de irinotecanconcentraties bij patiënten, die een
bolus kregen toegediend met alleen Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
/5FU/FA (125 mg/m2 irinotecan, 500 mg/m2 5FU en 20 mg/m2 leucovorin, gegeven
in herhaalde cycli van 6 weken die bestonden uit een wekelijkse toediening
gedurende 4 weken, gevolgd door 2 weken rust), en bij patiënten die dit in
combinatie met bevacizumab kregen. Plasmaconcentraties van SN-38, de actieve
metaboliet van irinotecan, werden geanalyseerd in een subgroep van patiënten
(ongeveer 30 per behandelingsarm). SN-38 concentraties waren gemiddeld 33%
hoger bij patiënten die Irinotecan/5FU/FA in combinatie met bevacizumab kregen
in vergelijking met alleen bolus Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml /5FU/FA.
Vanwege een hoge variabiliteit tussen patiënten en een beperkte monstername, is
het niet zeker of de waargenomen toename van SN-38 spiegels te wijten is aan
bevacizumab. Er was een
geringe toename van diarree en leukopenie te zien. Meer verlagingen van de
dosering van irinotecan werden gerapporteerd bij patiënten, die Irinotecan HCl-3water Sandoz 20 mg/ml /5FU/FA in combinatie met bevacizumab kregen.
Bij patiënten die ernstige diarree, leukopenie of neutropenie ontwikkelen door de
combinatie van bevacizumab met irinotecan, dient de dosering van irinotecan te
worden aangepast zoals gespecificeerd in rubriek 4.2.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van irinotecan op de
vruchtbaarheid bij mensen. Bij dieren zijn de bijwerkingen van irinotecan met
betrekking tot de vruchtbaarheid van nakomelingen beschreven (zie rubriek 5.3).
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 11/29
1311-v8
april 2014
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van irinotecan bij zwangere vrouwen.
Het is gebleken dat irinotecan embryotoxisch en teratogeen is in dieren (zie rubriek
5.3). Op basis van de resultaten uit dieronderzoek en het werkingsmechanisme
van irinotecan mag deze stof niet tijdens de zwangerschap (en voornamelijk tijdens
het eerste trimester) worden gebruikt, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. De
voordelen van behandeling dienen in elk individueel geval te worden afgewogen
tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Bevruchting
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
krijgen toegediend, moet afgeraden worden zwanger te worden; indien dit toch
mocht gebeuren, dienen zij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte
te stellen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en ook mannelijke patiënten moeten
effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot minstens drie maanden na
stopzetting van de behandeling.
Borstvoeding
Het is niet bekend of irinotecan wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Bij zogende ratten is 14C-gelabeld irinotecan in melk gedetecteerd. Bijgevolg is
borstvoeding tijdens behandeling met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
gecontra-indiceerd wegens de mogelijke bijwerkingen voor de zuigeling (zie rubriek
4.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen
De patiënten moeten gewaarschuwd worden voor mogelijke duizeligheid of
visusstoornissen die binnen 24 uur na de toediening van Irinotecan HCl-3-water
Sandoz 20 mg/ml kunnen optreden; hun dient te worden afgeraden een voertuig te
besturen of machines te bedienen als deze symptomen optreden.
4.8
Bijwerkingen
De in deze rubriek beschreven bijwerkingen hebben betrekking op irinotecan. Het
is niet bewezen dat het veiligheidsprofiel van irinotecan door cetuximab wordt
beïnvloed of vice versa. De van de combinatie met cetuximab gemelde additionele
bijwerkingen waren zoals verwacht dezelfde als die van cetuximab (zoals
acneachtige huiduitslag, 88%). Raadpleeg voor informatie over bijwerkingen van
irinotecan in combinatie met cetuximab uitsluitend de samenvatting van de
productkenmerken van cetuximab.
Zie de samenvatting van de productkenmerken van bevacizumab voor informatie
over bijwerkingen van de combinatie met bevacizumab.
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met
capecitabine in combinatie met irinotecan, in aanvulling op de bijwerkingen die
werden gezien met capecitabine als monotherapie, of werden in een hogere
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 12/29
1311-v8
april 2014
frequentiecategorie gezien dan bij capecitabine als monotherapie: Zeer vaak
voorkomende bijwerkingen van alle graden: trombose/embolie; Vaak voorkomende
bijwerkingen van alle graden: overgevoeligheidsreactie, cardiale
ischemie/hartinfarct; Vaak voorkomende bijwerkingen van graad 3 en 4: febriele
neutropenie. Raadpleeg voor volledige informatie over bijwerkingen van
capecitabine de samenvatting van de productkenmerken van capecitabine.
De volgende bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gemeld bij patiënten die
werden behandeld met capecitabine in combinatie met irinotecan en bevacizumab,
in aanvulling op de bijwerkingen die werden gezien met capecitabine als
monotherapie, of werden in een hogere frequentiecategorie gezien dan bij
capecitabine als monotherapie: Vaak voorkomende bijwerkingen van graad 3 en 4:
neutropenie, trombose/embolie, hypertensie en cardiale ischemie/hartinfarct.
Raadpleeg voor volledige informatie over bijwerkingen van capecitabine en
bevacizumab de betreffende samenvattingen van de productkenmerken van
capecitabine en bevacizumab.
Bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk waren gerelateerd aan de toediening
van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/mln, zijn geconstateerd binnen een
groep van 765 patiënten behandeld met de aanbevolen dosering van 350 mg/m2
tijdens monotherapie en in een groep van 145 patiënten die werd behandeld met
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in combinatietherapie met 5FU/FA bij
toediening elke twee weken in de aanbevolen dosering van 180 mg/m2.
De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn: vroege en vertraagde diarree,
neutropenie, anemie, trombocytopenie, alopecia, en koorts in afwezigheid van
infectie. Toxiciteit die dosisverlaging vereist en ernstige bijwerkingen waarvoor
directe medische hulp nodig is, zijn: vroege en vertraagde diarree die ernstig en
persistent is, neutropenie, misselijkheid en/of braken en
ademhalingsmoeilijkheden.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar orgaansysteemklasse, MedDRA termen en
frequentie, de frequentie van bijwerkingen is als volgt gerangschikt:
Zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden
(≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de
schikbare gegevens niet worden bepaald).
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms: Nierinsufficiëntie, hypotensie en cardiocirculatoir falen zijn waargenomen bij
patiënten bij wie sepsis optrad.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenie is een dosisbeperkend toxisch effect. Neutropenie was reversibel en
niet cumulatief, de mediane tijd tot het dieptepunt (nadir) bedroeg 8 dagen, zowel
bij gebruik als monotherapie als in combinatietherapie.
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 13/29
1311-v8
april 2014
In monotherapie:
Zeer vaak: Neutropenie werd waargenomen bij 78,7% van de patiënten en was bij
22,6% van de patiënten ernstig (neutrofielentelling < 500 cellen/mm3). Van de
evalueerbare cycli had 18% een neutrofielentelling van minder dan 1.000
cellen/mm3, waaronder 7,6% met een neutrofielentelling < 500 cellen/mm3. Totaal
herstel werd doorgaans bereikt op dag 22.
Anemie werd gemeld bij ongeveer 58,7% van de patiënten (8% met hemoglobine
< 80 g/l en 0,9% met hemoglobine < 65 g/l)
Episoden van infecties traden op bij ongeveer 10,3% van de patiënten (2,5% van
de cycli).
Vaak: Koorts met ernstige neutropenie werd gemeld bij 6,2% van de patiënten en
1,7% van de cycli.
Bij ongeveer 5,3% van de patiënten (1,1% van de cycli) waren deze geassocieerd
met ernstige neutropenie en ze leidden in 2 gevallen tot overlijden.
Trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm³) werd waargenomen bij 7,4% van de
patiënten en 1,8% van de cycli, waaronder 0,9% van de patiënten en 0,2% van de
cycli met plaatjestellingen van ≤ 50.000 cellen/mm³. Bijna alle patiënten
vertoonden op dag 22 herstel.
In combinatietherapie:
Zeer vaak: Neutropenie werd waargenomen bij 82,5% van de patiënten en was bij
9,8% van de patiënten ernstig (neutrofielentelling < 500 cellen/mm3). Van de
evalueerbare cycli had 67,3% een neutrofielentelling van minder dan 1.000
cellen/mm3, waaronder 2,7% met een neutrofielentelling < 500 cellen/mm3. Totaal
herstel werd doorgaans binnen 7 – 8 dagen bereikt.
Anemie werd gemeld bij 97,2% van de patiënten (2,1% met hemoglobine < 80 g/l).
Trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm³) werd waargenomen bij 32,6% van de
patiënten en 21,8% van de cycli. Er werd geen ernstige trombocytopenie (< 50.000
cellen/ mm3) waargenomen.
Vaak: Koorts met ernstige neutropenie werd gemeld bij 3,4% van de patiënten en
0,9% van de cycli.
Episoden van infecties traden op bij ongeveer 2% van de patiënten (0,5% van de
cycli). Bij ongeveer 2,1% van de patiënten (0,5% van de cycli) waren deze
geassocieerd met ernstige neutropenie en ze leidden in 1 geval tot overlijden.
Zeer zelden: Er is één geval van perifere trombocytopenie met antistoffen tegen
trombocyten gemeld.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms: Milde allergische reacties.
Zelden: Anafylactische/anafylactoïde reacties.
Zenuwstelselaandoeningen
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 14/29
1311-v8
april 2014
Zeer zelden: Voorbijgaande spraakstoornis geassocieerd met infusie van
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml.
Hartaandoeningen
Zelden: hypertensie tijdens of na de infusie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms: Interstitiële longziekte, zich manifesterend als longinfiltraten. Vroege
effecten zoals dyspneu zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Maagdarmstelselaandoeningen:
Laat optredende diarree
Diarree (die meer dan 24 uur na toediening optreedt) is een dosislimiterende
toxiciteit van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml.
Tijdens monotherapie:
Zeer vaak: ernstige diarree bij 20% van de patiënten die de aanbevelingen voor de
behandeling van diarree volgen. Bij 14% van de evalueerbare cycli wordt ernstige
diarree gezien. De mediane tijd die verliep tot het moment waarop de eerste
vloeibaar-dunne ontlasting ontstond, was de vijfde dag na de Irinotecan HCl-3water Sandoz 20 mg/ml-infusie.
Tijdens combinatietherapie:
Zeer vaak: Ernstige diarree bij 13,1% van de patiënten die de aanbevelingen voor
de behandeling van diarree volgen. Bij 3,9% van de evalueerbare cycli wordt
ernstige diarree gezien.
Soms: Pseudomembraneuze colitis, waarvan één melding bacteriologisch is
onderbouwd (Clostridium difficile).
Misselijkheid en braken
Tijdens monotherapie:
Zeer vaak: Ernstige misselijkheid en braken bij ongeveer 10% van de patiënten die
met anti-emetica werden behandeld.
Tijdens combinatietherapie:
Vaak: Een lagere incidentie van ernstige misselijkheid en braken werd
geconstateerd (respectievelijk 2,1% en 2,8% van de patiënten).
Dehydratie
Vaak: Perioden van dehydratie die gewoonlijk verband houden met diarree en/of
braken.
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 15/29
1311-v8
april 2014
Soms: Gevallen van nierinsufficiëntie, hypotensie of cardiocirculair falen zijn
waargenomen bij patiënten die perioden doormaakten van dehydratie die verband
hielden met diarree en/of braken.
Overige maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Constipatie in verband met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml en/of
loperamide, verdeeld over:
 in monotherapie: bij minder dan 10% van de patiënten
 in combinatietherapie: bij 3,4% van de patiënten
Soms: Darmobstructie, ileus of gastro-intestinale bloeding;
Zelden: Colitis, inclusief tyflitis, ischemische en ulceratieve colitis, intestinale
perforatie.
Gevallen van symptomatische of asymptomatische pancreatitis zijn in verband
gebracht met irinotecantherapie.
Andere milde verschijnselen omvatten anorexie, abdominale pijn en mucositis.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak: Reversibele alopecia.
Soms: Milde cutane reactie.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zelden: Er zijn vroege effecten zoals spiercontractie of –kramp en paresthesie
gemeld.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: Koorts in afwezigheid van infectie en zonder gelijktijdige ernstige
neutropenie trad op bij 12% van de patiënten die werden behandeld met
monotherapie.
Vaak: Acuut cholinergisch syndroom: Ernstig, voorbijgaand, acuut cholinergisch
syndroom werd waargenomen bij 9% van de patiënten die werden behandeld met
monotherapie en bij 1,4% van de patiënten met combinatietherapie. De
belangrijkste symptomen werden gedefinieerd als vroege diarree en verscheidene
andere symptomen, zoals buikpijn, conjunctivitis, rinitis, hypotensie, vasodilatatie,
transpireren, koude rillingen, malaise, duizeligheid, visusstoornissen, myosis,
tranenvloed en verhoogde speekselvorming, optredend tijdens of binnen de eerste
24 uur na de infusie van irinotecan. Deze symptomen verdwijnen na toediening
van atropine (zie rubriek 4.4).
Asthenie was ernstig bij minder dan 10% van de patiënten die werden behandeld
met monotherapie en bij 6,2% van de patiënten met combinatietherapie. Een
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 16/29
1311-v8
april 2014
causaal verband met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml is niet duidelijk
vastgesteld.
Koorts in afwezigheid van infectie en zonder gelijktijdige ernstige neutropenie trad
op bij 6,2% van de patiënten die werden behandeld met combinatietherapie.
Soms: Milde reacties op de plaats van de infusie zijn gemeld.
Onderzoeken
Zeer vaak: in combinatietherapie is een tijdelijke stijging van de serumspiegels
(graad 1 en 2) van SGPT, SGOT, alkalische fosfatase en bilirubine waargenomen
bij respectievelijk 15%, 11%, 11% en 10% van de patiënten zonder progressieve
levermetastasen.
Vaak: Bij monotherapie zijn voorbijgaande en milde tot matige stijgingen van de
serumconcentraties van transaminases, alkalische fosfatase of bilirubine
waargenomen bij respectievelijk 9,2%, 8,1% en 1,8% van de patiënten, in
afwezigheid van progressieve levermetastasen. Voorbijgaande en milde tot matige
stijgingen van de serumconcentraties van creatinine zijn waargenomen bij 7,3%
van de patiënten.
Bij combinatietherapie zijn voorbijgaande stijgingen van de serumconcentraties
van bilirubine van graad 3 waargenomen bij 1% van de patiënten. Graad 4 is niet
waargenomen.
Zelden: Hypokaliëmie en hyponatriëmie, meestal verband houdend met diarree en
braken.
Zeer zelden: Toename van amylase en/of lipase.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen
te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het
geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).
4.9
Overdosering
Er is melding gemaakt van overdosering die fataal kan verlopen, na toediening van
doses tot ongeveer tweemaal de aanbevolen therapeutische dosis. De meest
significante bijwerkingen die zijn gemeld, waren ernstige neutropenie en diarree. Er
is geen antidotum voor Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml bekend.
Maximale ondersteunende zorg dient te worden ingesteld om dehydratie als gevolg
van diarree te voorkomen en om iedere infectieuze complicatie te behandelen.
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Page 17/29
1311-v8
april 2014
Farmacotherapeutische categorie: andere antineoplastische middelen. ATC-code:
L01XX19.
Experimentele gegevens
Irinotecan is een semisynthetisch derivaat van camptothecine. Dit oncolyticum
werkt als een specifieke remmer van DNA topoisomerase I. Het wordt in de meeste
weefsels door carboxylesterase tot SN-38 gemetaboliseerd, dat actiever bleek dan
irinotecan in zuivere topoisomerase I en meer cytotoxisch dan irinotecan voor
diverse soorten muriene en humane tumorcellijnen. De remming van DNA
topoisomerase I door irinotecan of SN-38 veroorzaakt één-strengs DNA laesies die
de replicatievork van het DNA blokkeren en verantwoordelijk zijn voor de
cytotoxiciteit. Deze cytotoxische werking bleek tijdsafhankelijk te zijn en was
specifiek voor de S-fase.
In vitro bleken irinotecan en SN-38 niet significant door het P-glycoproteïneMDR
herkend te worden, en lieten ze een cytotoxisch effect zien op cellijnen die
resistent zijn voor doxorubicine en vinblastine.
Bovendien heeft irinotecan een brede antitumorwerking in vivo in muriene
tumormodellen (PO3 adenocarcinoom van de ductus pancreaticus, MA16/C
adenocarcinoom van de mammae, C38 en C51 adenocarcinomen van het colon),
en tegen menselijke xenotransplantaties (Co-4 adenocarcinoom van het colon, Mx1 adenocarcinoom van de mammae, ST-15 en SC-16 adenocarcinomen van de
maag). Irinotecan is ook actief tegen tumoren die de P-glycoproteïne MDR tot
expressie brengen (vincristine- en doxorubicineresistente P388 leukemie).
Naast de antitumorwerking van irinotecan is het meest relevante farmacologische
effect de remming van acetylcholinesterase.
Klinische gegevens
In combinatietherapie voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd
colorectaal carcinoom
Bij combinatietherapie met folinezuur en 5-fluorouracil
Een fase III onderzoek is uitgevoerd bij 385 eerstelijns patiënten met
gemetastaseerd colorectaal carcinoom die werden behandeld met het
tweewekelijkse behandelingschema of het wekelijkse behandelingsschema (zie
rubriek 4.2). In het tweewekelijkse schema wordt op dag 1 de toediening van 180
mg/m2 Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml eenmaal per twee weken gevolgd
door een folinezuurinfuus (200 mg/m2 in een intraveneus infuus gedurende 2 uur)
en 5-fluorouracil (400 mg/m2 als intraveneuze bolusinjectie, gevolgd door 600
mg/m2 gedurende 22 uur per intraveneus infuus). Op dag 2 worden folinezuur en
5-fluorouracil volgens dezelfde doseringsschema's toegediend. In het wekelijkse
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 18/29
1311-v8
april 2014
schema wordt de toediening van 80 mg/m2 Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml gevolgd door een infuus van folinezuur (500 mg/m2 in een intraveneus
infuus gedurende 2 uur) en vervolgens door 5-fluorouracil (2300 mg/m2 in een 24uurs intraveneus infuus) gedurende 6 weken.
In het onderzoek van de combinatietherapie waarbij beide schema's zoals
hierboven beschreven werden toegepast, werd de effectiviteit van Irinotecan HCl3-water Sandoz 20 mg/ml geëvalueerd bij 198 behandelde patiënten:
Combinatietherapie
Wekelijks
Tweewekelijks
(beide
doseringsschema
doseringsschema
doseringsschema's)
(n=50)
(n=148)
(n=198)
Irinotecan 5FU/FA Irinotecan 5FU/FA Irinotecan 5FU/FA
HCl-3HCl-3HCl-3water
water
water
Sandoz
Sandoz
Sandoz
20 mg/ml
20 mg/ml
20 mg/ml
+ 5FU/FA
+ 5FU/FA
+ 5FU/FA
Responspercentage
(%)
p-waarde
Mediane tijd tot
progressie
(maanden)
p-waarde
Mediane duur van
de respons
(maanden)
p-waarde
Mediane duur van
de respons en
stabilisatie
(maanden)
p-waarde
Mediane tijd tot het
falen van de
therapie (maanden)
p-waarde
Mediane overleving
(maanden)
p-waarde
40,8*
23,1*
p<0,001
6,7
28,6*
p=0,045
4,4
p<0,001
9,3
51,2*
7,2
NS
6,5
8,9
6,2
p<0,001
5,3
p=0,0014
16,8
p=0,028
5FU: 5-fluorouracil
FA: folinezuur
NS: Niet significant
*: Als per protocol populatieanalyse
8,3
6,7
3,7
9,3
9,5
8,5
5,6
NS
6,7
NS
p=0,003
3,8
5,4
14,0
NS
19,2
NS
6,5
p=0,001
p=0,043
8,6
21,6*
p=0,005
NS
8,8
37,5*
5,0
14,1
5,1
p<0,001
15,6
p=0,041
3,0
13,0
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 19/29
1311-v8
april 2014
Bij het wekelijkse doseringsschema was de frequentie van ernstige diarree 44,4%
bij patiënten behandeld met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in combinatie
met 5FU/FA en 25,6% bij patiënten behandeld met alleen 5FU/FA. De frequentie
van ernstige neutropenie (aantal neutrofielen <500/mm3) was 5,8% bij de patiënten
behandeld met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in combinatie met 5FU/FA
en 2,4% bij patiënten behandeld met alleen 5FU/FA.
Bovendien was in de groep behandeld met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml combinatietherapie de mediane tijd tot blijvende achteruitgang van de
performance status significant langer dan in de groep behandeld met alleen
5FU/FA (p=0,046).
Voor het vaststellen van de kwaliteit van het leven werd in deze fase III studie
gebruik gemaakt van de EORTC QLQ-C30 vragenlijst. De tijd tot blijvende
achteruitgang was consequent later in de irinotecangroepen. De ontwikkeling van
de Global Health Status/Quality of Life was enigszins beter in the irinotecancombinatiegroep. Hoewel dit verschil niet significant was, laat het zien dat
effectiviteit van irinotecan in combinatietherapie kan worden bereikt zonder de
kwaliteit van het leven aan te tasten.
Combinatietherapie met bevacizumab
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde klinische fase-III
studie is de combinatie van bevacizumab met Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml /5FU/FA voor de eerstelijns behandeling van gemetastaseerd colon- of
rectumcarcinoom geëvalueerd (studie AVF2107g). Het toevoegen van
bevacizumab aan de combinatie van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml
/5FU/FA resulteerde in een statisch significante toename van de totale overleving.
Het klinische voordeel, gemeten als totale overleving, werd gezien in alle van
tevoren gespecificeerde patiëntsubgroepen, waaronder degenen die gekenmerkt
worden door leeftijd, geslacht, performance status, locatie van de primaire tumor,
het aantal betrokken organen en de duur van de gemetastaseerde ziekte. Zie ook
de samenvatting van de productkenmerken van bevacizumab. De resultaten met
betrekking tot de werkzaamheid van studie AVF2107g zijn in onderstaande tabel
samengevat.
AVF2107g
Aantal patiënten
Arm 1
Arm 2
Irinotecan HCl-3water Sandoz 20
mg/ml /5FU/FA +
Placebo
Irinotecan HCl-3-water
Sandoz 20 mg/ml
/5FU/FA + Avastina
411
402
15,6
20,3
Totale overleving
Mediane tijd (maanden)
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
95% Betrouwbaarheidsinterval
Hazard ratio
Page 20/29
1311-v8
april 2014
14,29 – 16,99
b
18,46 – 24,18
0,660
p-waarde
0,00004
Progressievrije overleving
Mediane tijd (maanden)
6,2
10,6
Hazard ratio
0,54
p-value
< 0,0001
Totale responspercentage
Percentage (%)
34,8
44,8
95% betrouwbaarheidsinterval
30,2 – 39,6
39,9 – 49,8
p-waarde
0,0036
Duur van de respons
Mediane tijd (maanden)
7,1
10,4
25–75 percentiel (maanden)
4,7 – 11,8
6,7 – 15,0
a
b
5 mg/kg elke 2 weken.
Relatief ten opzichte van de controle-arm.
In combinatietherapie met cetuximab
EMR 62 202-013: In dit gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met
gemetastaseerde colorectale kanker, die niet eerder waren behandeld voor
gemetastaseerde ziekte, werd de combinatie cetuximab en irinotecan plus infusie
van 5-fluoro-uracil/folinezuur (5FU/FA) (599 patiënten) vergeleken met alleen
diezelfde chemotherapie (599 patiënten). Het percentage patiënten met tumoren
met KRAS-wildtype bedroeg in de patiëntenpopulatie waarin de KRAS-status kon
worden vastgesteld 64%.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die in deze studie werden
verkregen, staan samengevat in de onderstaande tabel.
Totale populatie
Populatie met KRAS wild-type
Variabele/statistiek Cetuximab
plus FOLFIRI
(N = 599)
ORR
FOLFIRI
(N = 599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N = 172)
FOLFIRI
(N = 176)
% (95%CI)
38,7 (34,8;
42.8)
59,3 (51,6;
66,7)
0,0025
43,2 (35,8;
50,9)
p-waarde
PFS
46,9 (42,9;
51,0)
0,0038
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Hazard Ratio (95%
CI)
p-waarde
Page 21/29
1311-v8
april 2014
0,85 (0,726; 0,998)
0,68 (0,501; 0,934)
0,0479
0,0167
BI = Betrouwbaarheidsinterval; FOLFIRI = Irinotecan plus infusie van 5-FU/FA; ORR = patiënten met complete
respons of gedeeltelijke respons (Objective Response Rate); PFS = Progressievrije overlevingstijd
(Progression-Free Survival time).
In combinatietherapie met capecitabine
Gegevens uit een gerandomiseerd, gecontroleerd fase III-onderzoek (CAIRO)
ondersteunen het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 1000
mg/m2, eenmaal per drie weken gedurende 2 weken, in combinatie met irinotecan,
voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale
kanker. 820 patiënten werden gerandomiseerd om ofwel sequentiële behandeling
(n = 410), ofwel combinatietherapie (n = 410) te krijgen. Sequentiële behandeling
bestond uit een eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1250 mg/m2, tweemaal
daags gedurende 14 dagen), als tweede lijn irinotecan (350 mg/m2 op dag 1) en
als derde lijn een combinatie van capecitabine (1000 mg/m2, tweemaal daags
gedurende 14 dagen) en oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1). Combinatietherapie
bestond uit een eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1000 mg/m2, tweemaal
daags gedurende 14 dagen) gecombineerd met irinotecan (250 mg/m2 op dag 1)
(XELIRI) en als tweede lijn capecitabine (1000 mg/m2, tweemaal daags gedurende
14 dagen) plus oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1). Alle behandelcycli werden met
intervallen van 3 weken toegediend. In de eerstelijnsbehandeling was de mediane
progressievrije overleving in de intention-to-treatpopulatie 5,8 maanden (95% BI;
5,1 – 6,2 maanden) voor capecitabine als monotherapie en 7,8 maanden (95% BI;
7,0 – 8,3 maanden) voor XELIRI (p = 0,0002).
Gegevens uit een tussentijdse analyse van een gerandomiseerd, gecontroleerd,
multicenter fase II-onderzoek (AIO KRK 0604) ondersteunen het gebruik van
capecitabine met een aanvangsdosis van 800 mg/m2, eenmaal per drie weken
gedurende 2 weken, in combinatie met irinotecan en bevacizumab, voor de
eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker.
115 patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met capecitabine in
combinatie met irinotecan (XELIRI) en bevacizumab: capecitabine (800 mg/m2,
tweemaal daags gedurende twee weken, gevolgd door een rustperiode van 7
dagen), irinotecan (200 mg/m2, als infusie over 30 minuten op dag 1, eenmaal per
drie weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg, als infusie over 30 tot 90 minuten op dag
1, eenmaal per 3 weken); in totaal werden 118 patiënten gerandomiseerd voor
behandeling met capecitabine gecombineerd met oxaliplatine plus bevacizumab:
capecitabine (1000 mg/m2, tweemaal daags gedurende twee weken, gevolgd door
een rustperiode van 7 dagen), oxaliplatine (130 mg/m2, als infusie over 2 uur op
dag 1, eenmaal per drie weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg, als infusie over 30 tot
90 minuten op dag 1, eenmaal per 3 weken). De progressievrije overleving na 6
maanden was in de intention-to-treatpopulatie 80% (XELIRI plus bevacizumab)
versus 74% (XELOX plus bevacizumab). De ORR (complete respons plus
gedeeltelijke respons) bedroeg 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47%
(XELIRI plus bevacizumab).
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 22/29
1311-v8
april 2014
In monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd
colorectaal carcinoom
Klinische fase II/III-onderzoeken met het driewekelijkse doseringsschema werden
uitgevoerd met meer dan 980 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker,
bij wie een eerder 5-FU-schema had gefaald. De werkzaamheid van Irinotecan
HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml werd beoordeeld met 765 patiënten die bij opname
in het onderzoek gedocumenteerde progressie bij 5-FU hadden.
Progressievrije
overleving na 6
maanden (%)
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml versus ondersteunende zorg
Irinotecan Supportive
care
HCl-3water
Sandoz 20 n = 90
p-waarden
mg/ml
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml versus 5-FU
Irinotecan 5-FU
HCl-3water
Sandoz 20 n = 129
p- waarden
mg/ml
n = 183
n = 127
Nvt
Nvt
33,5*
26,7
p = 0,03
Phase III
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml versus ondersteunende zorg
Irinotecan Ondersteun
ende
HCl-3water
Sandoz 20 n = 90
p-waarden
mg/ml
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml versus 5-FU
Irinotecan 5-FU
HCl-3water
Sandoz 20 n = 129
p-waarden
mg/ml
n = 127
n = 183
Progressievrije
overleving na 6
maanden (%)
Overleving na
12 maanden (%)
Mediane
overleving
(maanden)
Nvt
Nvt
36,2*
13,8
9,2*
6,5
33,5*
26,7
p = 0,03
p = 0,0001
44,8*
32,4
p = 0,0351
p = 0,0001
10,8*
8,5
p = 0,0351
Nvt: Niet van toepassing
*: Statistisch significant verschil
In fase II-onderzoeken, die werden uitgevoerd met 455 patiënten met het
driewekelijkse doseringsschema, bedroeg de progressievrije overleving na 6
maanden 30% en de mediane overleving 9 maanden. De mediane tijd tot
progressie was 18 weken.
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 23/29
1311-v8
april 2014
Daarnaast werden niet-vergelijkende fase II-onderzoeken uitgevoerd met 304
patiënten die werden behandeld met een wekelijks doseringsschema, met een
dosis van 125 mg/m2 die als intraveneuze infusie over 90 minuten werd toegediend
gedurende 4 opeenvolgende weken, met daarna een rustperiode van 2 weken. In
deze onderzoeken bedroeg de mediane tijd tot progressie 17 weken en de
mediane overleving 10 maanden. Een vergelijkbaar veiligheidsprofiel werd
waargenomen bij het wekelijkse doseringsschema met 193 patiënten en een
aanvangsdosis van 125 mg/m2 in vergelijking met het driewekelijkse
doseringsschema. Het mediane tijdstip waarop de ontlasting voor het eerst
vloeibaar was, was op dag 11.
In combinatie met cetuximab na falen van irinotecan – met inbegrip van
cytotoxische therapie
De werkzaamheid van de combinatie van cetuximab met irinotecan is in twee
klinische studies onderzocht. In totaal werd de combinatietherapie gegeven aan
356 patiënten met gemetastaseerd colorectale kanker met expressie van EGFR,
bij wie irinotecan, met inbegrip van cytotoxische therapie, onlangs had gefaald, en
die een minimale Karnofsky-prestatiestatus van 60 hadden, maar bij de meesten
was deze waarde ≥ 80.
EMR 62 202-007: In dit gerandomiseerde onderzoek werd de combinatie van
cetuximab en irinotecan (218 patiënten) vergeleken met cetuximab als
monotherapie (111 patiënten).
IMCL CP02-9923: In dit open-label onderzoek met één enkele arm werd de
combinatietherapie onderzocht bij 138 patiënten.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die in deze studie werden
verkregen, staan samengevat in de onderstaande tabel.
Onderzoek
N
ORR
n (%)
DCR
PFS (maanden)
95%
CI
n (%)
95% CI
Mediaan
95%
CI
OS (maanden)
Mediaan
95%
CI
Cetuximab + irinotecan
EMR 62
202-007
218
50
(22,9)
17.5;
29,1
121
(55,5)
48.6;
62.2
4,1
2,8;
4,3
8,6
7,6;
9,6
IMCLCP029923
138
21
(15,2)
9,7;
22,3
84
(60,9)
52,2;
69,1
2,9
2,6;
4,1
8,4
7,2;
10,3
111
12
(10,8)
5,7;
18,1
36
(32,4)
23,9;
42,0
1,5
1,4;
2,0
6,9
5,6;
9,1
Cetuximab
EMR 62
202-007
BI = betrouwbaarheidsinterval, DCR = Patiënten met complete respons, partiële respons of stabiele
ziekte gedurende minimaal 6 weken (Disease Control Rate), ORR = Patiënten met complete respons
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 24/29
1311-v8
april 2014
of gedeeltelijke respons (Objective Response Rate); OS = Totale overlevingstijd (Overall Survival
time), PFS = Progressievrije overleving (Progression-Free Survival).
De werkzaamheid van de combinatie van cetuximab en irinotecan was superieur
over die van cetuximab als monotherapie, in termen van objectieve
responspercentage (ORR), ziekte controle rate (DCR) en progressievrije
overleving (PFS). In het gerandomiseerde onderzoek werden geen effecten op de
totale overleving aangetoond (hazard ratio 0,91; p = 0,48).
Farmacokinetische/farmacodynamische gegevens
De intensiteit van de belangrijkste toxische effecten van irinotecan (bijv.
neutropenie en diarree) houdt verband met de blootstelling (AUC) aan de
onveranderde stof en de metaboliet SN-38. Significante correlaties zijn vastgesteld
tussen hematologische toxiciteit (vermindering van aantal witte bloedcellen en
neutrofielen tot nadir) of hevigheid van diarree en de AUC-waarden van zowel
irinotecan als de metaboliet SN-38 tijdens monotherapie.
Patiënten met verminderde UGT1A1-activiteit:
Urinedifosfaatglucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) is betrokken bij de metabole
inactivering van SN-38, de actieve metaboliet van irinotecan, naar inactief SN-38glucuronide (SN-38G). Het UGT1A1-gen is zeer polymorf, wat een grote variëteit in
metabole capaciteit tussen personen tot gevolg heeft. Een specifieke variatie van
het UGT1A1-gen betreft een polymorfisme in de promotorregio, genaamd de
UGT1A1*28-variant. Deze variant en andere congenitale deficiënties in de
expressie van UGT1A1 (zoals het syndroom van Crigler-Najjar en het syndroom
van Gilbert) worden geassocieerd met een verminderde activiteit van dit enzym.
Gegevens uit een meta-analyse laten zien dat personen met het syndroom van
Crigler-Najjar (typen 1 en 2) en personen die homozygoot zijn voor het
UGT1A1*28-allel (syndroom van Gilbert) een verhoogd risico hebben op
hematologische toxiciteit (graad 3-4) na toediening van irinotecan in gemiddelde of
hoge doses (>150 mg/m2). Een verband tussen het UGT1A1-genotype en het
optreden van door irinotecan veroorzaakte diarree werd niet aangetoond.
Patiënten waarvan bekend is dat ze homozygoot zijn voor UGT1A1*28 dienen de
standaard geïndiceerde aanvangsdosis irinotecan te krijgen. Deze patiënten
moeten echter gecontroleerd worden op hematologische toxiciteit. Een verlaagde
aanvangdosis irinotecan moet overwogen worden voor patiënten bij wie tijdens
eerdere behandeling hematologische toxiciteit is opgetreden. De exacte verlaging
van de aanvangsdosis voor deze patiëntpopulatie is niet vastgesteld en verdere
dosisaanpassingen moeten bepaald worden op basis van de verdraagbaarheid
van de behandeling door de individuele patiënt. (Zie rubrieken 4.2 en 4.4.)
Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om een conclusie te
kunnen trekken over het klinische nut van UGT1A1-genotypering.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 25/29
1311-v8
april 2014
In een fase I studie bij 60 patiënten met een doseringsschema van een 30 minuten
durende intraveneuze infusie van 100 tot 750 mg/m2 elke drie weken vertoonde
irinotecan een bifasisch of trifasisch eliminatieprofiel. De gemiddelde plasmaklaring
was 15 l/h/m2 en het verdelingsvolume tijdens de steady state (Vss) was 157 l/m2.
De gemiddelde plasmahalfwaardetijd in de eerste fase van het trifasische model
was 12 minuten, in de tweede fase 2,5 uur en in de laatste fase was de
halfwaardetijd 14,2 uur. SN-38 vertoonde een bifasisch eliminatieprofiel met een
gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van 13,8 uur. Aan het eind van de
infusie met de aanbevolen dosis van 350 mg/m2 waren de gemiddelde plasma
piekconcentraties van irinotecan en SN-38 respectievelijk 7,7 g/ml en 56 ng/ml en
de gemiddelde waarden van de AUC (area under the curve) respectievelijk 34
g.h/ml en 451 ng.h/ml. Een grote interindividuele variatie in farmacokinetische
parameters wordt in het algemeen bij SN-38 aangetroffen.
Een farmacokinetische analyse van irinotecan is uitgevoerd bij 148 patiënten met
gemetastaseerd colorectaal kanker die met verschillende schema's en
verschillende doses werden behandeld in fase II studies. Farmacokinetische
parameters, berekend met een drie-compartimentenmodel, kwamen overeen met
de waarden zoals gevonden in fase I studies. Alle studies hebben aangetoond dat
blootstelling aan irinotecan (CPT-11) en SN-38 proportioneel toeneemt met de
toegediende CPT-11-dosis; hun farmacokinetiek is onafhankelijk van het aantal
voorafgaande cycli en het toedieningsschema.
In vitro was de plasma-eiwitbinding van irinotecan en SN-38 respectievelijk
ongeveer 65% en 95%.
Metabolisme studies met 14C-gelabeld middel hebben aangetoond dat meer dan
50% van een intraveneus toegediende dosis irinotecan in ongewijzigde vorm wordt
uitgescheiden, met 33% in de feces voornamelijk via de gal en 22% in de urine.
Twee metabole routes, die elk ten minste 12% van de dosis voor hun rekening
nemen, zijn aangetoond:
 hydrolyse tot de actieve metaboliet SN-38 door carboxylesterases. SN-38
wordt voornamelijk uitgescheiden door glucuronidatie, en verder door gal en
renale excretie (minder dan 0,5% van de irinotecandosis).Het SN-38glucuronide wordt vervolgens waarschijnlijk gehydrolyseerd in de darmen
 oxidatief metabolisme aan de terminale piperidine ring door cytochroom P450
3A enzymen resulterend in een aminopentanoïnezuurderivaat (APC) en een
primair aminederivaat (NPC) (zie rubriek 4.5).
Ongewijzigd irinotecan is de meest voorkomende vorm in het plasma, gevolgd
door APC, SN-38-glucuronide en SN-38. Alleen SN-38 heeft significante
cytotoxische activiteit.
De irinotecanklaring is met ongeveer 40% afgenomen bij patiënten met
bilirubinemie tussen 1,5 en 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde. In deze
patiënten leidt een dosis van 200 mg/m2 irinotecan tot blootstelling aan een
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 26/29
1311-v8
april 2014
plasmaspiegel die vergelijkbaar is met die zoals gevonden bij 350 mg/m2 in
kankerpatiënten met normale leverparameters.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Irinotecan en SN-38 bleken in vitro mutageen te zijn in de test op
chromosoomafwijkingen van CHO-cellen, evenals in de in vivo micronucleustest bij
muizen.
In de Amestest bleken ze echter geen enkele mutagene werking te hebben.
Bij ratten die 13 weken lang eenmaal per week werden behandeld met de
maximale dosis van 150 mg/m2 (wat minder dan de helft van de aanbevolen dosis
voor mensen is), werden 91 weken na het einde van de behandeling geen tumoren
waargenomen die verband hielden met de behandeling.
Onderzoek naar de toxiciteit van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml na
eenmalige en herhaalde toediening werd uitgevoerd bij muizen, ratten en honden.
De belangrijkste toxische effecten werden waargenomen in de hematopoëtische
en lymfatische systemen. Bij honden werd late diarree gemeld met atrofie en
haardnecrose van de intestinale mucosa. Bij de hond werd ook alopecia gezien.
De ernst van deze effecten was dosisafhankelijk en reversibel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Sorbitol (E420)
Melkzuur (E 270)
Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH tot pH 3.5)
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die
welke vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Voor opening:
3 jaar
Na opening:
De inhoud van de injectieflacon moet meteen na opening gebruikt worden.
Na verdunning:
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 27/29
1311-v8
april 2014
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product direct na verdunnen te worden
gebruikt. Indien het verdunde product niet direct wordt gebruikt, is de
gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en
conditie voor toediening. Normaliter is de termijn in dit laatste geval niet langer dan
24 uur bij 2-8ºC, tenzij het verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde
en gevalideerde aseptische omstandigheden.
De chemische en fysische “in use” stabiliteit is aangetoond gedurende 28 dagen bij
2-8 ºC en bij kamertemperatuur (20-25 ºC) bij bescherming tegen licht en
gedurende 48 uur zonder bescherming tegen licht.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige glazen injectieflacon (type I), met een rubberen stop (fluorpolymeer
omhulde broombutyl rubberen stop) met of zonder een beschermend plastic
omhulsel (Onco-Safe). De Onco-Safe komt niet in contact met het geneesmiddel
en zorgt voor additionele bescherming tijdens het transport. Hierdoor wordt de
veiligheid voor het medisch en farmaceutisch personeel vergroot.
De injectieflacons zijn afgesloten met een aluminium krimpdop.
Verpakkingsgrootten:
40 mg/2 ml: 1 injectieflacon, 5 injectieflacons, 10 injectieflacons
100 mg/5 ml: 1 injectieflacon, 5 injectieflacons, 10 injectieflacons
150 mg/7,5 ml: 1 injectieflacon, 5 injectieflacons, 10 injectieflacons
300 mg/15 ml: 1 injectieflacon
500 mg/25 ml: 1 injectieflacon
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding
Net als andere antineoplastische stoffen moet Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml met voorzichtigheid bereid en verwerkt worden.
Het verdunnen dient onder aseptische omstandigheden door speciaal opgeleid
personeel te worden uitgevoerd in daarvoor aangewezen ruimtes.
Voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen om contact met de huid en
slijmvliezen te vermijden.
Instructies voor verdunnen
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml is bestemd voor de intraveneuze infusie,
alleen na verdunning. Deze verdunning moet voorafgaand aan de toediening met
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 28/29
1311-v8
april 2014
de aanbevolen oplossingen, namelijk 0,9 % natriumchloride oplossing voor infusie
of 5 % glucose oplossing voor infusie, plaatsvinden.
Zuig de vereiste hoeveelheid Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml aseptisch
op uit de injectieflacon met een gekalibreerde injectiespuit en injecteer in een
infuuszak of -fles van 250 ml. De infusie dient daarna grondig gemengd te worden
door deze met de hand te roteren.
Indien een neerslag wordt waargenomen in de injectieflacons of na reconstitutie,
dient het product te worden vernietigd volgens standaardprocedures voor
cytotoxische stoffen.
Instructies ter bescherming bij de bereiding van Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20
mg/ml, oplossing voor infusie
1. Gebruik een beschermende kast, beschermende handschoenen en
beschermende kleding. Als er geen beschermende kast beschikbaar is, moeten
een mondmasker en een bril gebruikt worden.
2. Geopende containers, zoals injectieflacons en infuusflessen en de gebruikte
canules, spuiten, catheters, slangen en residuen van cytostatica moeten als
gevaarlijk afval beschouwd worden en moeten verwijderd worden in
overeenstemming met de lokale richtlijnen zoals die gelden voor gevaarlijk afval.
3. Volg bij morsen de hieronder beschreven instructies:
- draag beschermende kleding
- gebroken glas moet verzameld worden en in een container met gevaarlijk afval
gedaan worden.
- gecontamineerde oppervlaktes moeten goed gespoeld worden met grote
hoeveelheden koud water.
- het gespoelde oppervlak moet dan grondig geveegd worden en de materialen
voor het vegen moeten als GEVAARLIJK AFVAL vernietigd worden.
4. Als Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in contact met de huid komt, moet
het gebied met veel stromend water gewassen worden en dan gewassen worden
met water en zeep. Als irinotean in contact komt met de slijmvliezen, was dan het
betreffende gebied grondig met water. Als u zich niet goed voelt, neem dan contact
op met een arts.
5. Als Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in contact met de ogen komt, was
de ogen dan grondig met een ruime hoeveelheid water. Neem onmiddellijk contact
op met een oogarts.
Afvalverwerking
Alle materialen die voor bereiding, toediening of op een andere manier met
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml in contact zijn geweest, moeten
verwijderd worden in overeenstemming met de standaardprocedures van het
ziekenhuis zoals die gelden voor cytotoxische stoffen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz B.V.
Veluwezoom 22
Sandoz B.V.
®
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml,
concentraat voor oplossing voor infusie
RVG 33076
1.3.1.1 Samenvatting van de Productkenmerken
Page 29/29
1311-v8
april 2014
1327 AH Almere
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Irinotecan HCl-3-water Sandoz 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie,
is geregistreerd onder nummer: RVG 33076
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 augustus 2008
Datum van hernieuwing: 30 januari 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken: 4.4, 5.1 en 9: 26 maart 2014

Download Report