Cover Page The handle http://hdl.handle.net/23253 holds

Cover Page
The handle http://hdl.handle.net/1887/23253 holds various files of this Leiden University
dissertation
Author: Rees, J.B. van
Title: Implantable cardioverter defibrillators : translating evidence from randomized
clinical trials to routine clinical practice
Issue Date: 2014-01-30
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
SAMENVATTING
De introductie van dit proefschrift (Hoofdstuk 1) beschrijft verschillende aspecten van
plotse hartdood zoals de pathofysiologie, het onderliggend hartlijden, de behandeling
en de gerandomiseerde klinische trials die het belang van implanteerbare cardioverterdefibrillators (ICD’s) hebben aangetoond. Tevens wordt de achtergrond en totstandkoming van de huidige richtlijnen voor behandeling van patiënten met ventriculaire
aritmieën beschreven. Na implementatie van de ICD therapie in de richtlijnen voor de
preventie van plotse hartdood, is het aantal ICD implantaties wereldwijd exponentieel
gestegen. Echter, in de klinische trials zijn patiënten geïncludeerd die verschillen van de
patiënten in de dagelijkse praktijk. Dit proefschrift heeft als doel om de ICD-patiënten in
de dagelijkse praktijk beter in kaart te brengen.
Deel I beschrijft algemene aspecten van een grote groep primaire en secundaire preventie ICD patiënten van het Leids Universitair Medisch Centrum die gedurende lange
tijd zijn gevolgd. Deel II richt zich op patiëntveiligheid en de risico’s en complicaties
van ICD’s. In deel III wordt de risicostratificatie van primaire preventie ICD patiënten
geanalyseerd.
Deel I: Lange termijn follow-up van ICD-patiënten
In hoofdstuk 2 is de prevalentie en voorspellende waarde van atriumfibrilleren (AF) in
ICD-patiënten onderzocht. Het is bekend dat veel hartfalenpatiënten AF hebben, maar
de implicaties van AF voor ICD-patiënten in de dagelijkse praktijk zijn onbekend. In totaal
werden 913 ICD-patiënten geïncludeerd. Ten tijde van de ICD implantatie had 73% van
de ICD-patiënten geen AF, 9% paroxysmaal AF, 7% persisterend AF en 11% permanent
AF. De gemiddelde follow-up was 2.3 jaar. In vergelijking tot patiënten zonder AF, hadden patiënten met permanent AF een meer dan twee keer zo risico op sterfte, terechte
ICD-therapie en onterechte ICD-therapie. Patiënten met paroxysmaal en persisterend
AF hadden geen significant verhoogd risico op sterfte of terechte ICD-therapie, maar
wel een bijna drie keer verhoogd risico op onterechte ICD-therapie. Deze studie laat zien
dat AF niet ongewoon is in ICD-patiënten en dat cardiologen bedacht moeten zijn op
ICD-patiënten met paroxysmaal AF vanwege het sterk verhoogde risico op onterechte
ICD-therapie.
In hoofdstuk 3 hebben we de incidentie, voorspellers en gevolgen van onterechte ICD
schokken in 1544 ICD-patiënten in de dagelijkse praktijk onderzocht. Gedurende een
follow-up van 3.4 jaar kregen 13% van de patiënten één of meerdere onterechte schokken. De cumulatieve incidentie na 5 jaar was 18%. Onafhankelijke voorspellers voor een
onterechte schok waren AF in de voorgeschiedenis en een leeftijd onder 70 jaar. Het
gevolg van één onterechte schok was een stijging van het sterfterisico met 60%. Met
elke daaropvolgende onterechte schok nam het risico toe tot een hazard ratio van 3.7
181
182
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
na 5 onterechte schokken. Deze studie laat zien dat onterechte schokken regelmatig
voorkomen in de dagelijkse praktijk en dat onterechte schokken zijn geassocieerd met
een verhoogd sterfterisico.
In hoofdstuk 4 zijn de doodsoorzaken van ICD en cardiale resynchronisatie therapie –
defibrillator (CRT-D) patiënten geanalyseerd. In totaal werden 2859 ICD/CRT-D patiënten
geïncludeerd met een mediane follow-up van 3.4 jaar. De cumulatieve sterfte incidentie
na 8 jaar was 40%. Hartfalen en niet cardiale sterfte waren de meest voorkomende oorzaken van sterfte voor de gehele onderzochte groep. Plotse dood besloeg ongeveer 7%
van de sterfgevallen. Deze studie laat zien dat hartfalen en niet-cardiale dood de meest
voorkomende oorzaak van sterfte is. Daarnaast is de incidentie van plotse dood laag en
vergelijkbaar tussen primaire en secundaire ICD/CRT-D patiënten.
Deel II: ICD’s en veiligheid
Hoofdstuk 5 is een systematische review van de literatuur over complicaties gerelateerd
aan de implantatie van een ICD of CRT-D in klinische trials. In totaal zijn 11 ICD trials en
7 CRT trials geïncludeerd en werden de ziekenhuissterfte en complicaties gerelateerd
aan de implantatie geanalyseerd. Noemenswaardig is dat er twee implantatie methodes
gebruikt zijn om de ICD’s te implanteren: met een thoracotomie en zonder thoracotomie (subpectoraal of subcutaan). Alle CRT-D’s werden zonder thoracotomie geplaatst.
De gemiddelde ziekenhuissterfte was 2.7% in de trials die beide technieken gebruikte,
0.2% in de trials die alleen de subpectorale techniek gebruikte en 0.3% in de CRT trials.
Pneumothorax trad op in 0.9% van de subpectoraal geplaatste apparaten. Complicaties
gerelateerd aan de sinus coronarius traden op in 2.0% van de CRT-patiënten. Loslating
en/of verplaatsing van de lead gebeurde opvallend vaak in de CRT-trials (5.7%).
Hoofdstuk 6 en hoofdstuk 7 beschrijven de problemen die gerelateerd zijn aan defibrillatie leads met een kleine diameter zoals de Sprint Fidelis 6.6 French (F) lead van
Medtronic en de Riata lead van St. Jude Medical. Nadat bekend was geworden dat
de Sprint Fidelis lead een hoger uitval percentage had dan van te voren was gedacht
heeft Medtronic adviezen verstrekt om de instellingen van de ICD aan te passen en om
een lead integrity algoritme te installeren. In hoofdstuk 6 worden het effect van deze
adviezen onderzocht in een groep van 372 ICD-patiënten met een Sprint Fidelis lead.
Gedurende een follow-up van 2.5 jaar, deden zich 23 gevallen van lead falen voor met
een cumulatieve incidentie voor lead falen van 11% na 42 maanden. Dit leidde er toe dat
in totaal 12 patiënten één of meerdere onterechte schokken kregen. Na implementatie
van beide adviezen daalde het aantal onterechte schokken van 1.5 per 100 lead jaren
naar 0.8 per 100 lead jaren ondanks een stijgend aantal lead problemen. In hoofdstuk
7 wordt een update van de prestaties van de Sprint Fidelis lead beschreven tot februari
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
2011. Tevens worden de prestaties van de Riata lead geëvalueerd. Beide leads zijn vergeleken met een benchmark cohort. Gedurende follow-up waren er jaarlijks problemen
met 3.5% van de Sprint Fidelis leads, 2.3% van de 7-F Riata leads, 0.8% van de 8-F Riata
leads en 1.1% van de leads in de benchmark. De aangepaste hazard ratio voor lead
falen was 3.7 voor de Sprint Fidelis en 4.2 voor de 7-F Riata lead ten opzichte van de
benchmark. Beide studies laten duidelijk zien dat het risico op lead falen sterk verhoogd
is voor deze leads met een kleine diameter.
Deel III: Risico stratificatie
Hoofdstuk 8 onderzocht de voordelen van een ICD voor primaire preventie van plotse
hartdood in oudere patiënten. In totaal werden 1395 patiënten geïncludeerd en verdeeld in 3 leeftijdscategorieën. Gemiddelde follow-up was 2.9 jaar. Ten tijde van de ICD
implantatie was 51% van de patiënten jonger dan 65 jaar, 35% was tussen de 65 en 74
jaar en 14% was 75 jaar of ouder. Het percentage patiënten die 75 jaar of ouder waren
ten tijden van de ICD implantatie nam toe in de loop van de tijd. Opvallend was dat 1
jaar na het krijgen van een terechte, levensreddende therapie 35% van de patiënten van
75 jaar of ouder reeds was overleden in vergelijking tot 7% van de patiënten jonger dan
65 jaar. Deze studie laat zien dat steeds vaker een ICD wordt geïmplanteerd in oudere
patiënten, maar dat de absolute overlevingswinst van een terechte ICD-therapie beperkt
is ten opzichte van jongere patiënten.
In Hoofdstuk 9 werd onderzocht of een ICD met een lege batterij vervangen dient
te worden wanneer de ICD tot dan toe geen therapie heeft gegeven. Zowel arts als
patiënt kunnen op dat moment twijfels hebben over het nut van een ICD vervanging.
Om dit te onderzoeken werden de gegevens van 154 primaire preventie ICD-patiënten
geanalyseerd. Deze patiënten hadden allen een vervanging ondergaan vanwege een
lege ICD-batterij. Van deze groep had 114 (74%) nooit terechte ICD-therapie gekregen
voorafgaand aan de vervanging. Gedurende de follow-up bleek dat 3 jaar na vervanging
van de ICD de cumulatieve incidentie voor terechte therapie 14% was. De conclusie van
deze studie was dat een groot gedeelte van de primaire preventie ICD-patiënten geen
ICD-therapie krijgt gedurende hun eerste ICD levensduur, maar dat na vervanging een
substantiële groep alsnog ICD-therapie krijgt.
In hoofdstuk 10 hebben we een risicoscore voor sterfte zonder voorafgaande terechte
ICD-therapie ontwikkeld met behulp van baseline variabelen voor patiënten met ischemische cardiomyopathie. Hiervoor werden 900 ICD-patiënten geïncludeerd. Gedurende
een mediane follow-up van 1.8 jaar overleden 150 patiënten (17%) en 191 patiënten
(21%) kregen terechte ICD-therapie. Honderdveertien patiënten (13%) overleden zonder
voorafgaande ICD-therapie. Deze laatste groep werd beschouwd als een non-benefit
183
184
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
groep. Het risico op non-benefit werd verdeeld in laag, gemiddeld en hoog. Onafhankelijke variabelen die geassocieerd waren met een verhoogd risico op non-benefit waren
ernstig hartfalen, hoge leeftijd, diabetes mellitus, verminderde linker ventrikel ejectie
fractie en roken. Na 5 jaar was 41% van de hoog risico patiënten overleden zonder voorafgaande ICD-therapie ten opzichte van 10% in de laag risico patiënten. Deze studie
laat zien dat non-benefit kan worden voorspeld in primaire preventie ICD-patiënten met
ischemische cardiomyopathie. Cardiologen kunnen deze risico score gebruiken in hun
afweging om wel of geen ICD te implanteren.
Hoofdstuk 11 is een editorial die bepaalde patiënten kenmerken beschrijft die geassocieerd zijn met een verhoogd sterfte risico en een verhoogd risico op non-benefit. Deze
kenmerken komen voort uit zowel gerandomiseerde klinische trials als de dagelijkse
praktijk. De conclusie luidde dat wanneer nieuwe selectie criteria worden gebruikt het
aantal patiënten dat moet worden behandeld met een ICD om één leven te redden
significant kan worden verbeterd. Dit zal leiden tot verbeterde kosteneffectiviteit en
effectiever gebruik van getraind personeel.
CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
De huidige richtlijnen voor ICD implantatie zijn hoofdzakelijk gebaseerd op bevindingen
uit gerandomiseerde klinische trials. Dit proefschrift evalueert de effecten en implicaties
van deze richtlijnen voor patiënten in de dagelijkse praktijk. Zoals bekend zijn ICD’s
superieur ten opzichte van medicijnen ter preventie van plotse hartdood in een selecte
groep patiënten. Echter de patiëntengroep waarin dit is vastgesteld is afkomstig uit de
trials en heeft derhalve moeten voldoen aan de inclusiecriteria voor de trials. Dit leidt
onvermijdelijk tot verschillen tussen de onderzochte groep uit de klinische trials en patiënten in de dagelijks praktijk. Het is daarom belangrijk om ook ICD-patiënten, buiten
de setting van een klinisch trial, te bestuderen. Voor dit proefschrift werd een grote
groep ICD-patiënten uit het Leids Universitair Medisch Centrum gedurende langere tijd
bestudeerd met als doel om meer inzicht te krijgen in overleving, incidentie van ICD
therapieën, veiligheid en risicostratificatie.
Verbetering van de veiligheid
Het tweede deel van het proefschrift is gericht op de ongewenste effecten van ICDtherapie. Helaas is het zo dat een significant percentage ICD-patiënten een complicatie
ondervindt die gerelateerd is aan de ICD. Deze complicaties variëren van infecties tot
onterechte schokken, die beiden geassocieerd zijn met verhoogd sterfterisico. Het is dan
ook begrijpelijk dat het aantal complicaties tot een absoluut minimum beperkt moeten
worden. En met name zou er aandacht moeten zijn voor de batterijduur, onterechte
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
schokken, complicaties gerelateerd aan de implantatie en de duurzaamheid van leads
met een kleine diameter. Een significante vermindering van het aantal complicaties kan
zelfs bereikt met kleine aanpassingen. Recent is namelijk een studie gepubliceerd die
laat zien dat het mogelijk is om het aantal onterechte ICD schokken te verminderen door
de ICD anders in te stellen. Deze studie, de MADIT-RIT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial–Reduce Inappropriate Thearpy) trial, randomiseerde 1500 ICD/
CRT-D patiënten en stelde de ICD’s en CRT-D’s op drie verschillende manieren in.1 In de
conventionele groep werd gekozen voor een relatief korte vertraging (1.0 tot 2.5 seconden) tussen detectie van de tachycardie en het afgeven van therapie. In de 2e groep
werd geen therapie gegeven bij een tachycardie tot 200 slagen per minuut. Daarboven
werd een vertraging van 2.5 seconden ingesteld. In de 3e groep werd steeds minder
vertraging geprogrammeerd naar gelang de hartfrequentie sneller was (60 seconde
vertraging bij een hartslag tussen 170-199/min, 12 seconde vertraging bij een hartslag
tussen 200-249/min en 2.5 seconde vertraging bij een hartslag ≥250/min). De resultaten waren significant. Patiënten in groep 2 hadden ongeveer 80% minder onterechte
therapie en ook de mortaliteit daalde met ongeveer 50% gedurende een follow-up van
1.4 jaar in vergelijking tot beide andere groepen. Wel dient opgemerkt te worden dat
patiënten met permanent atriumfibrilleren werden geëxcludeerd. Desondanks is deze
studie een goed voorbeeld hoe we met eenvoudige aanpassingen ongewenste effecten
van ICD-therapie sterk kunnen verminderen.
Een andere interessante ontwikkeling die mogelijk ook de behandeling met een
ICD verbetert is de subcutane ICD. Zoals beschreven in dit proefschrift doen zich met
enige regelmaat problemen voor met de intravasculair gelegen ICD lead. Het voordeel
van een volledig subcutane ICD is dat hiervan de ICD leads niet intravasculair en endocardiaal liggen maar volledig subcutaan. En hoewel de huidige subcutane modellen
nog relatief groot zijn en niet de mogelijkheid hebben om te pacen of antitachycardia
pacing therapie (ATP) te geven, is het concept interessant. Momenteel mist er nog
onderzoek naar het gebruik van de subcutane ICD gedurende langere tijd, maar voor
nu lijkt het een veelbelovende techniek die zeker overwogen dient te worden in relatief
jonge patiënten zonder pacing indicatie. Hopelijk kan ook deze ontwikkeling leiden tot
een vermindering van het aantal complicaties en verbetering van de zorg en kosteneffectiviteit.
Risicostratificatie
Plotse hartdood is een van de meeste voorkomende en ingrijpende doodsoorzaken in
de westerse wereld. Zoals gebleken uit gerandomiseerde onderzoeken kunnen ICD’s het
aantal plotse hartdoden verminderen. Recent is gebleken dat dit zich ook vertaald naar
bevolkingsonderzoeken. Hulleman en anderen vergeleken twee historische patiënten
cohorten: één groep uit het tijdperk voor de ICD en één uit het tijdperk na de ICD en
185
186
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
ontdekte dat ICD-therapie verantwoordelijk was voor een 33% afname in het aantal
out-of-hospital-cardiac-arrest door ventrikelfibrilleren.3 Dit is een belangrijke bevinding
die het belang van ICD-therapie in de dagelijkse praktijk onderstreept. Hoewel deze
resultaten overduidelijk positief zijn heeft de ICD ook een keerzijde. Zoals beschreven
in dit proefschrift is er namelijk een grote groep primaire preventie ICD-patiënten die
nooit ICD therapie krijgt en daardoor geen voordeel heeft van een ICD. Deze patiënten
worden dus onnodig blootgesteld aan de mogelijke nadelen en complicaties van deze
therapie. Ter illustratie, 18% van de ICD patiënten krijgt binnen 5 jaar een onterechte
schok. Blijkbaar zijn de huidige selectiecriteria voor ICD therapie voor primaire preventie van plotse hartdood niet streng genoeg en moeten ze verbeterd worden. Hiervoor
zijn diverse pogingen ondernomen om te voorspellen welke criteria voorspellen welke
patiënten geen baat gaan hebben van de ICD. Grofweg genomen gebruiken deze risicomodellen, inclusief het risicomodel in dit proefschrift, verschillende kenmerken van patiënten die geassocieerd zijn met ernstige comorbiditeit. Deze comorbiditeit verhoogt
het risico op niet-cardiale dood waarmee het relatieve risico op plotse cardiale dood
afneemt en de ICD minder nuttig is. De belangrijkste beperking van deze modellen is
dat de meesten afgeleid zijn van niet-gerandomiseerde studies en er validatie nodig is;
bij voorkeur door grote prospectieve patiënten cohorten of een gerandomiseerde klinische trial.4-6 Echter, zoals Dr. Buxton terecht opmerkte in een recent artikel, zijn artsen in
het huidige klimaat terughoudend om patiënten te randomiseren naar een therapie die
tegen de huidige richtlijnen in gaat.7 Daarbovenop komt dat het opzetten en uitvoeren
van een succesvolle gerandomiseerde klinische trial veel geld kost. Ondanks deze moeilijkheden is het belangrijk te blijven denken in het belang van zowel de patiënt als de
gezondheidszorg en bij vernieuwende inzichten pogingen te blijven ondernemen om
de huidige selectiecriteria te verbeteren.
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
REFERENCE LIST
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Moss AJ, Schuger C, Beck CA et al. Reduction in inappropriate therapy and mortality through ICD
programming. N Engl J Med 2012;367: 2275-83.
Bardy GH, Smith WM, Hood MA et al. An entirely subcutaneous implantable cardioverterdefibrillator. N Engl J Med 2010;363:36-44.
Hulleman M, Berdowski J, de Groot JR et al. Implantable Cardioverter-Defibrillators Have Reduced
the Incidence of Resuscitation for Out-of-Hospital Cardiac Arrest Caused by Lethal Arrhythmias.
Circulation 2012;126:815-21.
Levy WC, Lee K, Hellkamp A, et al. Maximizing survival benefit with primary prevention implantable cardioverter-defibrillator therapy in a heart failure population. Circulation 2009;120:835–42.
Barsheshet A, Moss A, Huang D, McNitt S et al. Applicability of a risk score for prediction of
the long-term (8-year) benefit of the implantable cardioverter-defibrillator. J Am Coll Cardiol
2012;59:2075–9.
Kramer D, Friedman P, Kallinen L, et al. Development and validation of a risk score to predict early
mortality in recipients of implantable cardioverter-defibrillators. Heart Rhythm 2012;9:42– 6.
Buxton AE. Implantable cardioverter-defibrillators for primary prevention of sudden death: the
quest to identify patients most likely to benefit. J Am Coll Cardiol 2012;60:1656-8.
187

Download Report