Cystenieren: op de drempel van veranderingen

onderzoek
Cystenieren: op de drempel
van veranderingen
Marten Dooper
Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD), kortweg cystenieren, is tot nu toe niet oorzakelijk te behandelen. Diverse medicijnen kloppen echter nadrukkelijk aan de deur van de kliniek. “We
staan op de drempel van flinke veranderingen”, stelt nefroloog Ron Gansevoort (UMC Groningen) vast.
M
et een incidentie van ongeveer 1 op de TEMPO 3:4
1000 mensen is autosomaal dominante Recente ontwikkelingen stemmen Gansevoort echter
polycysteuze nierziekte (ADPKD) de hoopvol. “De kennis over het pathologisch mechanismeest voorkomende erfelijke nierziekte. me achter het ontstaan van ADKPD heeft geleid tot de
De aandoening is verantwoordelijk voor identificatie van mogelijke therapieën die de progressie
ongeveer 10 procent van alle gevallen van nierfalen in van de aandoening een halt kunnen toeroepen. De beNederland. “De oorzaak van ADPKD, ofwel cystenieren, langrijkste daarvan zijn twee therapieën die de aanmaak
is bekend. ADPKD ontstaat als gevolg van mutaties in van cAMP in de tubuluscellen remmen. Dat kan door de
het PKD1 gen of het PKD2 gen. Deze mutaties leiden vasopressine V2-receptor op deze cellen te blokkeren of
tot structurele veranderingen in respectievelijk het eiwit door de somatostatine receptor juist te stimuleren.” Het
polycystine 1 en polycystine 2 met een verstoord calci- eerste, het blokkeren van de vasopressine V2-receptor,
umtransport in de cellen van de verzamelbuis als gevolg. kan met behulp van het middel tolvaptan. Eind 2012 werDit veroorzaakt op zijn beurt een toename van de in- den de resultaten bekend van de TEMPO 3:4 trial, een
tracellulaire aanmaak van cAMP hetgeen de proliferatie grote fase 3 studie waarin het effect van tolvaptan op
van tubuluscellen en de secretie van vloeistof stimuleert. het verloop van ADKPD werd onderzocht. Gansevoort
Hierdoor ontstaan cystes in het nierweefsel die na ver- was een van de auteurs van het artikel dat in het New
loop van tijd nierfunctie achteruitgang veroorzaken. In England Journal of Medicine de resultaten beschreef.
Nederland zijn er ongeveer 15.000 mensen bekend met “Aan studie deden 1445 patiënten mee in de leeftijd van
deze aandoening. Ondanks het relatief vaak voorkomen 18 tot 50 jaar, allen in een relatief vroeg stadium van de
is het opmerkelijk dat er lange tijd weinig onderzoek naar
gedaan is, zeker als je de persoonlijke en macro-economische consequenties van deze aandoening in ogenschouw
neemt.” Aan het woord is dr. Ron Gansevoort, nefroloog
in het UMC Groningen en één van de principal investigators van het DIPAK-consortium. Dit Nierstichtingproject
richt zich op het ontwikkelen van effectieve interventies
om de progressie van ADPKD te stoppen. “Tot op heden
is ADPKD niet oorzakelijk te behandelen. Het enige dat
we nu kunnen doen, is het toepassen van een symptomatische behandeling. Strikte bloeddrukregulatie en ACEremmers lijken wel een positief effect op de mortaliteit te
hebben, maar pakken de oorzaak van het probleem niet
aan. De groei van de niercysten en snelheid van nierfunctie achteruitgang gaan onverminderd door.”
Ron Gansevoort
NTvN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
NTVN_2014-1_mrt14_02.indd 1
1
20-02-14 15:29
“Voor kinderen van ouders met
ADPKD ziet de toekomst er een
stuk rooskleuriger uit”
ziekte. In de tolvaptangroep nam het volume gedurende
drie jaar behandeling met gemiddeld met 2,8 procent
per jaar toe, in de placebogroep met 5,5 procent. Ook
ten aanzien van de secundaire eindpunten afname van
nierfunctie en pijn scoorde de tolvaptangroep beter.
Zo daalde de creatineklaring in de tolvaptangroep met
2,6 mg/ml per jaar, tegenover 3,8 mg/ml per jaar in de
placebogroep. Gerekend over drie jaar tijd betekent dat
ongeveer dertig procent minder achteruitgang in nierfunctie. De voornaamste bijwerking van de behandeling
met tolvaptan was de polyurie. Patiënten hadden een
diurese tot wel 5 liter, hetgeen een grote impact heeft op
de levenskwaliteit. Zo meldde een psychiater die aan het
onderzoek meedeed, dat hij zijn spreekuren had moeten
inkorten, omdat hij steeds naar de wc moest.”
Geen registratie
De uitkomsten van de TEMPO 3:4 trial waren voor de
fabrikant van tolvaptan, de Japanse firma Otsuka, aanleiding bij de FDA een verzoek in te dienen tot registratie van
dit middel voor de behandeling van ADPKD. Gansevoort:
“De verwachtingen hierover waren hooggespannen. Immers, de TEMPO 3:4 trial was de eerste grote studie die
een positief effect liet zien bij de behandeling van ADPKD.
Enkele jaren eerder, bijvoorbeeld, bleek het toedienen van
sirolimus bij patiënten, anders dan in diermodellen, geen
positief effect te hebben.” Afgelopen zomer oordeelde
de FDA-commissie echter negatief: met negen tegen zes
stemmen werd besloten de gevraagde uitbreiding van
de indicatie van tolvaptan – dat al is geïndiceerd voor
de behandeling van hyponatremie – niet toe te kennen.
Gansevoort: “De FDA voerde hiervoor enkele argumenten aan. Om te beginnen vindt de FDA - anders dan de
EMA en diens Japanse evenknie - het meten van de verandering in het niervolume geen valide surrogaateindpunt
voor de verandering in de nierfunctie. Ook had de FDA
twijfels over de klinische effectiviteit van tolvaptan op de
snelheid van de nierfunctie achteruitgang. Die was in de
placebogroep ongeveer even snel als die van de placebo
behandelde patiënten in diabetische nefropathie studies
RENAAL en IDNT. Bovendien was de effectmaat van tolvaptan, ongeveer 30 procent minder nierfunctie achteruitgang, ook vergelijkbaar met de effectmaat die met A-II
blokkers werd gezien in RENAAL en IDNT. Voor de FDA
leidde deze gegevens wel tot registratie van A-II blokkers
voor de indicatie diabetische nefropathie. Dat vind ik opmerkelijk, zeker als we beseffen dat er voor ADPKD, in tegenstelling tot diabetische nefropathie, momenteel geen
behandeling is. Tenslotte tilt de FDA-commissie zwaar
aan de mogelijke levertoxiciteit van tolvaptan. In de tolvaptangroep was inderdaad vaker sprake van verhoogde
lever-enzymwaarden. Na stoppen van studiemedicatie
waren deze reversibel, en er waren dan ook geen gevallen
van leverfalen. De FDA-commissie extrapoleerde echter
dat langdurige behandeling met tolvaptan mogelijk zou
leiden tot drie gevallen van leverfalen – en dus de noodzaak tot een levertransplantatie – per 10.000 patiënten.
Dat laatste vind ik ook een opmerkelijk argument: mensen met ADPKD ontwikkelen vaak ook levercysten. Uit
Nederlandse transplantatiedata hebben wij berekend dat
Ziektebeloop bij een patiënt
met ADPKD, niet alleen
gekenmerkt door cystevorming en nierfunctie achteruitgang, maar ook door
andere klinische problemen.
2
NTVN_2014-1_mrt14_02.indd 2
NTVN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
20-02-14 15:29
per 10.000 ADPKD-patiënten sowieso ongeveer 100 tot
150 een levertransplantatie krijgen. Daar zouden er dan
drie bijkomen als gevolg van de behandeling met tolvaptan. Hoe het ook zij, de FDA-registratie van tolvaptan voor
de behandeling van ADPKD is voorlopig van de baan. Er
is om aanvullend onderzoek gevraagd. De firma Otsuka
beraadt zich daarover. Inmiddels is ook een registratieverzoek ingediend bij de EMA. Het is nog niet duidelijk hoe
dat zal uitpakken. Overigens wordt tolvaptan momenteel
– op basis van compassionate use - nog gebruikt door deelnemers aan de TEMPO 3:4 trial. Dat levert mogelijk nog
aanvullende gegevens op die ingebracht kunnen worden
bij het registratieverzoek in Europa. Daarnaast loopt een
registratieverzoek in Japan.”
DIPAK
Het blokkeren van de vasopressine V2-receptor is echter
niet de enige manier om de aanmaak van cAMP in de
tubuluscellen te verminderen. Ook het stimuleren van
de somatostatine-receptor zorgt hiervoor. “In enkele
kleine humane studies is aangetoond dat een behandeling met het somatostatine analogon lanreotide de volumetoename van de nier en de achteruitgang van de nierfunctie vertraagt. De behandeling heeft bovendien een
positief effect op de lever: ook de levercysten worden
kleiner. Binnen het Nierstichting gesubsidieerde DIPAKconsortium onderzoeken we dit nu in een grote gerandomiseerde studie. In totaal includeren we 300 patiënten verdeeld over de vier centra die deel uitmaken van
het DIPAK-consortium. Naast het UMC Groningen zijn
dat het LUMC, het Erasmus MC en het Radboudumc.
Hierbij brengen we bij alle deelnemers gedurende drie
jaar zowel de verandering in de nierfunctie als de verandering in het nier- en levervolume in kaart. Een andere
lijn binnen DIPAK richt zich op het identificeren van biomarkers die te gebruiken zijn om de ernst van ADPKD te
bepalen. Die moeten het enerzijds mogelijk maken om
het beloop van ziekte bij de individuele patiënt te voorspellen en anderzijds het vroegtijdig beoordelen van het
effect van nieuwe medicijnen op het beloop van de aandoening gemakkelijker en betrouwbaarder maken. Een
derde lijn van DIPAK, ten slotte, houdt zich bezig met
het ontwikkelen van diermodellen voor ADPKD. Deze
diermodellen gaan we gebruiken om potentiële nieuwe
medicijnen voor ADPKD te testen en vooral ook om
na te gaan welke combinaties van medicijnen mogelijk
zijn. Dit laatste om een behandeling te vinden waarbij
de verhouding tussen positieve effecten en bijwerkingen
zo gunstig mogelijk is. Combinaties van lage doses van
“Er is lange tijd weinig onderzoek
gedaan naar ADPKD”
verschillende medicijnen zijn mogelijk even effectief of
zelfs effectiever dan een hoge dosis van één medicijn,
maar zullen minder bijwerkingen hebben. Dat komt de
kwaliteit van leven van de patiënt ten goede.”
Op de drempel
Al met al is Gansevoort optimistisch gestemd over de
toekomst van de behandeling van ADPKD. “We staan op
de drempel van flinke veranderingen. Stel je bent nu tien
jaar oud en je krijgt te horen dat je, net als je een van je
ouders, ADPKD hebt. Ik ben ervan overtuigd dat jouw
toekomst er dan een stuk rooskleuriger uitziet dan die
van die van je ouders. De komende jaren hoeft er nog
weinig aan zorg te gebeuren. In die tijd ontwikkelen wij
een model waarmee we beter in staat zijn op basis van
allerlei factoren een goede prognose te maken hoe snel
de aandoening bij jou zal voortschrijden. En tegen de tijd
dat er daadwerkelijk iets moet gebeuren, als je een jaar of
twintig bent, hebben we een medicamenteuze behandeling ontwikkeld voor de mensen bij wie we een snel progressieve voorspellen die in staat is het voortschrijden
van de ziekte op zijn minst flink te vertragen.”
Referenties
Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT,
Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB,
Ouyang J, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Trial Investigators. Tolvaptan in patients with ADPKD. N Engl J Med
2012;367:2407-18.
Meijer E, Drenth JP, d'Agnolo H, Casteleijn NF, de Fijter
JW, Gevers TJ, Kappert P, Peters DJ, Salih M, Soonawala
D, Spithoven EM, Torres VE, Visser FW, Wetzels JF, Zietse R, Gansevoort RT for the DIPAK Consortium. Rationale and Design of the DIPAK 1 Study: A Randomized
Controlled Clinical Trial Assessing the Efficacy of Lanreotide to Halt Disease Progression in ADPKD. Am J Kidney
Dis 2013 [Epub ahead of print].
“Dertig procent minder
nierfunctie achteruitgang met
tolvaptan”
NTVN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
NTVN_2014-1_mrt14_02.indd 3
3
20-02-14 15:29

Download Report