Komt een poliep bij de dokter Mevrouw de rector magnificus, Mijnheer de decaan van de faculteit der geneeskunde, Leden van de Raad van Bestuur van het AMC, Geachte aanwezigen, Deze Lutherse kerk is voor mij een bijzondere plek. Op 20 januari 1977, toen ik 9 jaar was, verdedigden zowel mijn vader als mijn moeder hier hun proefschrift. De duur van een voetbalwedstrijd, 2x 45 minuten met een kwartier pauze, zat ik doodstil op dat voorste bankje naast het gangpad, vastbesloten om me niet te verlagen tot het lezen van de Suske en Wiskes, zoals mijn broertje van 7 deed. Mijn zusje was toen 4 en zat samen met onze oppas achter in het kamertje van de Pedel. Het was een unieke gebeurtenis, zeker voor die tijd, door een Telegraaf-journalist vastgelegd op deze foto. Dit was overigens meteen de enige foto die u hier vandaag te zien krijgt. Ik heb besloten mijn openbare lezing op traditionele wijze, dus zonder beelden, te geven en zal dus trachten dit op een beeldende wijze te doen. Mijn werk staat voor een belangrijk deel in het teken van de preventie van darmkanker, een veel voorkomende aandoening in Nederland. In ons land krijgen jaarlijks ruim 13.000 mensen darmkanker, en elk jaar overlijden hier meer dan 5.000 mensen aan. Dit aantal is hoger dan van alle andere soorten kanker [1]. De meeste gevallen van darmkanker komen voor bij personen die niet gecontroleerd werden en waarbij de ziekte pas aan het licht kwam omdat ze op een gegeven moment klachten kregen. Darmkanker geeft helaas pas laat klachten en vaak is de ziekte dan al in een ver gevorderd stadium, en daardoor moeilijker te genezen met zwaardere behandelingen. En dat terwijl darmkanker te voorkomen is als de voorstadia, poliepen, tijdig worden verwijderd. Dit is de reden dat mensen met een verhoogd risico op darmkanker het advies krijgen regelmatig een coloscopie te ondergaan, en waarom er voor Nederlanders met een gemiddeld risico, dus de algemene bevolking, recentelijk een landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker is gestart. Hierover straks meer. COLOSCOPIE Een coloscopie is een onderzoek waarbij er met een lange slang met een videocamera op het einde binnen in de dikke darm gekeken wordt. Het uiteinde van deze slang wordt door middel van draaiknoppen op een handvat bestuurd, de rest van de slang volgt de weg van de minste weerstand. Tijdens de coloscopie wordt de gehele darm goed geïnspecteerd op eventuele afwijkingen. Onder die afwijkingen vallen darmkanker en ook poliepen, een soort pukkels in het darmslijmvlies die kunnen uitgroeien tot darmkanker. Als er tijdens de coloscopie poliepen worden aangetroffen, kunnen deze meestal meteen, door gebruik van gereedschap op lange draden, via de endoscoop worden verwijderd. Op deze wijze kan worden voorkomen dat deze poliepen uitgroeien tot darmkanker. 1 Maar de weg naar binnen is lang en kronkelig... De bestuurder van de slang, de endoscopist, duwt de slang geleidelijk vooruit, draait hem op het juiste moment naar rechts of links, trekt een stukje terug en voert hem weer op in een poging het verste punt, de aansluiting met de dunne darm, te bereiken. Omdat de slang alleen aan het uiteinde bestuurd kan worden, kan dit leiden tot uitbochten van de slang tegen de darmwand, en deze rek op de darmwand kan pijn veroorzaken. De ene patiënt heeft bij een minimale wandspanning pijn, de ander pas bij maximale rek. Daarnaast is de dikke darm bij de ene patiënt een mooie rechte weg met slechts een paar bochten, bij de andere een ware achtbaan met meerdere loopings waar uitbochten niet te vermijden is. Het is niet goed mogelijk om van te voren in te schatten hoe de darm in de buik gelegen is en hoe een persoon de coloscopie zal gaan ervaren. Voldoende uitleg vooraf, een goede techniek en ruime ervaring van de endoscopist spelen een belangrijke rol. In tegenstelling tot de dagelijkse praktijk in de Verenigde Staten en diverse andere landen om ons heen, is het mijn stellige overtuiging dat een coloscopie slechts bij uitzondering onder diepe sedatie, dus slaap, hoeft te gebeuren. Als de endoscopist vaardig en geduldig te werk gaat, zal het merendeel van de patiënten dit onderzoek als niet te belastend ervaren en zal hij of zij de terugweg van de coloscoop, het moment waarop de inspectie van de darm plaatsvindt en eventueel aanwezige poliepen worden verwijderd, met interesse op het beeldscherm volgen. Zo merkte een van mijn patiënten laatst tijdens de verwijdering van een poliep op: "Is dat wat ik daar zie, mijn eigen darm? Dit is nog mooier dan Disney!" Als het ons lukt onze patiënten een dergelijke uitspraak te ontlokken en het schrikbeeld van de coloscopie om te zetten in een matig prettig noodzakelijk kwaad, zal de patiënt zich meer betrokken voelen bij zijn gezondheid en behandeling, en ook bereid zijn hier zo nodig nog eens voor terug te komen. Ook zullen er minder afschrikwekkende horrorverhalen de ronde doen, die het voor mensen nog minder aantrekkelijk maken om met darmklachten naar de huisarts te gaan of om bijvoorbeeld mee te doen aan het bevolkingsonderzoek darmkanker. Daarnaast zullen de kosten van de coloscopie niet onnodig verder worden opgedreven en zal de kwaliteit van de coloscopie, doordat de patiënt kan meewerken en gemakkelijk van houding kan wisselen, ongetwijfeld beter zijn. Als beroepsgroep moeten we er ons voor inzetten het imago van de coloscopie te verbeteren. En dit heeft alles te maken met de kwaliteit die we leveren. In de dikke darm verblijft normaliter ontlasting. De endoscoop kan alleen veilig worden opgevoerd en afwijkingen van het darmslijmvlies zichtbaar worden als de darm schoon is. Hiervoor moet de patiënt thuis, de dag voorafgaand aan de scopie, meerdere liters drank met een bedenkelijk smaakje drinken; een tweede belangrijke rede voor het impopulaire imago van de coloscopie. In wetenschappelijk onderzoek komt steeds weer naar voren dat onze patiënten dit het meest vervelende onderdeel van het onderzoek vinden, belastender dan de coloscopie zelf [2]. Ik hoop van harte dat de industrie zich er maximaal voor inzet om lavagevloeistoffen te ontwikkelen die in ieder geval beter smaken. Als ik echter de verhalen van mijn oudere collega’s hoor over de rij spoeltoiletten die zich vroeger in het hart van onze 2 endoscopie-afdeling bevonden, de patiënten die op een rijtje op deze toiletten moesten plaatsnemen met een sonde in hun neus waardoor liters vloeistof liepen, en niet te vergeten de jongste assistent die steeds in de potten moest kijken of er al iemand was die helder water defaeceerde, denk ik wel dat we er al een stuk op vooruit zijn gegaan… De coloscopie en het verwijderen van poliepen zijn dus bedoeld om darmkanker te voorkomen. Helaas krijgt een klein deel van de mensen die een coloscopie heeft ondergaan, toch darmkanker; zij hebben een zogenaamd 'interval carcinoom'. Om te zorgen dat de coloscopie een zo goed mogelijke bescherming voor darmkanker biedt, is het belangrijk ons over de mogelijke oorzaken van deze vervelende intervalcarcinomen te buigen en hiervan te leren. Zo kan een poliep tijdens de coloscopie gemist zijn, bijvoorbeeld omdat hij een platte vorm heeft of omdat hij achter een plooi of onder wat restanten ontlasting verstopt zat. Het kan ook zijn dat de coloscoop niet helemaal tot het verste punt is gekomen en de poliep niet bereikt is, en daarnaast kan een poliep ook onvolledig verwijderd zijn. In al deze gevallen kan de poliep in de jaren na de coloscopie alsnog tot darmkanker zijn uitgegroeid. Ook hier blijkt dat een optimale kwaliteit van de coloscopie essentieel is, niet alleen voor het imago van de coloscopie, maar ook voor de mate waarin het onderzoek beschermt tegen darmkanker. Om de kwaliteit die wij leveren te evalueren, is gestructureerde vastlegging van coloscopiegegevens nodig. Zo bleek in een groot Pools onderzoek dat patiënten die gescopieerd werden door artsen die gemiddeld het minst vaak poliepen vinden, de grootste kans te hebben om in de jaren na de coloscopie toch nog darmkanker, dus een intervalcarcinoom, te krijgen [3]. Ofwel, het gemiddeld aantal patiënten waarbij een endoscopist poliepen vindt, is een goede afspiegeling van zijn kwaliteit! Dit wetenschappelijke onderzoek heeft dus een bruikbare en objectieve kwaliteitsmaat, de Adenoom Detectie Rate, opgeleverd. Deze maat, maar ook de kwaliteit van de darmvoorbereiding en de belasting van de coloscopie zijn voorbeelden van kwaliteitsparameters zoals die in de afgelopen jaren wetenschappelijk zijn onderzocht en nu geleidelijk in de dagelijkse praktijk worden ingevoerd. Het inzichtelijk maken van dergelijke informatie en het vergelijken met andere centra en endoscopisten, het zogenaamde benchmarken, maakt het mogelijk om te zien waar we goed in zijn en waar er nog verbetering mogelijk is. Specifieke maatregelen of training kunnen dan helpen om dit doel te bereiken. Een mooi voorbeeld is de kwaliteitsslag op het gebied van de coloscopie die in de afgelopen jaren in Engeland is gemaakt. Een bedroevend laag aantal volledige coloscopieën van 77% werd door intensieve opleiding en kwaliteitsbewaking binnen enkele jaren opgeschroefd tot een gemiddelde van ruim 95% voor artsen die scopieën voor het bevolkingsonderzoek doen [4]. Bovendien lieten de Engelsen zien, dat hoe vaker de scopist het verste punt haalt, hoe minder ongemak zijn patiënten van de coloscopie ervaren [5]. Ervaring en kunde bepalen dus niet alleen de kwaliteit maar zeker ook hoe de patiënt de coloscopie zal ervaren, en hier maken zachte heelmeesters geen stinkende wonden. 3 Idealiter wordt dergelijke kwaliteitsinformatie systematisch bijgehouden. In ons coloscopiecentrum Procolo hebben we een verslagleggingssysteem gebouwd waarmee op elk gewenst moment een complete kwaliteitsrapportage kan worden uitgedraaid, voor de gehele afdeling maar ook per individuele endoscopist [6]. Dit geeft ons de mogelijkheid de kwaliteit in ons centrum te toetsen, te benchmarken en waar mogelijk te verbeteren. Ook zijn we open over onze kwaliteit: deze staat, inclusief een lekenvertaling, op onze website [7]. Speciaal voor de assistenten-in-opleiding in het AMC is er in deze module een optie toegevoegd waarin ze kunnen aangeven of er tijdens de coloscopie supervisie van een staflid is geweest, en of dat wel of niet hands-on was. Ditzelfde verslagleggingssysteem wordt nu ook gebruikt op onze afdeling endoscopie van het AMC en kan nu dus ook worden ingezet om de vorderingen van de assistenten gedurende hun opleiding te volgen. Dit geeft ons, als opleiders, de mogelijkheid om specifieke feedback te geven en hen te begeleiden op die aspecten waarvoor dat nodig blijkt. En dat is belangrijk, want zoals uit een recent onderzoek van onze groep bleek: jong geleerd is oud gedaan [8]. Deze kwaliteitsregistratie is een belangrijke stap voorwaarts ,maar gaat helaas nog gepaard met een flinke administratielast. Het is hoog tijd om een volgende stap te maken: het endoscopieverslag moet grotendeels tijdens het onderzoek worden gemaakt en niet achteraf, wanneer er sprake is van tijdsdruk en geheugenverlies voor details. Scopist en verpleegkundige zouden direct tijdens de scopie via een touch screen in staat moeten zijn gegevens in te voeren, zoals bijvoorbeeld de toegediende medicatie, maar ook poliepgegevens inclusief nummering van foto's en PA-potjes. Ik vind dat we ons als endoscopisten, nationaal en internationaal, hard moeten maken om dit doel te bereiken. Dit zal zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de frustratie van de endoscopist over de huidige administratielast ten goede komen. POLIEP-CARCINOOM ONTWIKKELING Het unieke van darmkanker is dat het voorkomen kan worden als de voorstadia, goedaardige poliepen, tijdig worden opgespoord en verwijderd [9]. Maar welke poliepen ontsporen tot darmkanker en hoe lang duurt het tot ze kanker worden? Onze kennis over dit relevante onderwerp voor de alledaagse praktijk is helaas nog steeds gering. Al meer dan 50 jaar wordt er onderzoek gedaan naar het natuurlijk beloop van poliepen. We weten dat een poliep ontstaat door kleine veranderingen (zogenaamde mutaties) in het DNA van genen die de groei van het darmslijmvlies reguleren. Als er in zo'n poliep veel mutaties in kritieke genen ontstaan, kan dit uiteindelijk leiden tot ontsporing van deze poliep met ongeremde groei, ook in de laag onder het darmslijmvlies, en dus ontaarden in darmkanker. We weten ook welke mutaties er vaak in darmkanker vóórkomen, maar het lastige is dat dit steeds weer een net andere combinatie blijkt te zijn. Daarbij is de opeenstapeling van mutaties vaak ook al in een poliep aanwezig; de cruciale stap in de poliepcarcinoomsequentie is onbekend. De rede is simpel: we zetten als endoscopisten alles op alles om tijdens de coloscopie alle poliepen te detecteren en te verwijderen. We krijgen de mogelijkheid niet het natuurlijk beloop van deze poliepen en dus die cruciale stap af te wachten en te observeren! 4 We moeten het in de dagelijkse praktijk dus voorlopig nog steeds doen met oud observationeel onderzoek en circumstantial evidence. Uit proefbevolkingsonderzoek weten we dat ongeveer 20% van de Nederlandse bevolking op 50-jarige leeftijd ten minste 1 poliep heeft en op 70 jaar ruim 30%, maar dat het risico op darmkanker beduidend kleiner is, met een risico van ongeveer 5% voor elke Nederlander gedurende zijn leven. Ook ligt de gemiddelde leeftijd waarop mensen darmkanker krijgen, veel hoger dan 50 jaar. Dus: niet alle poliepen groeien uit tot darmkanker en als ze dat wel doen, gaat dat meestal heel langzaam. In mijn dagelijkse praktijk maak ik gebruik van de schatting dat slechts 1 op de 20 kleine tubulaire adenomen, het meest voorkomende type poliepen, zal uitgroeien tot darmkanker en dat dit traject gemiddeld 10 tot 15 jaar in beslag neemt. Als een poliep groter of verder gevorderd is, zal de kans op ontaarding tot kanker groter en het tijdsbeloop navenant korter zijn. Van elke 20 adenomen groeien er dus 19 niet uit tot darmkanker en nu worden tijdens een coloscopie ook al deze poliepen verwijderd om darmkanker te voorkomen. De helft van deze poliepen zal op den duur vanzelf kleiner worden of zelfs helemaal verdwijnen. De andere helft groeit wel geleidelijk door, maar daarvan ontaardt dus maar een enkeling in darmkanker [10,11]. Daar past ook de bevinding bij, dat we in de dagelijkse praktijk regelmatig hele grote vlakke poliepen tot wel 10 cm zien, die nog niet kwaadaardig blijken te zijn. De grote vraag is dus: welke specifieke eigenschappen van de poliep en/of de patiënt zorgen ervoor dat de ene poliep wel en de andere geen kanker wordt? Lang is gedacht dat alleen het eerder genoemde type poliepen, dat we adenoom noemen, kon uitgroeien tot darmkanker. Alle andere type poliepen werden als goedaardig en niet relevant beschouwd. Maar in de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat er meerdere routes van poliep naar darmkanker bestaan. Ook een ander type poliep, de serrated poliep, kan uitgroeien tot darmkanker via de zogenaamde serrated pathway. Naar schatting 15 tot 20% van de darmkankers lijkt deze route te hebben gevolgd [12]. Dus ook dit type poliepen moet worden opgespoord en radicaal worden verwijderd! Ze zijn echter bij coloscopie lastig te vinden, doordat ze onopvallend van kleur zijn en vaak een platte vorm hebben; de detectie van deze poliepen is een uitdaging voor elke coloscopist. Maar met de huidige kennis van deze poliepen lijkt de kwaliteitsparameter Serrated Poliep Detectie Rate naast de al eerder genoemde Adenoom Detectie Rate een logische aanvulling op het arsenaal parameters dat we nu hebben. Training in de kennis, detectie en verwijdering van dit soort poliepen is daarvoor essentieel. Omdat we hopen het natuurlijke beloop van poliepen in de mens slechts incidenteel te kunnen observeren, zijn modellen noodzakelijk. Muismodellen hebben ons veel geleerd, maar hebben inherente beperkingen. Het Clevers-model met organoïden, klompjes menselijke darmcellen die in een petrischaaltje groeien vanuit stukjes poliepen van onze eigen patiënten, biedt een scala aan nieuwe mogelijkheden voor translationeel onderzoek. Maar ook dit model heeft zijn beperkingen. Het wetenschappelijk onderzoek dat de cruciale stappen tot darmkanker moet verhelderen, is zeer complex en de oorzaak zal uiteindelijk moeten worden gezocht in een combinatie van factoren en modellen: de genetische opmaak van de patiënt 5 en van de poliep, de interactie van de poliep met zijn directe omgeving in de darm en daarnaast nog allerlei niet-genetische omgevingsfactoren die ontstaan, groei en ontsporing beïnvloeden. Niet-genetische factoren zijn bijvoorbeeld het leef- en dieetpatroon van de patiënt, maar ook het palet aan bacteriën in de darm, het microbioom. De heilige graal ligt hier niet voor het oprapen. Maar de samenwerking in het translationele onderzoek met collega's als Jan Paul Medema en Gerrit Meijer is zeer inspirerend en we hebben goede hoop de puzzel steeds verder te ontrafelen. De implicaties van deze ontbrekende kennis zijn in onze huidige praktijk dagelijks merkbaar. Ik zal u enkele voorbeelden geven. Als we bij een gezonde man van 50 jaar tijdens een coloscopie 2 kleine poliepen aantreffen, is de keuze snel gemaakt: deze poliepen worden meteen tijdens het onderzoek verwijderd voor het geval deze in de toekomst misschien darmkanker zouden worden. Maar dit ligt anders voor een patiënt van 80 jaar met hartklachten en bij coloscopie een grote poliep van 5 cm. Het risico dat deze poliep kwaadaardig wordt en de patiënt hier last van krijgt, moet nu goed worden afgewogen tegen de belasting van een, technisch wat lastigere, poliepectomie en de eventuele complicaties van deze behandeling. Recent zag ik een vitale patiënte van 75 jaar. Bij coloscopie, die wij verrichtten omdat zij klachten had, werden meer dan 25 grote en platte poliepen in de darm gevonden. Vijf van de grotere poliepen werden meteen verwijderd. De opvolgende dag kreeg ze helaas een nabloeding waarvoor ze kortdurend in het ziekenhuis opgenomen werd. Voor verwijdering van alle andere 20 poliepen zouden nog meerdere coloscopieën verricht moeten worden, en elke scopie zal dan opnieuw gepaard gaan met een risico op bloeding of perforatie, een gaatje in de darm als gevolg van de poliepverwijdering. Bij jongere patiënten zouden we ook nog een operatie, waarbij een gedeelte van de dikke darm verwijderd wordt, overwegen. Maar dit zijn nogal flinke ingrepen voor een patiënte van 75 jaar, terwijl we helemaal niet weten of deze poliepen nog ooit tijdens haar leven in darmkanker zullen ontaarden. Patiënte is nogal krachtig in haar mening, ze heeft net haar 75e verjaardag groots gevierd en wil zeker 90 worden, zonder die poliepen! En ach, die dag opname in het AMC, dat was toch helemaal geen enkel probleem… Een uitvoerig gesprek met patiënte, haar echtgenoot, en haar zoon, die huisarts is, heeft uiteindelijk geleid tot de onconventionele afspraak dat we over een jaar opnieuw een coloscopie zullen doen en dan alleen de onrustig uitziende poliepen zullen verwijderen. Deze alledaagse voorbeelden maken duidelijk, dat meer kennis over het natuurlijk beloop van poliepen de dagelijkse zorg voor onze patiënten echt zou kunnen verbeteren. Voor een optimale bescherming tegen darmkanker is de relevante vraag dus niet alleen: 'Wie heeft er poliepen?' maar: 'Wie heeft er poliepen die tijdens leven en welzijn darmkanker worden en bij wie verbetert het verwijderen ervan de kwantiteit en de kwaliteit van leven?' En voor iedere patiënt die wij zien, liggen de kaarten net anders. Naast de poliepkarakteristieken zelf spelen ook factoren als leeftijd, vitaliteit en levensverwachting, erfelijkheid en bovenal de wens van de patiënt een rol. Het gebrek aan kennis over het natuurlijk beloop van poliepen maakt een keuze soms 6 lastig. Aan ons, MDL-artsen, de verantwoordelijkheid om af te wegen of onze patiënt wel zal profiteren van verwijdering van een poliep versus de kans op complicaties, die zelfs levensbedreigend zouden kunnen zijn. We moeten samen met de patiënt een zo goed mogelijk geïnformeerde keuze voor een bepaalde behandeling maken. Dat maakt ons vak zo interessant en uitdagend, maar niet altijd makkelijk. Veel ingewikkelder nog is de zorg voor patiënten met Familiaire Adenomateuze Polyposis ofwel FAP. Patiënten met deze erfelijke aandoening krijgen niet één of twee, maar honderden tot duizenden poliepen in de dikke darm, en het endoscopisch verwijderen hiervan is onbegonnen werk. Zonder ingrijpen krijgen zij allemaal op jonge leeftijd darmkanker en alle zeilen moeten worden bijgezet om dit te voorkómen. Deze patiënten ondergaan vaak al op jonge leeftijd, rond het 18e levensjaar, een operatie waarbij de gehele dikke darm wordt verwijderd en er een nieuw reservoir van de dunne darm, een pouch, wordt aangelegd. Maar daarmee is het gevaar helaas nog niet geweken. Nu patiënten met FAP ouder worden, blijkt dat deze patiënten na verloop van jaren toch weer poliepen in de nieuwe pouch krijgen en inmiddels hebben al meerdere van onze patiënten hiervoor helaas weer een vervolgoperatie moeten ondergaan. Dit maakt dat wij ons afvragen of we die eerste operatie, waarmee we aanvankelijk dachten het gevaar voorgoed ontweken te hebben, niet toch zo lang mogelijk moeten uitstellen. Maar wat is het juiste moment: wanneer zijn we precies op tijd om darmkanker voor te zijn? Hetzelfde dilemma speelt zich af in de twaalfvingerige darm van deze patiënten, waar ook poliepen ontstaan. Zowel poliepverwijdering als operatie zijn hier nog grotere ingrepen en blijken ook hier niet afdoende. De groei van poliepen op locaties die aanvankelijk juist van poliepen gevrijwaard bleven, zijn een aanwijzing dat andere factoren dan alleen de APC-mutatie die bij deze patiënten in alle lichaamscellen aanwezig is, poliepgroei veroorzaken. Het zal u duidelijk zijn: de besluitvorming en behandeling van deze patiënten is maatwerk, typisch zorg voor een tertiair centrum waar de verschillende disciplines veel ervaring met deze aandoening hebben. Ook faciliteert het groeperen van dergelijke patiënten de voortgang van wetenschappelijk onderzoek, zoals de evaluatie van behandelstrategieën en studies met nieuwe poliepgroeiremmende medicijnen. Ik ben heel blij om in de ingewikkelde zorg voor deze patiënten samen te werken met een kundig multidisciplinair team in ons ziekenhuis, waarin vooral de samenwerking met Barbara Bastiaansen mij heel veel waard is. POLIEPECTOMIE Voor de behandeling van grote poliepen werden patiënten in het verleden voor een darmoperatie naar de chirurg verwezen. Naast de chirurgische verwijdering van een deel van de dikke darm zijn er ook minder invasieve operaties mogelijk, zoals Transanale Endoscopische Microchirurgie voor een poliep in de endeldarm. Maar er is ook flinke vooruitgang geboekt in de techniek waarmee we poliepen en vroege stadia van darmkanker tijdens een coloscopie kunnen verwijderen. De endoscopische methode is voor de patiënt meestal een beduidend minder belastende ingreep dan een operatie. De keuze van de meest optimale methode voor het verwijderen van grote poliepen is vooral afhankelijk van de inschatting of een poliep nog wel goedaardig is. Als de poliep juist de laag onder het slijmvlies ingroeit, dit is een vroeg stadium van 7 darmkanker, is het mogelijk hem nog endoscopisch te verwijderen, maar dan moet dan wel in één keer. Als hij nog dieper groeit, bestaat er een kans dat er kankercellen in de lymfeklieren zijn gekomen en dan is een operatie een betere keuze, omdat hierbij de lokale lymfeklieren ook mee verwijderd worden. Het nemen van kleine hapjes weefsel uit de afwijking, biopten, sluit een kwaadaardige component niet uit en het komt bij de diagnostiek dan ook vooral aan op een minutieuze inspectie van de afwijking door de endoscopist. Die heeft daarvoor een kwalitatief hoogwaardige endoscoop, voldoende tijd en kennis en een ervaren oog nodig. Optimale diagnostiek zal onnodig risico van een poliepectomie enerzijds en onnodige verwijzing voor chirurgie anderzijds voorkomen. Helaas blijkt de keuze voor een behandeling vaker gebaseerd op de lokaal aanwezige expertise dan op wetenschappelijk bewijs. Mede gezien de toename van het aantal grote poliepen die nu door het bevolkingsonderzoek wordt gezien, zou mijns inziens de behandeling van dergelijke grote poliepen het beste tot zijn recht komen in een multidisciplinair overleg in een ziekenhuis met voldoende kennis en ervaring met de verschillende behandelmethodes. In dit overleg zal ook een passende registratie moeten worden bijgehouden, identiek aan de registratie van darmoperaties. Op deze wijze zullen wij in staat zijn van onze keuzes te leren en onszelf verder te verbeteren. SURVEILLANCE VERSUS BEVOLKINGSONDERZOEK Maar wie moet een coloscopie krijgen? Ik heb u uitgelegd, dat we er als beroepsgroep alles aan doen hoogstaande kwaliteit te leveren en dat een coloscopie niet zo erg hoeft te zijn als u misschien dacht. Maar het is uiteraard wel belangrijk dat dit onderzoek alleen wordt gedaan bij diegenen die daar een goede reden voor geven. Dus bij die personen bij wie de kans het grootste is dat ze afwijkingen in de darm hebben en dit ook behandelconsequenties heeft. Allereerst zijn dat de mensen met een erfelijk verhoogd risico op darmkanker, zoals families met het Lynch-syndroom. Deze mensen hebben meerdere eerstegraads familieleden met darmkanker, die dit vaak op jonge leeftijd kregen. Als oorzaak van dit erfelijke risico wordt er bij patiënten met Lynch-syndroom in alle lichaamscellen een mutatie in één van de zogenoemde mismatch-repairgenen gevonden. Die genen zorgen er normaliter voor dat kleine foutjes die dagelijks bij de vernieuwing van ons DNA ontstaan, netjes worden hersteld. Bij Lynch-patiënten werkt dit reparatiesysteem minder goed en als er foutjes in genen ontstaan die een rol hebben in de ontwikkeling van darmkanker, kan dit in kort tijdsbestek tot kanker leiden. Deze personen lopen al op jonge leeftijd risico, en daarom wordt hun geadviseerd om vanaf 25-jarige leeftijd elke twee jaar een coloscopie te ondergaan waarbij alle poliepen worden verwijderd. Voor hen is geen enkel ander onderzoek dan het beste, de coloscopie, goed genoeg. Maar voor personen met een gemiddeld risico, zoals de doelgroep van het bevolkingsonderzoek, ligt die afweging anders. Het doel van het bevolkingsonderzoek is om in de gehele bevolking de sterfte aan darmkanker te verlagen. Het beste bevolkingsonderzoek is dus niet alleen het onderzoek met de methode die 8 daartoe het beste in staat is, maar ook het onderzoek waaraan de meeste mensen deelnemen. Uit proefbevolkingsonderzoek in de regio's Amsterdam en Rotterdam weten we dat als we de coloscopie als eerste screeningsmethode zouden aanbieden, maar ongeveer één vijfde van de algemene bevolking zou deelnemen [13]. Interessant genoeg was de deelname aan een identiek proefprogramma in Noorwegen bijna 70%! En helemaal intrigerend wordt het, als u zich realiseert dat in Noorwegen het merendeel van de coloscopieën zonder sedatie wordt gedaan. Dit vind ik een mooie illustratie van het feit dat gezondheidsgedrag, en dus ook screeningsgedrag, sterk cultureel wordt bepaald en in elk land het meeste optimale screeningsprogramma anders kan zijn ingericht. Niet deelnemen aan een bevolkingsonderzoek kan overigens voor iemand persoonlijk een goede keuze zijn, maar essentieel is dan wel dat dit een goed geïnformeerde keuze is. En dat klinkt makkelijker dan het uiteindelijk is. Daarbij verdienen de verschillende sociaal-economische en etnische groepen nog eens specifieke aandacht, helemaal het terrein van Marie Louise Essink-Bot, met wie ik met veel plezier samenwerk. Naast deze magere deelname kleven er nog ander belangrijke nadelen aan een bevolkingsonderzoek met coloscopie als eerste methode. Dit zijn onder andere de hoge kosten, het grote aantal artsen dat benodigd is om de coloscopieën te doen en de complicatiekans waarmee iedere coloscopie gepaard gaat; allemaal redenen om ons bevolkingsonderzoek in Nederland op een andere manier in te richten. In Nederland is gekozen voor een tussenstap: in het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker worden eerst die personen uit de algemene bevolking geselecteerd die een grote kans op afwijkingen hebben. De methode die hiervoor wordt gebruikt, is de Fecale Immunochemische Test ofwel FIT. Deze test onderzoekt de ontlasting op kleine sporen bloed, wordt thuis uitgevoerd en opgestuurd naar een centraal laboratorium. In proefbevolkingsonderzoeken deed ongeveer 60% van de bevolking mee, in het huidige bevolkingsonderzoek ligt dat percentage nog wat hoger [14,15]. Personen met een ongunstige testuitslag, dus bloed in de ontlasting, wordt geadviseerd een coloscopie te ondergaan, en in dit geval volgen de meeste mensen dat advies op. Maar wat zegt het hebben van bloed in de ontlasting? Darmkanker en darmpoliepen kunnen bloeden, maar niet allemaal en ook niet altijd. Daarnaast kunnen er ook andere oorzaken van bloedverlies zijn, zoals bijvoorbeeld aambeien. Deze ontlastingstest is dus minder gevoelig dan een coloscopie, en daarom wordt de doelgroep, alle personen in Nederland tussen de 55 en 75 jaar, elke 2 jaar opnieuw uitgenodigd een ontlastingstest te doen. Op deze manier is er dus bij herhaling een kans een groeiende poliep of kanker op te sporen. Nadeel van deze test is, dat er ook mensen met een ongunstige FIT-uitslag zullen zijn die zich onterecht zorgen hebben gemaakt en ook zullen er personen met darmkanker worden gemist. Goede voorlichting is dus essentieel. Maar wat vinden we voor afwijkingen met het bevolkingsonderzoek en kunnen we inderdaad zorgen dat er minder mensen aan darmkanker overlijden? In proefbevolkingsonderzoek bleek dat van elke 100 personen met bloed in de ontlasting er iets minder dan de helft darmkanker of voortgeschreden poliepen had. 9 Dit zijn poliepen waarvan we denken dat ze een grotere kans hebben om kanker te worden en waarvan het zinnig lijkt ze op te sporen en te verwijderen [14]. Ik legde u eerder uit: dit is slechts een praktische benadering, want het onderscheid tussen afwijkingen die er wel en die er niet toe doen, ligt veel ingewikkelder. In het proefbevolkingsonderzoek zijn we inmiddels bij de vierde ronde aanbeland en we zien in de gescreende groep het aantal personen met darmkanker en ook de stadia hiervan geleidelijk afnemen. Dit is volgens verwachting en in het Rotterdamse MISCAN-simulatiemodel is berekend, dat we met het huidige bevolkingsonderzoek uiteindelijk ten minste 2.400 doden per jaar kunnen voorkómen, van de momenteel ruim 5.000 [16]. Maar naast de afname van het aantal doden is de afname van het aantal mensen dat zware behandelingen nodig heeft, minstens even belangrijk. Uiteraard in de eerste plaats omdat naar mijn mening kwaliteit van leven zwaarder weegt dan kwantiteit. Maar ook omdat het uitsparen van zware en dure behandelingen mede de kosteneffectiviteit van een programma bepaalt, en die valt in het geval van darmkankerscreening gunstig uit. Vergeleken met de meeste andere Europese landen heeft de uiteindelijke invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland even op zich laten wachten, maar uiteindelijk geleid tot een goed doordacht programma. Er is daarnaast veel energie gestoken in de ontwikkeling van een grote landelijke database waarin alle onderdelen van het landelijke bevolkingsonderzoek bij elkaar komen, om nauwgezette monitoring en evaluatie van alle verschillende onderdelen mogelijk te maken. Dit kan aanleiding zijn voor tussentijdse aanpassingen in elk van de onderdelen en biedt tevens de mogelijkheid om binnen het landelijk bevolkingsonderzoek eventuele nieuwe, mogelijk optimalere screeningsmethoden in een kleinere doelgroep te onderzoeken. Juist die voortgaande innovatie zal het rendement van ons bevolkingsonderzoek steeds verder kunnen verhogen. In Nederland is dus gekozen voor een model waarbij we die personen selecteren die op dat moment de grootste kans hebben op afwijkingen die ertoe doen. In ons huidige landelijk bevolkingsonderzoek wordt die kans geschat met behulp van een zeer simpel risicomodel, gebaseerd op de FIT-uitslag in een bepaalde leeftijdsgroep (namelijk: tussen 55 en 75 jaar). Om ons bevolkingsonderzoek met de FIT verder te verbeteren, zouden we hieraan meer risicofactoren kunnen toevoegen. We zouden de exacte leeftijd bijvoorbeeld kunnen laten meewegen (hoe hoger de leeftijd, hoe groter de kans op darmkanker) en ook het geslacht, want mannen lopen een wat groter risico dan vrouwen van dezelfde leeftijd. Uit ons onderzoek bleek dat alleen al een paar extra vragen over de familiegeschiedenis met darmkanker en de dagelijkse kalkinname via het dieet kan leiden tot een betere voorspellende waarde voor darmkanker of grote poliepen dan de FIT alleen [17]. Als dit niet leidt tot een lagere deelnamegraad, zou dit een gemakkelijke en goedkope manier zijn om ons landelijke bevolkingsonderzoek te verbeteren. Ik verheug me op het verdere onderzoek dat ik met veel plezier samen met Patrick Bossuyt doe. Het opsporen van personen met een verhoogd risico op darmkanker op basis van de familiegeschiedenis is, naast het inschatten van het risico op darmkanker op dat ene moment, ook relevant omdat deze personen in de huidige setting onvoldoende bescherming wordt geboden. Het landelijk bevolkingsonderzoek maakt gebruik van 10 een test die darmkanker kan missen, en dat is niet acceptabel voor een patiënt met Lynch-syndroom die hierop een risico van meer dan 50% heeft. Daarbij ligt de gemiddelde leeftijd waarop deze personen darmkanker krijgen onder de 50 jaar, terwijl in het bevolkingsonderzoek pas vanaf 55 jaar wordt gescreend. In het Family Matters-project beogen we om via het bevolkingsonderzoek uiteindelijk alle personen met een erfelijk risico op darmkanker in Nederland op de kaart te zetten, om hen allemaal goed te kunnen voorlichten en de juiste controles te kunnen aanbieden. Omdat er alleen al naar schatting nog vele tienduizenden ongediagnostiseerde Lynch-patiënten in Nederland rondlopen, zou het mijns inziens een gemiste kans zijn niet van deze gelegenheid gebruik te maken. Risicoprofilering om in te schatten wie de grootste kans heeft op relevante afwijkingen en een coloscopie moet ondergaan, is een concept dat ook bruikbaar is voor personen die in een controletraject zitten omdat ze al eerder voor poliepen of darmkanker werden behandeld. Deze laatste personen hebben een hoger risico om opnieuw poliepen of darmkanker te krijgen en vullen nu veel van onze huidige endoscopieprogramma's; capaciteit die we ook hard nodig hebben voor het bevolkingsonderzoek. Prospectief onderzoek naar de opbrengst van dergelijke controle programma's ontbreekt helaas. Met de invoering van het landelijke bevolkingsonderzoek zijn er steeds meer mensen bij wie poliepen worden verwijderd en er moeten dus echt keuzes gemaakt gaan worden: wie kan er het meeste nut van een coloscopie verwachten? Juist ook vanuit onze beroepsgroep bestaat de wens ons te concentreren op diegenen die de coloscopie het hardst nodig hebben en voor hen in ieder geval geen wachttijd te laten ontstaan. Op basis van Nederlands onderzoek hebben we de risicofactoren voor het opsporen van nieuwe poliepen en darmkanker bij opvolgende coloscopieën goed in kaart kunnen brengen en ik ben er trots op dat we recent een nieuwe en vooruitstrevende Nederlandse Richtlijn surveillancecoloscopieën hebben ingevoerd. Een richtlijn die risicostratificatie toepast door punten toe te kennen aan bepaalde bevindingen bij voorgaande coloscopie. Voor optimale implementatie wordt de richtlijn ondersteund door een zakkaartje, maar ook door een app met automatische berekening van het surveillance-interval. Of deze richtlijn inderdaad in staat is de juiste mensen te selecteren en of dit niet nog beter kan, zal in prospectief onderzoek moeten worden bestudeerd. Gelukkig heb ik een aantal nationale en internationale collegaonderzoekers, onder wie Monique van Leerdam en Iris Lansdorp, die jong en ambitieus genoeg zijn om dit hoognodige, megalomane maar weinig sexy onderzoek van de grond te trekken. Maar zijn er geen andere, accuratere methoden die in staat zijn om zonder coloscopie aan te tonen wie er poliepen heeft, liever nog: wie er relevante poliepen heeft? Momenteel wordt er veel onderzoek gedaan naar specifieke markers voor darmkanker, die hopelijk in ontlasting of bloed gevonden kunnen worden. Ontlasting lijkt het meest voor de hand liggend, want dit passeert de tumor in de darmen. Afschilferende kankercellen komen dan in de ontlasting terecht en zijn mogelijk te detecteren. Er is één moleculaire ontlastingstest op de markt gebracht, met helaas nog vele kanttekeningen. Allereerst kan niet worden volstaan met een klein ontlastingsmonster zoals bij de FIT, maar is het nodig de gehele portie ontlasting te 11 onderzoeken. Dit past wat lastig in de brievenbus en in Nederlands onderzoek, geleid vanuit het VUmc, zijn hiervoor speciale studentenkoeriersdiensten opgericht, die direct na de grote boodschap komen aanrijden en het pakje naar het laboratorium vervoeren. Een goed werkzame maar toch ietwat onpraktische logistiek voor een landelijk bevolkingsonderzoek… Daarnaast is de methode nog erg duur. En niet op de laatste plaats toonde recent onderzoek, gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, dat de verbetering ten opzichte van de FIT nog niet erg groot is [18]. Het cruciale punt van al dergelijke testen is dat die ene moleculaire marker van darmkanker, die dus altijd aanwezig is in kanker, of liever nog: in de poliep juist voordat hij kanker wordt, nog niet is gevonden OF: misschien wel niet bestaat. Er wordt dus, ook in de huidige test, meestal gekeken naar een combinatie van veranderingen die de aanwezigheid van kanker of relevante poliepen het beste voorspelt. Voortgaand onderzoek zal het hopelijk mogelijk maken de kritieke stap of combinatie van stappen in de ontwikkeling van poliep tot darmkanker te vinden en dan wordt ons vak nog mooier: Dan gaan we die kwalitatief hoogstaande coloscopieën doen bij alleen diegenen die dat echt nodig hebben en waarbij we alleen relevante poliepen gaan verwijderen! Ons vak blijft dan uitdagend, niet alleen omdat we al die grote poliepen mogen verwijderen, maar zeker ook omdat we met onze patiënt steeds weer een discussie zullen aangaan over de meest optimale behandeling. Maar misschien kunnen we dan wel een beter gefundeerde afweging maken. Mijn beroep dat zich afspeelt in de dagelijkse kliniek, waar ik steeds weer ervaar dat ik middenin de samenleving sta, gecombineerd met toegepast wetenschappelijk onderzoek en onderwijs, is het mooiste vak wat er is. DANKWOORD Aan het einde gekomen van deze openbare les wil ik graag nog enige woorden van dank uitspreken. * Ik dank het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam, de decaan van de Faculteit der Geneeskunde Marcel Levi en de Raad van Bestuur van het AMC voor het door hen in mij gestelde vertrouwen. * Na mijn artsexamen kreeg ik de mogelijkheid promotieonderzoek bij Hans Sauerwein te doen. Hans, bij jou promoveren op een ingewikkeld metabool onderwerp was niet saai! De onderzoeken naar gluconeogenese en glycogenolyse in Kenia en Vietnam waren enorme ondernemingen, en het uitvogelen waar welk Catoom de Krebs-cyclus was in- en uitgegaan trouwens ook. Ik heb genoten van die bijzondere tijd en heb veel geleerd van je originele kijk op zaken binnen en buiten de wetenschap! De laatste jaren ligt de nadruk op het laatste; daar geniet ik nog steeds van. 12 * Ondanks mijn genetische predispositie is Joep Bartelsman er misschien wel de oorzaak van dat ik na mijn opleiding tot internist uiteindelijk toch voor de MDL gekozen heb. Alle jaren dat ik in opleiding tot internist was, was Joep het boegbeeld van de Maag-Darm-Leverziekten in het AMC. Zijn ongekende kennis en klinische blik, gecombineerd met dynamiek en humor, zijn uniek en Joep, wat had ik graag nog langer met je samengewerkt en naar het AMC gefietst! * Toen niemand op de afdeling MDL er de noodzaak van inzag om, naast alle andere onderzoeksgebieden er ook nog een voor darmkanker te maken, zag Sander van Deventer dat wel. Met jouw steun ben ik in staat geweest als staflid op deze fantastische afdeling te blijven. Ook was jij degene die het idee van een CRCexpertisecentrum lanceerde. Jouw intelligentie en vooruitziende blik zijn soms onnavolgbaar maar uniek en bijzonder. * Ik ben heel blij dat Paul Fockens onze afdeling Maag-Darm-Leverziekten in het AMC leidt. Onze afdeling heeft een leider nodig zoals jij, iemand met een heldere en krachtige visie, die veel ruimte en mogelijkheden biedt aan al diegenen die zich verder willen ontwikkelen, met daarbij onontbeerlijke steun op kritieke momenten. Ook ik heb daarvan de vruchten geplukt en ben je daarvoor zeer erkentelijk. * Onze afdeling zou niet zijn wat hij nu is zonder zijn wereldberoemde en inspirerende grondlegger: professor Guido Tytgat. Tot op de dag van vandaag actief en betrokken bij het wel en wee van de afdeling en Guido, zolang jij om dia's van onze nieuwste onderzoeksgegevens vraagt, gewaar ik mij nog steeds op de goede weg! * Van alle collega-stafleden op de afdeling ben ik de meeste dank verschuldigd aan Barbara, Manon van der Vlugt, Kristien Tytgat en mijn roomie Gijs van der Brink. Zonder jullie collegialiteit, professionaliteit en vooral ook gezelligheid zou mijn leven op de afdeling er heel anders uitzien. Lisbeth Mathus was een vakkundige en bovenal bijzondere dokter voor al haar patiënten met FAP en Peutz, aan wie ik maar met moeite kan tippen. Alle andere collega's van onze afdeling wil ik graag op deze wijze laten weten dat ik me bevoorrecht voel met al deze toppers op één afdeling te werken. * Ik sprak al eerder over het belang van een sterk multidisciplinair team, en daarbij gaat het niet alleen om expertise maar ook om een plezierige en effectieve samenwerking. Ik heb het genoegen van meerdere van dergelijke teams deel uit te maken. Vooral de samenwerking met chirurgen Willem Bemelman en Pieter Tanis, radioloog Jaap Stoker, Cora Aalfs en Helmi Brink van de afdeling Klinische Genetica en Carel van Noesel van de Pathologie zijn hierin zeer waardevol. * Al weer bijna vijf jaar vormen Paul, Martijn Wiesenekker en ik het bestuur van de stichting Procolo, een coloscopie-expertisecentrum. Niet alleen het resultaat, waar we trots op zijn, maar ook de weg ernaartoe waren voor mij een fantastisch leerproces en een waar genoegen. Het is wel erg jammer dat het mij als enige vrouw in het bestuur toch niet is gelukt die geurbeleving (hoe verrassend na een hele dag laxeren) erdoorheen te krijgen… Ik ben ervan overtuigd dat de samenwerking met Bergman een goede keuze is die ons nog meer kansen zal bieden en verheug me op de verdere ontwikkelingen. * De onderzoeksverpleegkundigen van de CRC-groep zijn een onmisbare steunpilaar geworden. Christine Cohen zorgt al sinds mijn eerste onderzoeksschreden op de MDL voor trouwe en waardevolle ondersteuning. Karin de Groot dank ik vooral voor haar professionele inzet in de diverse screeningspilots, en Suzie 'Nightingale' 13 Oppeneer: wat vervul jij een belangrijke rol voor onze patiënten op de poli erfelijke darmtumoren! Hoe deden we dat eigenlijk voor jouw tijd? * Ook onmisbaar is de professionele secretariële ondersteuning die ik al vele jaren van Karina Hilt krijg. * Alle arts-onderzoekers van de CRC-groep: wat is het toch superleuk en inspirerend om met jullie te werken en je allemaal te zien ontwikkelen. Jullie zijn allemaal uniek en samen een hele mooie club. Ik verheug me op het volgende kerstdiner; we hebben ons huis speciaal verbouwd om jullie allemaal nog steeds te kunnen behuizen! * Er is nog een aantal mensen buiten het AMC die ik graag wil bedanken. Allereerst dank ik Monique van Leerdam, Iris Lansdorp, Ernst Kuipers en Manon Spaander van het EMC voor de plezierige en productieve manier van samenwerken in het onderzoek. Dit geldt ook voor de screeningsorganisaties BoMW en BoZW, in het bijzonder Mieke Jansen en mijn collega's in het Flevoziekenhuis, Marco Mundt en Rosalie Mallant. Vele collega-MDL-artsen en chirurgen in de GUT-clubregio, maar ook daarbuiten, wil ik danken voor de plezierige samenwerking in diverse imaging-, poliepectomie- en net opgestarte serrated-polieponderzoeken. Deze samenwerking is voor ons onmisbaar; juist in de regionale ziekenhuizen moeten nieuwe onderzoeksmethoden uiteindelijk hun waarde tonen. * Dear James, we met eight years ago at the St Marks' hospital. At that time you were a research-fellow in advanced imaging; now you are head of Endoscopy at Oxford University. I cherish our collaboration in research and our friendship. I am really grateful you are here at this special occasion today and promise the rest of the day won’t be as boring as the past 45 minutes... * Mijn ouders hebben mij alle onvoorwaardelijke steun en liefde gegeven die zo belangrijk zijn in het leven. Lieve pap: Is het nurture or nature? Toch beide, denk ik. Na veel omtrekkende bewegingen heb ik toch echt het allerleukste vak gevonden! Nu begrijp ik bijna waarom een spoedscopie het enige was wat je op de zondagavond van Studio Sport kon afhouden. Heel veel dank voor je grenzeloze steun, interesse en trots. Lieve mama, jij hebt me bijgebracht om bij de keuze van je beroep je hart te volgen en je niet te laten remmen door de wens ook een gezin te willen stichten; een gezin dat uiteraard wel altijd op de eerste plaats komt. Je hebt me altijd in mijn keuzes gesteund en stond, ondanks je drukke baan en talloze nevenactiviteiten, klaar voor mij, voor Peter en voor ons gezin. Wat mis ik je en is het verschrikkelijk jammer dat jij er vandaag niet bij bent! * Lieve Stijn en Floor: 45 minuten zonder Suske en Wiskes maar ook zonder mobiele telefoon! Ik ben supertrots op jullie allebei en geniet 10x meer van jullie hockeywedstrijden dan van een congres in een ver oord… Ik hoop dat jullie ook een vak zullen kiezen waar jullie echt warm voor lopen en bereid zijn daar wat voor te doen en te laten. Maar vooral hoop ik dat jullie vanavond ook een mooi feest met jullie vrienden en vriendinnen zullen hebben. * En tot slot: lieve Peter. Ik ben enorm gelukkig met mijn lieve en zorgzame man en vader van onze kinderen en eigenlijk zou het dankwoord voor jou natuurlijk het langst moeten zijn. Al bijna 25 jaar hebben we samen een rijk en vol leven en hopelijk zullen er nog heel veel mooie jaren volgen – ik verheug me daar op! Ik heb gezegd. 14 Referenties 1) www.cijfersoverkanker.nl 2) de Wijkerslooth et al, Gut 2012. 3) Kaminski et al, New Engl J Med 2010. 4) Lee et al, Gut 2012 5) Valori, press communication. 6) van Doorn et al, Endoscopy 2014. 7) www.procolo.nl 8) van Doorn et al, (yet) unpublished 9) Zauber et al, New Engl J Med 2012 10) Hofstad et al, Gut 1996 11) Pickhardt et al, Lancet Oncol 2013 12) Leggett et al, Gastro 2010. 13) Stoop et al, Lancet Oncol 2012 14) van Rossum et al, Gastro 2008 15) Hol et al, Gut 2008 16) BVO naar darmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad 2009 17) Stegeman et, Gut 2014 18) Imperiale et al, Nw Engl J Med 2014 15
© Copyright 2024 ExpyDoc
