De achtergrond van het analyseresultaat verslag t h e m a m i d d a g NVK-FAZ s t e r s o p het j u i s t e t i j d s t i p g e p r i k t Mogelijke redenen voor T D M kun- w o r d e n . In f i g u u r 1 is a a n de h a n d nen zijn; correlatie plasmaconcentra- v a n de bloedspiegelconcentratie t i e / t h e r a p e u t i s c h e f f e c t , het g e n e e s - Rob Kaletzky en Rick Langen. a a n g e v e n w e l k e f a s e n er bij g e n e e s - m i d d e l heeft kleine therapeutische TweeSteden ziekenhuis v e s t i g i n g m i d d e l d o s e r i n g o p t r e d e n in h e t breedte, de s y m p t o m e n v a n Tilburg. o n d e r / o v e r d o s e r i n g l i j k e n o p elkaar, Dr. Deelenlaan 5 i n t e r - i n d i v i d u e l e v e r s c h i l l e n in d e e l i - 5042 A D T i l b u r g . minatie, therapietrouw, biologische O p 27 m e i jl w e r d d o o r de a k t i v i t e i - tiek en de n o r m a l e kinetiek kan d o o r t e n c o m m i s s i e v o o r a f g e g a a n a a n de o m s t a n d i g h e d e n g e w i j z i g d zijn. a l g e m e n e l e d e n v e r g a d e r i n g een the- G e n e e s m i d d e l e n m e t een niet lineai- beschikbaarheid, verzadigingskine- m a m i d d a g g e o r g a n i s e e r d w a a r b i j de re k i n e t i e k ( f e n y t o i n e ) k u n n e n bij a c h t e r g r o n d v a n het a n a l y s e r e s u l - lichaam. een d o s i s v e r h o g i n g makkelijker toxi- t a a t n a d e r w e r d b e l i c h t . Het g e b e u - Figuur ren v o n d p l a a t s in het J a a r b e u r s uitgezet g e b o u w in U t r e c h t . eliminatietijd. 1: Bloedspiegelconcentratie als functie tegen de s c h e w a a r d e n b e r e i k e n . Bij d e e l i m i natiefase speelt ook nog genetisch p o l y m o r f i s m e e e n r o l . G e b l e k e n is dat 7% v a n de b e v o l k i n g een langza- A B Dosering medicatie m e h y d r o x y l e e r d e r is. De a f b r a a k Top b l o e d s p i e g e l c o n c e n - van g e n e e s m i d d e l en metabolieten tratie verloopt langzamer. Interpretatie van D Nieuwe dosering T D M s p i e g e l s v i n d t p l a a t s m e t het A - B Verdelingsfase s o f t w a r e p a k k e t M W / P H A R M en is B - C Adsorptiefase gebaseerd op de patiëntgegevens C - D Eliminatiefase en p o p u l a t i e p a r a m e t e r s . Problemen hierbij k u n n e n zijn; verkeerde prik- T D M is a l l e e n z i n v o l in d e e l i m i n a - tijd, priktijd onbekend, dosering t i e f a s e . I n d i e n het d o s e r i n g s i n t e r v a l o n z e k e r , a f n a m e in i n f u u s a r m , v e r - k l e i n e r is d a n de h a l f w a a r d e t i j d keerde b l o e d a f n a m e b u i s , verkeerde (T1/2 = t i j d n o d i g o m de c o n c e n t r a t i e patiënt, bloedafnamebuizen verwis- m e t de h e l f t te v e r l a g e n ) o n t s t a a t s e l d , o n t l e d i n g v a n het g e n e e s m i d - c u m u l a t i e v a n de b l o e d s p i e g e l c o n - del (INH, c l o n a z e p a m ) en analyti- c e n t r a t i e t o t e e n s t e a d y s t a t e d i e na s c h e i n t e r a c t i e . O o k b e s t a a n er s u b - circa 3 tot 5 h a l f w a a r d e t i j d e n bereikt p o p u l a t i e g e g e v e n s zoals een ver- (Academisch Ziekenhuis w o r d t . A l s het d o s e r i n g s i n t e r v a l v e e l hoogd verdelingsvolume van ami- M a a s t r i c h t ) . Hij g a f e e n l e z i n g o v e r ' k l e i n e r is d a n T1/2 is s p r a k e v a n e e n n o g l y c o s i d e n bij IC p a t i ë n t e n . Toegepaste - Het s t e a d y s t a t e s i t u a t i e . H i e r i n kan o p aan elk w i l l e k e u r i g t i j d s t i p g e p r i k t w o r - bloedspiegelbepalin- d e n . A l s het d o s e r i n g s i n t e r v a l v e e l De e e r s t e s p r e k e r w a s Dr. Stolk geven de hand gen'. Farmacokinetiek van doseringsadviezen van L.M.L. S t o l k s t a r t t e zijn l e z i n g m e t e e n stukje f a r m a c o k i n e t i e k . Hij b e h a n d e l - g r o t e r is d a n T 1 / 2 , w o r d e n e e n t o p en dal spiegel geprikt. de het c o m p a r t i m e n t e n m o d e l en d e G e n e e s m i d d e l e n met een g r o o t ver- verschillende parameters die hierbij d e l i n g s v o l u m e h e b b e n een langere e e n rol s p e l e n . H i e r b i j k w a m e n a a n t i j d n o d i g o m het e v e n w i c h t in t e de o r d e het c e n t r a l e c o m p a r t i m e n t , s t e l l e n n a a r de p e r i f e r e c o m p a r t i - de p e r i f e r e c o m p a r t i m e n t e n en de m e n t e n . D i g o x i n e h e e f t zelfs e e n diepe c o m p a r t i m e n t e n ; en een aan- v e r d e l i n g s v o l u m e v a n 400 liter tal k i n e t i s c h e p a r a m e t e r s z o a l s het o m d a t het o o k n o g s e l e c t i e f b i n d t verdelingsvolume, eliminatietijd, aan o r g a n e n . Daarentegen heeft absorbtiesnelheid en verdelingssnel- salicylzuur een v e r d e l i n g s v o l u m e h e i d . D o e l w a s a a n te g e v e n w a a r - v a n 12 liter. T e v e n s g i n g S t o l k in o p Dr. D.R.A. o m het b e l a n g r i j k is d a t b l o e d m o n - de v r a a g w a n n e e r T D M z i n v o l is. Z i e k e n h u i s G r o n i n g e n ) g i n g in d e Uges (Academisch t w e e d e lezing o p b e e l d e n d e w i j z e in king, g o e d e etikettering en e i n d c o n - o p 'Toxicologie trole. nische hand - Het geven van kli- behandelingsadviezen van toxicologische A l g e m e n e eis v o o r het g e h a l t e is 90 aan de - 110 % v a n h e t g e d e c l a r e e r d e analyses'. gehalte. Als illustratie w e r d e n enkele Hij s t e l d e d a t elke s t o f e e n v e r g i f is, afhankelijk v a n : de e i g e n s c h a p p e n / markante voorbeelden genoemd: h e t s o o r t v e r b i n d i n g , de b e s c h i k - -Interactie: Het c o n s e r v e e r m i d d e l b a a r h e i d en de h o e v e e l h e i d , d e f e n y l k w i k b o r a a t in o.a o o g d r u p p e l s t i j d s d u u r - a c u u t o f is er s p r a k e v a n r e a g e e r t m e t b u t y l e e n r u b b e r v a n het s t a p e l i n g , de c o n c e n t r a t i e , p l a a t s in d o p j e o p de fles; d o o r het rubber het l i c h a a m en w i e h e t v e r g i f t b i n - d o p j e te v e r v a n g e n d o o r e e n p o l y - nenkrijgt. Verder besprak Uges een p r o p y l e e n d o p j e is d i t e u v e l v e r h o l - aantal s o o r t e n v e r g i f t i g i n g e n ; pen. - A c c i d e n t e e l ; o n g e l u k k e n in h u i s - B a c t e r i o l o g i s c h : D o o r g l y c e r o l in (CO, c h l o o r ) , o n g e l u k k e n o p d e rol analist werkplek (ARBO wet), nonchalance Hij v e r m e l d d e dat v o r i g j a a r het (landbouw, industrie), rampen. Wetenschappelijk Instituut hoge uitschieters hebben. I n t e r p r e t a t i e en a c h t e r g r o n d i n f o r - N e d e r l a n d s e A p o t h e k e r s ( W I N A P ) is - Gehalte te h o o g : Chloorhexidine m a t i e v a n de p a t i ë n t is heel b e l a n g - o p g e r i c h t . Dit i n s t i t u u t zal m e e r a a n - g r o n d s t o f is s l e c h t s 1 j a a r h o u d b a a r , rijk. Bij e e n p a r a t h i o n v e r g i f t i g i n g d a c h t g e v e n a a n de w e t e n s c h a p p e - d o o r i n d i k k i n g zal het g e h a l t e h o g e r w o r d t naar een verlaagde cholines- lijke a c t i v i t e i t e n v a n de a p o t h e k e r s . w o r d e n . De g r o n d s t o f z i n k s u l f a a t - terase-aktiviteit gekeken, maar d o o r Vervolgens b e g o n S m e e t s m e t aan g r o n d s t o f v o o r zinksulfaat o o g d r u p - e e n r e b o u n d effect bij d e p a t i ë n t kan te g e v e n w a n n e e r G M P r i c h t l i j n e n p e l s - b e v a t 7 m o l w a t e r w a a r v a n in er e e n e n o r m h o g e a c t i v i t e i t g e m e - v o o r het eerst w e r d e n t o e g e p a s t . Hij de l o o p d e r t i j d h e t w a t e r g e h a l t e ten w o r d e n . g a f de v o l g e n d e t i j d s b a l k ; 1963: terug loopt. - Intensionele vergiftigingen; tenta- G M P V e r e n i g d e S t a t e n , 1984: G M P - Gehalte te laag: Prednisolon men suïcide, euthanasie, m o o r d , N e d e r l a n d 1 v e r s i e , 1992: E u r o p e s e g r o n d s t o f is e r g h y g r o s c o p i s c h e n s y n d r o o m van M ü n c h h a u s e n (aan- GMP, 1996: G M P v o o r de z i e k e n h u i s - trekt daardoor w a t e r aan. dacht krijgen v o o r zichzelf of a n d e - f a r m a c i e . V ó ó r 1963 w a s v r i j g i f t e - Ontleding/verhitting: pilocarpine r e n ) . Bij t e n t a m e n s u ï c i d e w e r d als v a n e e n p r o d u k t g e b a s e e r d o p de o o g d r u p p e l s k u n n e n e e n te laag v o o r b e e l d azijnzuur g e n o e m d . W i j e i n d a n a l y s e v a n d i t p r o d u k t . Na g e h a l t e h e b b e n . D o o r het g e h a l t e o p g e b r u i k e n een v e r d u n d e v o r m o m 1963 w e r d g e s t e l d d a t de k w a l i t e i t HPLC t e b e p a l e n k a n m e n p i l o c a r p i - d e sla a a n t e m a k e n , m a a r in v a n het e i n d p r o d u k t het r e s u l t a a t is nezuur, iso-pilocarpine en iso-pilo- S u r i n a m e w o r d t er a z i j n z u u r c o n c e n - v a n k w a l i t e i t i n g e b o u w d t i j d e n s alle c a r p i n e z u u r o n d e r s c h e i d e n . A a n de t r a a t g e b r u i k t en d a t w o r d t d a a r d a n s t a p p e n v a n de b e r e i d i n g . Hij g i n g hand v a n het ontstane o n t l e d i n g s - o o k als z e l f m o o r d m i d d e l g e b r u i k t . in o p de o p z e t v a n L N A r i n g o n d e r - p r o d u k t kan m e n zien of dit d o o r - Iatrogene vergiftigingen; vergissin- z o e k e n en m o g e l i j k e d e e l n e m e r s . e e n te h o g e s t e r i l i s a t i e t e m p e r a t u u r g e n , afwijkende kinetiek, interactie. D o e l v a n de r i n g o n d e r z o e k e n z i j n ; o f d o o r v e r k e e r d e o p s l a g ( m o e t in - Vergiftiging door h e t o p t i m a l i s e r e n v a n de k w a l i t e i t k o e l k a s t ) is o n t s t a a n . onwetendheid/verslaving/experi- v a n de e i g e n b e r e i d i n g , v e r z a m e l e n - G e h a l t e s p r e i d i n g : bij z e t p i l l e n k a n m e n t e n ; snoepende kinderen, alco- v a n i n f o r m a t i e en v e r s c h a f f e n v a n e e n te g r o t e s p r e i d i n g o n t s t a a n als hol, zelfmedicatie met geneesmidde- i n f o r m a t i e g e b a s e e r d o p de a n a l y s e er niet g o e d g e n o e g g e m e n g d w o r d t . Een s l e c h t e m e n g i n g o n t s t a a t volgens GMP normen'. e lotio A l b a te v e r v a n g e n d o o r propyl e e n g l y c o l zal h e t k i e m g e t a l g e e n len v o o r a n d e r e n / d i e r e n , e x p e r i m e n - r e s u l t a t e n . De d e e l n e m e r s o n t v a n - teren, verslaving. g e n h i e r t o e e e n a n a l y s e r a p p o r t en d o o r teveel g r o n d s t o f f e n m e t elkaar Het s a m e n s p e l v a n a n a l i s t e n a p o - een advies. Overigen o n t v a n g e n een t e m e n g e n . Een g o e d m e n g b a r e t h e k e r in het o p s p o r e n v a n e n b e g e - LNA m e d e d e l i n g of een herziening h o e v e e l h e i d is g o e d v o o r e e n p r o - l e i d e n v a n de t h e r a p i e bij e e n i n t o x i - v a n een L N A v o o r s c h r i f t . Bij het d u k t i e v a n in t o t a a l 30 z e t p i l l e n . H e t catie m e t b e h u l p v a n p o p u l a t i e i n b o u w e n v a n k w a l i t e i t in e e n a p o - is n a t u u r l i j k v a n b e l a n g d a t deze m o d e l l e n k w a m o o k in deze i n t e r e s - t h e e k b e r e i d i n g zijn de v o l g e n d e produktie methode goed geva- s a n t e l e z i n g m e t al zijn v o o r b e e l d e n stappen van belang; goed charge lideerd w o r d t . uit de p r a k t i j k w e e r a a n de o r d e . bereidingsvoorschrift, goede samen- Wat betekent G M P v o o r de zieken- De laatste lezing w e r d v e r z o r g d d o o r Dr. O.S.N.M. Smeets (Laboratorium der Nederlandse A p o t h e k e r s Den H a a g ) . Hij b e s p r a k 'Controle - Achtergronden van de analyse bereiding, stelling, goede grondstoffen (gehal- huisfarmacie v o o r het l a b o r a t o r i u m te, kristalwater, grondstof v o o r v a n de ziekenhuisapotheek? bereiding £ standaard voor analyse), Het l a b o r a t o r i u m is b e t r o k k e n bij de g o e d e a p p a r a t u u r , in p r o c e s c o n t r o - e i n d a n a l y s e . Het l a b o r a t o r i u m is les ( m o n s t e r n e m i n g , p H , b o r r e l p u n t b e t r o k k e n bij alle b e s l i s s i n g e n d i e test, sterilisatie tijd), g o e d e verpak- de k w a l i t e i t v a n h e t e i n d p r o d u k t betreffen. Hieronder wordt volgens Smeets verstaan: het ontwikkelen van een bereidingsvoorschrift, validatie van het bereidingsvoorschrift, validatie van de bereidingsapparatuur, monsterneming zowel in proces als eindprodukt, trendanalyse en eventueel uitbesteden van de analyse. Het laboratorium is de kwaliteitsafdeling van de apotheek en zal als zodanig ook betrokken moeten worden bij het opstellen van een bereidingsprotocol. Vaak worden er allerlei hulpstoffen of conserveermiddelen gebruikt, die de gehaltebepaling kunnen storen. Door een ander conserveermiddel te kiezen wordt een probleem op voorhand opgelost en krijgt men niet tijdens de in-procescontrole te maken met problemen. De praktijk laat immers zien dat er nogal eens ad hoe geproduceerd wordt. Ook deze éénmalige recepten zullen gecontroleerd moeten worden. Er zal verder meer aandacht besteed moeten worden aan de kwaliteit tijdens het produktieproces. Concluderend mag gesproken worden van een leerzame middag met leuke lezingen. Duidelijk w e r d dat de farmaceutisch analist slechts een onderdeel is van het totale apotheek gebeuren. Het belang van bloedspiegel bepalingen bij TDM en toxicologie en bijbehorende interpretatie werd uitgelegd. Tevens werd de rol van de analist - die deze op dit m o m e n t bij de produktiecontrole speelt, en in de nabije toekomst bij produktiecontrole volgens GMP regels zou moeten spelen - behandeld.