Chronische nierinsufficiëntie na kinderkanker

Klinische les
KLINISCHE PR AKTIJK
Chronische nierinsufficiëntie na kinderkanker
Ilona A. Dekkers, Karin Blijdorp, Rob Pieters, Karlien Cransberg, Sebastian J.C.M.M. Neggers en Marry M. van den Heuvel-Eibrink
Dames en Heren,
In Nederland zijn er momenteel circa 7000 volwassenen die ooit een vorm van kinderkanker hebben gehad.
Sommigen zijn jonge mensen zonder enige klachten of bijzonderheden, maar de meeste overlevers van
kinderkanker (‘survivors’) ondervinden late effecten van de eerdere behandeling. Dat illustreren we in deze
klinische les aan de hand van een casus.
Erasmus Medisch Centrum - Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam.
Afd. Kinderoncologie-hematologie: drs. I.A. Dekkers, artsepidemioloog (thans: aios radiologie, LUMC, Leiden);
prof.dr. R. Pieters (thans: chief medical officer, Prinses Máxima
Centrum, Utrecht) en dr. M.M. van den Heuvel-Eibrink,
kinderoncologen.
Afd. Kinderoncologie en afd. Interne geneeskunde:
dr. K. Blijdorp, aios interne geneeskunde;
dr. S.J.C.M.M. Neggers, internist-endocrinoloog.
Afd. Kindernefrologie: dr. K. Cransberg, kindernefroloog.
Contactpersoon: dr. M.M. van den Heuvel-Eibrink
([email protected]).
De overleving van kinderkanker is de laatste decennia
substantieel toegenomen, tot een 5-jaarsoverleving van
ruim 80%.1 In de komende jaren zal dit aantal verder stijgen, mede dankzij toenemende verbeteringen in de
behandelstrategieën van kinderen met kanker. De
gezondheidsproblemen die kinderkankeroverlevers kunnen hebben zijn bijvoorbeeld obesitas, hypertensie, diabetes mellitus, osteoporose en infertiliteit.2,3 Ook hebben
ze een verhoogde mortaliteit door onder andere de ontwikkeling van secundaire tumoren. Dit heeft impact op
hun kwaliteit van leven, maar het heeft ook sociale en
maatschappelijke gevolgen, zoals ongewenste kinderloosheid of slechtere arbeidsperspectieven.
Momenteel wordt de groep kinderkankeroverlevers
gevolgd in de derde lijn. Afhankelijk van de therapie die
gegeven is, vinden eens per 3-5 jaar reguliere controles
plaats die zijn gericht op de late effecten van de behandeling van kinderkanker. Dit gebeurt in de zogenoemde
LATER-poliklinieken (LATER staat voor ‘Langetermijneffecten na behandeling van kinderkanker’), die zijn
gehuisvest in de 8 kinderoncologische centra (UMCG,
UMCU, Erasmus MC, AMC, VUmc, Radboudumc,
LUMC en MUMC+). Deze follow-upstrategie is gebaseerd op richtlijnen die zijn ontwikkeld door het bestuur
van de nationale SKION-LATER-groep (SKION staat
voor ‘Stichting Kinderoncologie Nederland’). Door het
stijgende aantal overlevers zullen steeds meer zorgverleners, met name die uit de eerste lijn, met hen te maken
krijgen.4 Deze groep patiënten heeft vaak complexe
nazorg nodig en daarom is er meer aandacht nodig voor
een adequaat vervolgplan.
In deze klinische les willen wij het belang van vroege
herkenning van beginnende gezondheidsproblemen door
een eerdere kankerbehandeling onder de aandacht brengen. Een tweede boodschap is dat bepaalde hoogrisicogroepen van overlevers gevoeliger zijn voor schade door
de behandeling. Dit illustreren wij aan de hand van een
casus van een patiënt met een verminderde nierfunctie
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6692
1
door de behandeling van een nefroblastoom, bij wie ook
genetische predispositie een belangrijke rol speelde.
Patiënt A, een 34-jarige man, kwam voor controle op de
LATER-poli. Toen hij 5 jaar was werd hij gediagnosticeerd met een nefroblastoom (Wilms-tumor; stadium I)
van de rechter nier. De behandeling bestond uit een eenzijdige, radicale nefrectomie en chemotherapie. Abdominale nabestraling werd niet gegeven. De pre- en postoperatieve behandeling bestond uit toediening van
dactinomycine (totale cumulatieve dosis: 15,3 mg/m² i.v.)
en vincristine (totale cumulatieve dosis: 21,0 mg/m² i.v.)
volgens het protocol van de Société Internationale
d’Oncologie Pédiatrique VI.5 Pathologisch onderzoek
van het nefrectomiepreparaat toonde een klassiek nefroblastoom en geringe focale glomerulosclerose in het
omliggende nierweefsel. Gezien de aanwezigheid van
glomerulosclerose en een nefroblastoom werd er gedacht
aan het Denys-Drash-syndroom, waarna genetisch
onderzoek werd ingezet. Bij dit onderzoek werd er een
kiembaanmutatie gevonden in het WT1-gen (WT staat
voor ‘Wilms-tumorsuppressor’). De behandeling verliep
ongecompliceerd en op 10-jarige leeftijd (5 jaar na het
stoppen van de therapie) werd hij genezen verklaard.
Sindsdien was hij een kinderkankeroverlever en werd zijn
gezondheid gevolgd in het kinderoncologische centrum
en op de LATER-poli. Bij de poliklinische nacontroles
had patiënt als kind jarenlang niet-afwijkende nierfunctiewaarden (creatinine: 45 μmol/l, wat overeenkomt met
een renale klaring van 107 ml/min) en was er geen sprake
van proteïnurie.
Toen patiënt 26 jaar was constateerde de internist van de
LATER-poli dat de nierfunctie begon te verslechteren.
Patiënt werkte als administratief medewerker in het
vrachtwagenbedrijf van zijn familie en was recent
getrouwd. Er waren op dat moment geen specifieke lichamelijke klachten en hij gebruikte geen medicatie. Wel
was hij bij navraag wat sneller vermoeid en het viel hem
op dat hij de laatste tijd vaak ’s ochtends schuimende
urine had.
Bij lichamelijk onderzoek had hij een goede algemene
conditie met een gewicht van 84,7 kg en een lengte van
1,79 m (BMI: 26,4 kg/m²), en een bloeddruk van
2
139/87 mmHg. Het laboratoriumonderzoek naar de nierfunctie en serumlipidenwaarden toonde de volgende
uitslagen: serumcreatinine: 105 μmol/l (overeenkomend
met een renale klaring van 75 ml/min); albumine-creatinineratio: 3,0 g/mol; HDL: 0,96 mmol/l (referentiewaarde:
> 1,55); LDL: 4,47 mmol/l (referentiewaarde: < 2,5). Het
urinesediment toonde behoudens een verhoogde eiwitconcentratie geen afwijkingen.
Op basis van deze bevindingen intensiveerden we de
nierfunctiecontroles, schreven een eiwit- en zoutarm
dieet voor en startten behandeling met perindopril 5 mg
1 dd initieel en later 10 mg 1 dd voor zowel de proteïnurie
als de verhoogde bloeddruk. Bij de controles die daarna
volgden was de verslechtering van de nierfunctie progressief en startten we tevens behandeling met simvastatine 10 mg 1 dd initieel en later 20 mg 1 dd voor de dyslipidemie.6 Op dat moment had patiënt geen last meer van
vermoeidheid en was zijn bloeddruk genormaliseerd. In
de figuur is een overzicht gegeven van het verloop van de
nierfunctiewaarden van patiënt in de laatste 8 jaar.
Patiënt heeft op dit moment geen klachten en zal over
een jaar opnieuw op controle komen.
Beschouwing
5 jaar na het stoppen van de behandeling van kinderkanker worden kinderen zonder recidieftumoren genezen
verklaard. Gezien de grote kans (> 75%) op medische
problemen bij overlevers worden alle kinderen die 5 jaar
na diagnose ziektevrij zijn, uitgenodigd voor periodieke
screening op de LATER-poli’s in 1 van de 7 kinderoncologische centra in Nederland.2,3 Ruim 80% van de overlevers die behandeld zijn geweest in de kinderoncologische
centra komt ook naar de LATER-poli voor follow-up.2,7
80
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
70
60
50
40
30
20
eGFR (ml/min x 1,73 m2)
KLINISCHE PR AKTIJK
Stadia van chronische nierziekte
• stadium 1: niet-afwijkende nierfunctie maar wel tekenen van nierschade (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): ≥ 90 ml/min per 1,73 m2)
• stadium 2: geringe daling van de GFR (GFR: 60-89 ml/min per 1,73 m2)
• stadium 3: matige daling van de GFR (GFR: 30-59 ml/min per 1,73 m2)
• stadium 4: ernstige daling van de GFR (GFR: 15-29 ml/min per 1,73 m2)
• stadium 5: eindstadium van nierfalen (GFR: < 15 ml/min per 1,73 m2)
creatinine (μmol/l
UITLEG
10
20
21
22
23
24
25
26
27
28
0
tijd na stoppen therapie (jaren)
FIGUUR Creatinineconcentratie ( ) en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(eGFR) ( ) van patiënt A tijdens follow-up na behandeling van een
nefroblastoom van de rechter nier op 5-jarige leeftijd.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6692
Epicrise
Bij onze patiënt waren er evidente aanwijzingen voor een
progressieve nierziekte: de bloeddruk- en creatininewaarden liepen op en de albuminurie nam toe. De meest
waarschijnlijke verklaring voor de progressieve nierfunctiestoornissen is de combinatie van het Denys-Drashsyndroom met de oncologische behandeling, bestaande
uit chemotherapie en nefrectomie. Aangezien er bij onze
patiënt sprake was van chronische nierschade stadium 3
(zie uitlegkader), was behandeling van de verhoogde
bloeddruk, proteïnurie en hyperlipidemie noodzakelijk.
Tijdige interventies kunnen progressie tot chronische
nierinsufficiëntie voorkomen of uitstellen.
De kans op het ontwikkelen van het eindstadium van
nierfalen op jonge leeftijd was bij onze patiënt moeilijk in
te schatten, aangezien de glomerulosclerose bij diagnose
erg gering bleek te zijn. Deze casus illustreert dat toxiciteit die op de lange termijn ontstaat multifactorieel kan
zijn en dat het inschatten van de langetermijnrisico’s erg
complex kan zijn.
Risicofactoren
In de literatuur worden er verschillende risicofactoren
beschreven voor een verminderde nierfunctie op de
lange termijn bij overlevers. Zo kan het verwijderen van
een nier op jonge leeftijd, wat een reductie van 50% van
de nefronen geeft, op de lange termijn leiden tot overbelasting van de resterende nefronen, met glomerulosclerose tot gevolg. Het ondergaan van een nefrectomie in de
jeugd leidt tot een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid, glomerulosclerose, albuminurie en hypertensie
op volwassen leeftijd.8,9
Andere beschreven risicofactoren zijn behandeling met
chemotherapeutica. Bij gebruik van ifosfamide, cisplatine of carboplatine is glomerulaire of tubulaire toxiciteit
aangetoond.8,10 Daarnaast zijn totale-lichaamsbestraling
en abdominale bestraling risicofactoren voor een verminderde nierfunctie.10
De prevalentie van hypertensie is circa 10-20% bij overlevers van kinderkanker met een gemiddelde leeftijd rond
de 30 jaar. Dit is beduidend hoger dan die van gezonde
Nederlanders uit dezelfde leeftijdsgroep van wie slechts
9-13% hypertensie heeft.10-12 Veel overlevers van kinderkanker zijn behandeld met thoracale bestraling of met
anthracyclines, met als beruchte bijwerking cardiotoxiciteit; dit verhoogt het risico op hypertensie en op harten vaatziekten.12,13
De casus van onze patiënt laat zien dat de genetische
predispositie voor kanker tevens bijdraagt aan een later
risico op orgaanfalen en dus, indien aanwezig, altijd mee
genomen dient te worden in de risico-inschatting. Dit is
steeds belangrijker aangezien er sinds de ontrafeling van
het humane genoom en het beschikbaar komen van
nieuwe DNA-sequentietechnieken steeds meer onderliggende kankergevoeligheidssyndromen bekend worden.
Aanbevelingen
Veel gezondheidsproblemen bij volwassen overlevers van
kinderkanker zijn niet direct zichtbaar, maar komen wel
naar voren bij screening. Verbetering van screeningsmethoden, regelmatige controles en optimale communicatie met overlevers is hierbij van belang. Overlevers zijn
minder geïnformeerd over hun ziektegeschiedenis,
behandeling en de daarbij behorende gezondheidsrisico’s
op de lange termijn dan door zorgverleners wordt
gedacht.14 De redenen hiervoor zijn onder andere de
jonge leeftijd ten tijde van de diagnose en de lange followupduur.10,14 Hiaten in deze kennis kunnen leiden tot vertraging in het zoeken van medische hulp bij klachten die
overlevers van kinderkanker in vergelijking met hun
leeftijdsgenoten wellicht serieuzer zouden moeten
nemen.
Door het stijgende aantal overlevers krijgen ook steeds
meer huisartsen met deze groep patiënten te maken.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6692
3
KLINISCHE PR AKTIJK
Op deze poliklinieken wordt de huidige gezondheidsstatus beoordeeld en worden de risico’s op het ontstaan van
gezondheidsproblemen op lange termijn ingeschat op
grond van de eerdere diagnose en behandeling. Naar
aanleiding van deze beoordeling geven de zorgverleners
van de LATER-poli adviezen en leefregels en wijzen zij de
patiënt eventueel door.
Met deze klinische les wilden wij het belang van vroege
herkenning van patiënten met chronische nierschade
door de behandeling van kinderkanker onder de aandacht brengen. Nierfunctieverlies kan jaren na de behandeling van kinderkanker nog optreden, ook als de initiërende factoren niet meer aanwezig zijn. Beruchte
oorzaken van chronische nierschade bij overlevers zijn
nefrotoxische chemotherapie, abdominale bestraling en
nefrectomie. Progressieve achteruitgang van de nierfunctie kan jarenlang asymptomatisch zijn. Het is
daarom belangrijk om bij overlevers, ook bij hen die geen
niertumor hebben gehad, regelmatig de nierfunctie te
controleren zodat tijdig een passende behandeling kan
worden gestart.
Een belangrijke reden voor intensievere controles van de
nierfunctie is de aanwezigheid van een onderliggende
genetische gevoeligheid voor het ontwikkelen van nierfunctiestoornissen en nierkanker. Een voorbeeld hiervan
is het Denys-Drash-syndroom dat wordt veroorzaakt
door een mutatie in het WT1-gen. Dit syndroom wordt
gekenmerkt door congenitale urogenitale afwijkingen,
nefroblastoom (Wilms-tumor) en mesangiale glomerulosclerose, wat vaak al leidt tot nierfalen op de kinderleeftijd.4
▼ Leerpunten ▼
KLINISCHE PR AKTIJK
• Dankzij toenemende verbeteringen in de behandelingsmogelijkheden van kinderkanker is er een groeiend cohort
van volwassenen die overlevers (‘survivors’) zijn.
•Overlevers van kinderkanker hebben een verhoogd risico
op het ontwikkelen van verschillende langetermijncomplicaties, waaronder secundaire maligniteiten, endocriene afwijkingen, hart- en vaatziekten, en nefrotoxiciteit.
•Progressieve achteruitgang van de nierfunctie is in het
begin vaak asymptomatisch, waardoor de ontwikkeling
van nierinsufficiëntie niet altijd tijdig wordt herkend.
• Het ontwikkelen van glomerulaire of tubulaire disfunctie
op de lange termijn is multifactorieel bepaald; determinanten hierbij zijn nefrectomie, totale- lichaamsbestraling, abdominale bestraling en chemotherapeutische behandeling met cisplatine, carboplatine en ifosfamide, alsmede genetische aanleg.
Overlevers zijn vaak langdurig onder behandeling
geweest bij de kinderoncologische centra en hebben
meestal lang daarna nog direct contact met derdelijnszorgverleners. Hierdoor zijn de uitgebreide voorgeschiedenis en de gezondheidsrisico’s van de desbetreffende
patiënt vaak niet goed bekend bij de huisarts.
Bij follow-up op de LATER-poli is de kinderoncologische
voorgeschiedenis en behandeling uitgebreid bekend en
wordt de gezondheidsstatus beoordeeld aan de hand van
de richtlijnen van de Stichting Kinderoncologie Nederland. Om de kennis op het gebied van late effecten voor
overlevers en zorgverleners toegankelijker te maken, kan
op de website van SKION opgezocht worden welke
mogelijke late effecten kunnen optreden per therapie
(http://later.skion.nl). Momenteel wordt er hard gewerkt
om voor iedere overlever van kinderkanker een zogenoemd ‘survivorpaspoort’ beschikbaar te maken. In een
door de overlever beheerd dossier zijn de medische gegevens dan altijd elektronisch binnen bereik. Dit survivorpaspoort zal de overlevers en zorgverleners (huisarts,
apotheker, specialist etc.) snel toegang bieden tot belangrijke medische informatie.
Dames en Heren, overlevers van kinderkanker hebben
door de intensieve behandeling die zij als kind hebben
ondergaan een verhoogd risico op het ontwikkelen van
langetermijneffecten, waaronder een verminderde nierfunctie. Te late herkenning van deze effecten kan leiden
tot vertraging in het starten van interventies en daardoor
tot een verdere achteruitgang van de nierfunctie en ontwikkeling van comorbiditeit. Vroege herkenning op basis
van de klinische presentatie is lastig vanwege de aspecifieke klachten en symptomen. Er wordt regelmatige
screening geadviseerd van overlevers van kinderkanker
op de aanwezigheid van langetermijneffecten van de
behandeling door gespecialiseerde centra. Ook is het
bevorderen van communicatie en het vergroten van kennis van deze late toxiciteit in de eerste lijn van groot
belang, zeker gezien het toenemende aantal kinderkankeroverlevers.
Belangenconflict en financiële ondersteuning: ICMJE-formulieren zijn online
beschikbaar bij dit artikel.
Aanvaard op 4 juni 2014
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A6692
> Kijk ook op www.ntvg.nl/A6692
●
Literatuur
1
Siegel R, DeSantis C, Virgo K, et al. Cancer treatment and survivorship
6
2
de praktijk. Nieuwegein: Nederlandse federatie voor Nefrologie; 2013.
Geenen MM, Cardous-Ubbink MC, Kremer LC, et al. Medical
assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of
7
Tournade MF, Com-Nougue C, Voute PA, et al. Results of the Sixth
Dekkers IA, Blijdorp K, Cransberg K, et al. Long-term nephrotoxicity in
adult survivors of childhood cancer. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:922-9.
9
International Society of Pediatric Oncology Wilms’ Tumor Trial and
4
8
Assendelft WJ, van Boven C. Langetermijneffecten kinderkanker in eerste
lijn. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A7133.
5
availability. J Cancer Surviv. 2013;7:439-54.
Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Chronic health conditions in
adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006;355:1572-82.
4
Sieswerda E, Mulder RL, van Dijk IW, et al. The EKZ/AMC childhood
cancer survivor cohort: methodology, clinical characteristics, and data
childhood cancer. JAMA. 2007;297:2705-15.
3
Behandeling en diagnostiek van minimal change disease en focale
segmentale glomerulosclerose: de vertaling van de KDIGO richtlijn naar
statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:220-41.
Baudoin P, Provoost AP, Molenaar JC. Renal function up to 50 years after
unilateral nephrectomy in childhood. Am J Kidney Dis. 1993;21:603-11.
10 Knijnenburg SL, Jaspers MW, van der Pal HJ, et al. Renal dysfunction and
Study: a risk-adapted therapeutic approach in Wilms’ tumor. J Clin Oncol.
elevated blood pressure in long-term childhood cancer survivors. Clin J
1993;11:1014-23.
Am Soc Nephrol. 2012;7:1416-27.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6692
Haddy TB, Mosher RB, Reaman GH. Hypertension and prehypertension
13 Van Waas M, Neggers SJ, Uitterlinden AG, et al. Treatment factors rather
in long-term survivors of childhood and adolescent cancer. Pediatr Blood
than genetic variation determine metabolic syndrome in childhood
cancer survivors. Eur J Cancer. 2013;49:668-75.
Cancer. 2007;49:79-83.
12 Van Waas M, Neggers SJ, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM.
14 Knijnenburg SL, Kremer LC, van den Bos C, Braam KI, Jaspers MW.
Components of the metabolic syndrome in 500 adult long-term survivors
Health information needs of childhood cancer survivors and their family.
of childhood cancer. Ann Oncol. 2010;21:1121-6.
Pediatr Blood Cancer. 2010;54:123-7.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6692
5
KLINISCHE PR AKTIJK
11

Download Report