onderzoek Nieren, botten, hart- en bloedvaten: een fatale drieling Marten Dooper Patiënten met een chronische nierziekte krijgen na enige tijd ook te maken met hart- en vaatziekten en een verstoord botmetabolisme. Onderzoek van de afgelopen jaren heeft de eerste factoren aan het licht gebracht die mogelijk de schakel vormen tussen nierziekte, hart- en vaatziekten en een afwijkend botmetabolisme. Het NIGRAM-consortium zoekt naar verdere details en naar omzetten van deze kennis in klinische toepassingen. N ieren, hart en bloedvaten en botten; dr. Marc Vervloet (VU medisch centrum Amsterdam) mag dan nefroloog zijn, hij is geïnteresseerd in meer dan alleen het functioneren van de nieren van zijn patiënten. "De gevolgen van een chronische nierziekte beperken zich niet tot het slechter functioneren de nieren. Bekend is dat mensen met een chronische nierziekte ook een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van hart- en vaataandoeningen. Sterker nog, hart- en vaataandoeningen vormen de belangrijkste doodsoorzaak bij mensen met een chronische nieraandoening. Ondanks dialyse en vaak zelfs al jaren voordat dialyse noodzakelijk is. Daarnaast gaan chronische nierziekten gepaard met aantasting van het skelet, renale osteodystrofie. Lang is gedacht dat het skelet daarbij een passief slachtoffer was van de slechter functionerende nieren. De verminderde fosfaatklaring zou leiden tot secundair hyperparathyroïdisme hetgeen op zijn beurt een versnelde botturnover induceert, luidde de verklaring voor het verband tussen chronische nierziekte en aantasting van het skelet. Inmiddels kijken we een beetje anders tegen de zaak aan. We denken nu dat het bot zelf waarschijnlijk een actieve speler is in het proces via de aanmaak van onder andere het hormoon FGF23 en als reservoir van calcium en fosfaat." wordt aangemaakt door osteocyten en osteoblasten in het bot", legt Vervloet uit. "De aanmaak van FGF23 stijgt bij nierschade. De belangrijkste factoren die de aanmaak van FGF23 stimuleren, zijn een toename van de fosfaatconcentratie in het bloed en een stijging van de hoeveelheid actief vitamine D, dat wil zeggen 1,25 dihydroxyvitamine D. De aanmaak van FGF23 wordt dan ook gezien als een negatief feedbackbackmechanisme in de homeostase van fosfaat en actief vitamine D in het lichaam. FGF23 bevordert de uitscheiding van fosfaat door de nieren en vermindert de opname van fosfaat in de darmen. De invloed van FGF23 op de concentratie actief vitamine D komt tot stand doordat FGF23 enerzijds de omzetting remt van 25 hydroxyvitamine D naar 1,25-dihydroxyvitamine D en anderzijds de afbraak van 1,25-dihydroxyvitamine D bevordert. FGF23 remt bovendien de Fatale drieling FGF23, het eiwit klotho en vitamine D vormen, voor zover nu bekend, de belangrijkste schakels tussen de 'fatale drieling' bestaande uit chronische nierziekten, het verhoogde risico op hart- en vaataandoeningen en botaantasting. "FGF23, voluit fibroblast growth factor 23, Marc Vervloet NTvN jaargang 4 nr 3 | september 2014 NTVN_2014-3_sep14_03.indd 1 1 10-09-14 08:43 aanmaak van PTH in de bijschildklier. Zoals bekend gaat achteruitgang van de nierfunctie gepaard met een toegenomen aanmaak van PTH door de bijschildklier. Tegen die achtergrond kun je de toename van de aanmaak van FGF23 die optreedt bij beginnende nierschade zien als een poging van het lichaam om de eerste gevolgen van de nierschade tegen te gaan. Door meer FGF23 aan te maken probeert het lichaam te compenseren voor de stijging van het fosfaat en de toename van PTH. Echter na verloop van tijd wordt mogelijk het middel erger dan de kwaal. De toegenomen aanmaak van FGF23 leidt immers tot een afname van de hoeveelheid 1,25 dihydroxy vitamine D. 1,25-dihydroxyvitamine D is op zijn beurt een belangrijke stimulus voor de aanmaak van klotho." Schikgodinnen Dit eiwit, in 1997 ontdekt door de Japanse onderzoeker Makoto Kuro-o, werd aanvankelijk in verband gebracht met veroudering. Muizen die het gen voor klotho missen, vertonen een versnelde veroudering. De naam klotho verwijst daarnaar. Klotho is in de Griekse mythologie een van de Schikgodinnen, de drie dochters van Zeus die het levenslot van de mens bepalen. Klotho spint de levensdraad, Lachesis vlecht het goed en kwaad in de draad, waarna Atropos de draad tenslotte afknipt. Vervloet: "Enige jaren later toonden onderzoekers in Nijmegen onder leiding van Joost Hoenderop en Rene Bindels aan dat klotho ook onmisbaar is in de nier bij de opname van calcium uit de voorurine. Nog weer wat later is aangetoond dat klotho ook nodig is als cofactor bij de binding van FGF23 aan de FGF-receptor. Zonder de aanwezigheid van klotho leidt de binding van FGF23 aan de receptor niet tot activering van de achterliggende signaaltransductie route. Zoals gezegd, is 1,25-dihydroxyvitamine D een belangrijke stimulus voor de aanmaak van klotho. Bij beginnende nierproblemen daalt - als gevolg van de toegenomen aanmaak van FGF23 - de aanmaak van 1,25 dihydroxyvitamine , zoals we zagen. Dit heeft op zijn beurt tot gevolg dat de aanmaak van klotho afneemt. De afname van de aanmaak van klotho verklaart om te beginnen de verstoorde calciumhuishouding die ontstaat bij een chronische nierziekte. Het verklaart ook waarom de toegenomen aanmaak van FGF23 op de lange termijn geen passende oplossing meer biedt voor de problemen die in het lichaam zijn ontstaan door de nierschade. Meer aanmaak van FGF23 betekent namelijk een afname van de aanmaak van klotho. En zonder klotho kan FGF23 geen fysiologisch effect meer uitoefenen. Er ontstaat dan FGF23-resistentie. Het gevolg daarvan is dat het lichaam - ondanks de toegenomen aanmaak van FGF23 - niet meer in staat is de verstoorde fosfaatconcentratie en de PTH-concentratie te herstellen. Terwijl de toegenomen hoeveelheid FGF23 wel een ongunstige invloed heeft op de werking van de hartspier. Onder invloed van FGF23 treedt namelijk gemakkelijk hypertrofie van het hart op. De verlaagde klotho-aanmaak leidt bovendien tot een verstoring van de calciumhuishouding en een toename van de oxidatieve stress in het lichaam. Dat stimuleert op zijn beurt calcificatie van de vaatwand en het proces van atherosclerose. Het proces van athe- Figuur 1 Deel van de relatie tussen FGF23 en klotho 2 NTVN_2014-3_sep14_03.indd 2 NTVN jaargang 4 nr 3 | september 2014 10-09-14 08:43 rosclerose krijgt nog een extra duwtje in de rug, doordat de afname van de hoeveelheid 1,25-dihydroxyvitamine D leidt tot activering van het RAAS, het renine-angiotensine aldosteron systeem. Hierdoor stijgt de bloeddruk en worden inflammatoire processen in het lichaam, met name in de vaatwanden, actiever." NIGRAM "Al met al", vat Vervloet het voorgaande samen, "lijkt het er nu op, dat er moleculaire routes bestaan die chronische nierziekten koppelen aan botaantasting en hart- en vaatziekten en dat deze routes diverse feedback en feedforward mechanismen bevatten die op hun beurt ook nog eens in elkaar haken. De hypothese is nu, dat bij chronische nierschade een vicieuze cirkel ontstaat die leidt tot een groeiende verstoring van de calcium-fosforhuishouding en tot toenemende nierschade: tekort aan klotho, hierdoor FGF23-resistentie en stijgend FGF23, hierdoor meer verstoring van de werking van vitamine D, hierdoor minder renine en stimuleren van RAAS en hierdoor nog minder klotho, enzovoort. We kennen momenteel nog niet alle details van de moleculaire routes en we weten ook nog niet of alle stappen van de hypothese kloppen. Laat staan dat we al kunnen aangeven hoe we hier op een klinisch verantwoorde manier op kunnen ingrijpen." Het doel van het twee jaar geleden gestarte Nierstichtingconsortium NIGRAM is op al die terreinen in ieder geval stappen voorwaarts te zetten. "NIGRAM staat zowel voor NIer Gerichte Research van Arterie naar Mens, als voor NIjmegen, GRoningen, AMsterdam. Het eerste verwijst naar het onderwerp waarmee het consortium zich bezighoudt, de moleculaire verbinding tussen chronische nierziekten en het ontstaan van harten vaatziekten. De tweede uitleg verwijst naar de deelnemende centra in het consortium: het Radboudumc in Nijmegen, het UMC Groningen en het VU medisch centrum in Amsterdam. In het consortium proberen we in celsystemen en diermodellen de details van de bovengeschetste moleculaire mechanismen verder te ontrafelen. Dit moet duidelijk maken of de stappen van de hypothese wel overeenkomen met de praktijk. We zagen bijvoorbeeld in een van onze diermodellen, dat het actief stimuleren van de aanmaak van FGF23 een toename van de hoeveelheid 1,25-dihydroxyvitamine D veroorzaakte in plaats van de door de hypothese voorspelde afname. We weten nog niet wat hiervoor de verklaring is. Klopt de hypothese niet? Is het gebruikte diermodel niet representatief voor de situatie bij de chronische nierpatiënt? Of is bij de nierpatiënt nog een ander mechanisme in het spel; een mechanisme dat leidt tot een afname van 1,25-dihydroxyvitamine D en dat sterker is dan het 1,25-dihydroxyvitamine D verhogende effect van de FGF23 dat we in het diermodel zien? De diermodellen laten tot nu toe ook zien, dat we nog voorzichtig moeten zijn met het vertalen van de hypothese naar de kliniek. Zo zien we dat het blokkeren van FGF23 in het diermodel voor chronische nierziekte leidt tot eerder overlijden dan de dieren waarbij de FGF23-aanmaak niet is geblokkeerd. Hetzelfde geldt voor het beïnvloeden van de hoeveelheid 1,25-dihydroxyvitamine D. In diermodellen heeft dit een gunstig resultaat, maar bij mensen met een chronische nierziekte is een gunstig effect tot op heden nooit wetenschappelijk aangetoond. Ofschoon het dus nog oppassen is met het vertalen van de huidige kennis naar de klinische praktijk, gaan we binnen NIGRAM toch al op kleine schaal - uitzoeken of het bij patiënten mogelijk is de aanmaak van FGF23 te verlagen en, zo ja, wat het effect daarvan is op de klinische toestand van de patiënt. Hetzelfde geldt voor het verhogen van de aanmaak van klotho. Deze 'proof of principle'-studies kunnen de opmaat zijn voor latere, grote klinische studies." Aanvullende literatuur Marc G Vervloet, Ziad A Massy, Vincent M Brandenburg, Sandro Mazzaferro, Mario Cozzolino, Pablo UreñaTorres, Jordi Bover, David Goldsmith, on behalf of the CKD-MBD Working Group of ERA-EDTA. Bone: a new endocrine organ at the heart of chronic kidney disease and mineral and bone disorders. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 427–36. NTVN jaargang 4 nr 3 | september 2014 NTVN_2014-3_sep14_03.indd 3 3 10-09-14 08:43
© Copyright 2024 ExpyDoc