Nieren, botten, hart- en bloedvaten: een fatale drieling

onderzoek
Nieren, botten, hart- en
bloedvaten: een fatale drieling
Marten Dooper
Patiënten met een chronische nierziekte krijgen na enige tijd ook te maken met hart- en vaatziekten en
een verstoord botmetabolisme. Onderzoek van de afgelopen jaren heeft de eerste factoren aan het licht
gebracht die mogelijk de schakel vormen tussen nierziekte, hart- en vaatziekten en een afwijkend botmetabolisme. Het NIGRAM-consortium zoekt naar verdere details en naar omzetten van deze kennis
in klinische toepassingen.
N
ieren, hart en bloedvaten en botten; dr. Marc
Vervloet (VU medisch centrum Amsterdam)
mag dan nefroloog zijn, hij is geïnteresseerd
in meer dan alleen het functioneren van de
nieren van zijn patiënten. "De gevolgen van
een chronische nierziekte beperken zich niet tot het
slechter functioneren de nieren. Bekend is dat mensen
met een chronische nierziekte ook een verhoogd risico
hebben op het ontwikkelen van hart- en vaataandoeningen. Sterker nog, hart- en vaataandoeningen vormen de
belangrijkste doodsoorzaak bij mensen met een chronische nieraandoening. Ondanks dialyse en vaak zelfs al
jaren voordat dialyse noodzakelijk is. Daarnaast gaan
chronische nierziekten gepaard met aantasting van het
skelet, renale osteodystrofie. Lang is gedacht dat het
skelet daarbij een passief slachtoffer was van de slechter
functionerende nieren. De verminderde fosfaatklaring
zou leiden tot secundair hyperparathyroïdisme hetgeen
op zijn beurt een versnelde botturnover induceert, luidde de verklaring voor het verband tussen chronische
nierziekte en aantasting van het skelet. Inmiddels kijken
we een beetje anders tegen de zaak aan. We denken nu
dat het bot zelf waarschijnlijk een actieve speler is in het
proces via de aanmaak van onder andere het hormoon
FGF23 en als reservoir van calcium en fosfaat."
wordt aangemaakt door osteocyten en osteoblasten in
het bot", legt Vervloet uit. "De aanmaak van FGF23 stijgt
bij nierschade. De belangrijkste factoren die de aanmaak
van FGF23 stimuleren, zijn een toename van de fosfaatconcentratie in het bloed en een stijging van de hoeveelheid actief vitamine D, dat wil zeggen 1,25 dihydroxyvitamine D. De aanmaak van FGF23 wordt dan ook gezien
als een negatief feedbackbackmechanisme in de homeostase van fosfaat en actief vitamine D in het lichaam.
FGF23 bevordert de uitscheiding van fosfaat door de
nieren en vermindert de opname van fosfaat in de darmen. De invloed van FGF23 op de concentratie actief
vitamine D komt tot stand doordat FGF23 enerzijds de
omzetting remt van 25 hydroxyvitamine D naar 1,25-dihydroxyvitamine D en anderzijds de afbraak van 1,25-dihydroxyvitamine D bevordert. FGF23 remt bovendien de
Fatale drieling
FGF23, het eiwit klotho en vitamine D vormen, voor zover nu bekend, de belangrijkste schakels tussen de 'fatale drieling' bestaande uit chronische nierziekten, het
verhoogde risico op hart- en vaataandoeningen en botaantasting. "FGF23, voluit fibroblast growth factor 23,
Marc Vervloet
NTvN jaargang 4 nr 3 | september 2014
NTVN_2014-3_sep14_03.indd 1
1
10-09-14 08:43
aanmaak van PTH in de bijschildklier. Zoals bekend gaat
achteruitgang van de nierfunctie gepaard met een toegenomen aanmaak van PTH door de bijschildklier. Tegen
die achtergrond kun je de toename van de aanmaak van
FGF23 die optreedt bij beginnende nierschade zien als
een poging van het lichaam om de eerste gevolgen van
de nierschade tegen te gaan. Door meer FGF23 aan te
maken probeert het lichaam te compenseren voor de
stijging van het fosfaat en de toename van PTH. Echter
na verloop van tijd wordt mogelijk het middel erger dan
de kwaal. De toegenomen aanmaak van FGF23 leidt immers tot een afname van de hoeveelheid 1,25 dihydroxy
vitamine D. 1,25-dihydroxyvitamine D is op zijn beurt een
belangrijke stimulus voor de aanmaak van klotho."
Schikgodinnen
Dit eiwit, in 1997 ontdekt door de Japanse onderzoeker
Makoto Kuro-o, werd aanvankelijk in verband gebracht
met veroudering. Muizen die het gen voor klotho missen, vertonen een versnelde veroudering. De naam
klotho verwijst daarnaar. Klotho is in de Griekse mythologie een van de Schikgodinnen, de drie dochters van
Zeus die het levenslot van de mens bepalen. Klotho spint
de levensdraad, Lachesis vlecht het goed en kwaad in
de draad, waarna Atropos de draad tenslotte afknipt.
Vervloet: "Enige jaren later toonden onderzoekers in
Nijmegen onder leiding van Joost Hoenderop en Rene
Bindels aan dat klotho ook onmisbaar is in de nier bij de
opname van calcium uit de voorurine. Nog weer wat later is aangetoond dat klotho ook nodig is als cofactor bij
de binding van FGF23 aan de FGF-receptor. Zonder de
aanwezigheid van klotho leidt de binding van FGF23 aan
de receptor niet tot activering van de achterliggende signaaltransductie route. Zoals gezegd, is 1,25-dihydroxyvitamine D een belangrijke stimulus voor de aanmaak van
klotho. Bij beginnende nierproblemen daalt - als gevolg
van de toegenomen aanmaak van FGF23 - de aanmaak
van 1,25 dihydroxyvitamine , zoals we zagen. Dit heeft
op zijn beurt tot gevolg dat de aanmaak van klotho afneemt. De afname van de aanmaak van klotho verklaart
om te beginnen de verstoorde calciumhuishouding die
ontstaat bij een chronische nierziekte. Het verklaart ook
waarom de toegenomen aanmaak van FGF23 op de lange termijn geen passende oplossing meer biedt voor de
problemen die in het lichaam zijn ontstaan door de nierschade. Meer aanmaak van FGF23 betekent namelijk een
afname van de aanmaak van klotho. En zonder klotho
kan FGF23 geen fysiologisch effect meer uitoefenen. Er
ontstaat dan FGF23-resistentie. Het gevolg daarvan is
dat het lichaam - ondanks de toegenomen aanmaak van
FGF23 - niet meer in staat is de verstoorde fosfaatconcentratie en de PTH-concentratie te herstellen. Terwijl
de toegenomen hoeveelheid FGF23 wel een ongunstige
invloed heeft op de werking van de hartspier. Onder invloed van FGF23 treedt namelijk gemakkelijk hypertrofie
van het hart op. De verlaagde klotho-aanmaak leidt bovendien tot een verstoring van de calciumhuishouding
en een toename van de oxidatieve stress in het lichaam.
Dat stimuleert op zijn beurt calcificatie van de vaatwand
en het proces van atherosclerose. Het proces van athe-
Figuur 1
Deel van de relatie tussen
FGF23 en klotho
2
NTVN_2014-3_sep14_03.indd 2
NTVN jaargang 4 nr 3 | september 2014
10-09-14 08:43
rosclerose krijgt nog een extra duwtje in de rug, doordat
de afname van de hoeveelheid 1,25-dihydroxyvitamine D
leidt tot activering van het RAAS, het renine-angiotensine aldosteron systeem. Hierdoor stijgt de bloeddruk
en worden inflammatoire processen in het lichaam, met
name in de vaatwanden, actiever."
NIGRAM
"Al met al", vat Vervloet het voorgaande samen, "lijkt het
er nu op, dat er moleculaire routes bestaan die chronische nierziekten koppelen aan botaantasting en hart- en
vaatziekten en dat deze routes diverse feedback en feedforward mechanismen bevatten die op hun beurt ook
nog eens in elkaar haken. De hypothese is nu, dat bij
chronische nierschade een vicieuze cirkel ontstaat die
leidt tot een groeiende verstoring van de calcium-fosforhuishouding en tot toenemende nierschade: tekort aan
klotho, hierdoor FGF23-resistentie en stijgend FGF23,
hierdoor meer verstoring van de werking van vitamine D,
hierdoor minder renine en stimuleren van RAAS en hierdoor nog minder klotho, enzovoort. We kennen momenteel nog niet alle details van de moleculaire routes en
we weten ook nog niet of alle stappen van de hypothese
kloppen. Laat staan dat we al kunnen aangeven hoe we
hier op een klinisch verantwoorde manier op kunnen
ingrijpen." Het doel van het twee jaar geleden gestarte
Nierstichtingconsortium NIGRAM is op al die terreinen
in ieder geval stappen voorwaarts te zetten. "NIGRAM
staat zowel voor NIer Gerichte Research van Arterie
naar Mens, als voor NIjmegen, GRoningen, AMsterdam.
Het eerste verwijst naar het onderwerp waarmee het
consortium zich bezighoudt, de moleculaire verbinding
tussen chronische nierziekten en het ontstaan van harten vaatziekten. De tweede uitleg verwijst naar de deelnemende centra in het consortium: het Radboudumc
in Nijmegen, het UMC Groningen en het VU medisch
centrum in Amsterdam. In het consortium proberen we
in celsystemen en diermodellen de details van de bovengeschetste moleculaire mechanismen verder te ontrafelen. Dit moet duidelijk maken of de stappen van de
hypothese wel overeenkomen met de praktijk. We zagen
bijvoorbeeld in een van onze diermodellen, dat het actief
stimuleren van de aanmaak van FGF23 een toename van
de hoeveelheid 1,25-dihydroxyvitamine D veroorzaakte
in plaats van de door de hypothese voorspelde afname.
We weten nog niet wat hiervoor de verklaring is. Klopt
de hypothese niet? Is het gebruikte diermodel niet representatief voor de situatie bij de chronische nierpatiënt?
Of is bij de nierpatiënt nog een ander mechanisme in
het spel; een mechanisme dat leidt tot een afname van
1,25-dihydroxyvitamine D en dat sterker is dan het 1,25-dihydroxyvitamine D verhogende effect van de FGF23 dat
we in het diermodel zien? De diermodellen laten tot nu
toe ook zien, dat we nog voorzichtig moeten zijn met
het vertalen van de hypothese naar de kliniek. Zo zien
we dat het blokkeren van FGF23 in het diermodel voor
chronische nierziekte leidt tot eerder overlijden dan de
dieren waarbij de FGF23-aanmaak niet is geblokkeerd.
Hetzelfde geldt voor het beïnvloeden van de hoeveelheid 1,25-dihydroxyvitamine D. In diermodellen heeft dit
een gunstig resultaat, maar bij mensen met een chronische nierziekte is een gunstig effect tot op heden nooit
wetenschappelijk aangetoond. Ofschoon het dus nog
oppassen is met het vertalen van de huidige kennis naar
de klinische praktijk, gaan we binnen NIGRAM toch al op kleine schaal - uitzoeken of het bij patiënten mogelijk
is de aanmaak van FGF23 te verlagen en, zo ja, wat het
effect daarvan is op de klinische toestand van de patiënt.
Hetzelfde geldt voor het verhogen van de aanmaak van
klotho. Deze 'proof of principle'-studies kunnen de opmaat zijn voor latere, grote klinische studies."
Aanvullende literatuur
Marc G Vervloet, Ziad A Massy, Vincent M Brandenburg,
Sandro Mazzaferro, Mario Cozzolino, Pablo UreñaTorres, Jordi Bover, David Goldsmith, on behalf of the
CKD-MBD Working Group of ERA-EDTA. Bone: a new
endocrine organ at the heart of chronic kidney
disease and mineral and bone disorders. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 427–36.
NTVN jaargang 4 nr 3 | september 2014
NTVN_2014-3_sep14_03.indd 3
3
10-09-14 08:43

Download Report