bijsluiter

(KELA PHARMA)
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tussethyl 1,33 mg/ml siroop.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Tussethyl 1,33 mg/ml siroop bevat 20 mg ethylmorfinehydrochloride per dosis van 15 ml en 13,33 mg
ethylmorfinehydrochloride per dosis van 10 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Siroop
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van niet-productieve hoest.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
In de verpakking van zit een doseerdop met een deelstreep op 10 ml en 15 ml om het innemen van de siroop te
vergemakkelijken. Oraal gebruik. De laatste dosis wordt best genomen voor het slapengaan.
Volwassenen en kinderen ouder dan 15 jaar: 1 tot maximaal 4 maal per dag een dosis van 15 ml. Het
toedieningsinterval moet tenminste 4 uur bedragen. Niet meer dan 1 dosering per keer innemen.
Kinderen van 12 tot 15 jaar: 1 tot maximaal 4 maal per dag een dosis van 10 ml. Het toedieningsinterval moet
tenminste 4 uur bedragen. Niet meer dan 1 dosering per keer innemen.
Kinderen jonger dan 12 jaar: is gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 12 jaar (zie rubriek 4.3).
De maximale dosis ethylmorfinehydrochloride bedraagt 30 mg per inname en 120 mg per 24 uur. De behandelingsduur
dient zo kort mogelijk gehouden worden (maximaal 5 dagen), aangezien het een symptomatische behandeling betreft.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor ethylmorfinehydrochloride of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor
andere opiumderivaten;
- Kinderen jonger dan 12 jaar;
- Ultrasnelle CYP2D6-metaboliseerders (zie ook rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen);
- Ernstige depressie van het centrale zenuwstelsel, anoxie, hypercapnie, ademhalingsinsufficiëntie van elk type
(bronchiaal astma, chronische obstructieve longziekte (COPD), emfyseem, longoedeem, cor pulmonale) en patiënten
met een verhoogd risico op ademhalingsinsufficiëntie: comapatiënten, zwaar obese patiënten, patiënten met
kyfoscoliose, patiënten met hoofdletsels, hersentumoren of een verhoogde druk op het cerebrospinaal vocht; wegens
het onderdrukkende effect van ethylmorfinehydrochloride op het ademhalingscentrum. In patiënten met astma of
pulmonair emfyseem kan respiratoire insufficiëntie versnellen door een verhoogde viscositeit van longsecreties en
onderdrukking van de hoestreflex.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het grootste risico verbonden aan het gebruik van dit geneesmiddel is ademhalingsdepressie en komt vaker voor bij
bejaarden omwille van een verhoogde overgevoeligheid voor ethylmorfinehydrochloride enerzijds en vertraagde
metabolisatie processen anderzijds. Een dosisreductie kan noodzakelijk zijn bij patiënten na een gastrointestinale
heelkundige ingreep, patiënten met hypothyroïdie, bij patiënten met een verhoogde intracraniale druk, bij patiënten
met de ziekte van Addison, bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie, in geval van toxische psychose of bij
bejaarde en verzwakte patiënten.
Tussethyl kan een verhoogde biobeschikbaarheid en een verlengde werkingsduur hebben en cumulatieve effecten
kunnen voorkomen bij patiënten met lever- of nierstoornissen, patiënten met geelzucht, septische shock, ascites,
toxemie en zwangerschapseclampsie.
Ethylmorfinehydrochloride moet met voorzichtigheid worden gebruikt door verzwakte patiënten en door patiënten die
een thoracotomie of laparotomie hebben ondergaan, gezien onderdrukking van de hoestreflex kan leiden tot retenties
bij deze patiënten na hun operatie.
Tussethyl kan urineretentie en oligurie veroorzaken. Patiënten met prostaathypertrofie en urethravernauwing kunnen
meer vatbaar zijn voor deze effecten.
Tussethyl moet met de grootste voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met convulsies, acuut alcoholisme,
delirium tremens en shock.
Door de anticholinerge effecten van ethylmorfinehydrochloride kan een reeds bestaande vertraagde intestinale transit
nog meer worden vertraagd en mag ethylmorfinehydrochloride enkel met voorzichtigheid worden toegediend aan
patiënten met hartritmestoornissen.
Patiënten met een gereduceerd bloedvolume zijn veel vatbaarder voor de vasodilatorische effecten van morfine.
Opiaatagonisten moeten voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, ongeacht de oorzaak.
Bij een productieve hoest dient het eliminatieproces door hoesten gevrijwaard te worden.
Na een lange periode van Tussethyl-gebruik kan tolerantie voorkomen. De ontwikkeling van tolerantie is afhankelijk
van de graad van depressie van het centrale zenuwstelsel en van de mate waarin deze depressie wordt voortgezet
door frequent of verlengd ethylmorfinehydrochloride-gebruik en als het resultaat van verlengd medisch gebruik en
opzettelijk misbruik. Patiënten die tolerantie hebben ontwikkeld ten opzichte van een opiaatagonist ontwikkelen
doorgaans kruistolerantie ten opzichte van andere opiaatagonisten.
Als de hoest langer dan 4 tot 5 dagen aanhoudt en/of bij koorts, moet de klinische situatie van de patiënt opnieuw
geëvalueerd worden door een arts ter uitsluiting van ernstige onderliggende pathologie zoals longcarcinoom.
Een verlengd gebruik in hoge dosis van preparaten op basis van ethylmorfinehydrochoride kan aanleiding geven tot
verslaving. Deze zal zwakker zijn dan bij andere opiaten; euforie en sedatie zijn minder uitgesproken dan bij morfine.
De euforische effecten met ethylmorfinehydrochloride lijken minder uitgesproken dan met codeine. Niettemin word
aangeraden om Tussethyl niet langer dan 4 dagen te gebruiken.
Gedurende de behandeling is het gebruik van alcoholische dranken of op het centrale zenuwstelsel werkende
geneesmiddelen af te raden (zie rubriek 4.5).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucraseisomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Methylparahydroxybenzoaat (E218) kan allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Alcohol versterkt het sedatief effect van de centrale antitussiva. Het gebruik van alcoholische dranken en
alcoholhoudende geneesmiddelen moet vermeden worden.
Andere CZS-depressiva zoals narcotische analgetica of centrale antitussiva, bepaalde antidepressiva, sedatieve H1
antihistaminica, barbituraten, benzodiazepines en andere anxiolytica, hypnotica, neuroleptica, antihypertensiva met
centrale werking en monoamine-oxidase (MAO)-inhibitoren versterken de onderdrukking van het centrale
zenuwstelsel. Een interval van 14 dagen tussen de toediening van MAO-remmers en ethylmorfinehydrochloride dient
gerespecteerd te worden.
Antiperistaltische geneesmiddelen tegen diarree en anticholinergica kunnen de anticholinergische effecten van
ethylmorfinehydrochloride versterken, met een verhoogd risico op ernstige constipatie en/of urineretentie tot gevolg.
Inhibitoren van het CYP3A4-isoenzym zijn: macroliden, imidazoolderivaten, calciumantagonisten, hivproteaseremmers, aprepitant, boceprevir, telaprevir, fluoxetine, pompelmoessap en waarschijnlijk ook andere
citrusvruchten. Zij kunnen onrechtstreeks bijdragen tot een verhoogde morfinevorming, met name bij ‘ultrasnelle
CYP2D6-metaboliseerders’ (zie ook rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van ethylmorfine bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek van het gerelateerde metaboliet morphine is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Om
ademhalingsdepressie bij pasgeborenen te voorkomen wordt afgeraden ethylmorfine te gebruiken op het einde van de
zwangerschap. Bij chronisch gebruik van ethylmorfine door de moeder tijdens het laatste zwangerschapstrimester kan
er een ontwenningsrisico optreden voor de pasgeborene.
Tussethyl wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Ethylmorfinehydrochloride mag niet worden gebruikt in de periode waarin borstvoeding wordt gegeven omdat excretie
van het geneesmiddel in de moedermelk aanleiding kan geven tot overdosering bij de zuigeling. Dit kan in sommige
gevallen aanleiding geven tot ademhalingsdepressie en depressie van het centrale zenuwstelsel. Er moet rekening
worden gehouden met de significante interindividuele variaties in de respons op het geneesmiddel en de
pharmacogenetiek van zowel moeder als kind.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens. Bij dieren werden geen bijwerkingen op de mannelijke of
vrouwelijke fertiliteit gevonden voor ethylmorphinehydrochloride. De metaboliet morphine veroorzaakte wel
chromosoomafwijkingen in de spermatiden (zie ook 5.3)
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ethylmorfinehydrochloride kan bij gevoelige patiënten sedatie en slaperigheid veroorzaken en heeft bijgevolg een
kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Deze effecten kunnen
versterkt worden door de gelijktijdige inname van alcohol of medicijnen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken.
4.8 Bijwerkingen
De ongewenste effecten van ethylmorfinehydrochloride zijn vergelijkbaar met deze van andere opiaten.
Binnen iedere groep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst:
zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms: slaperigheid, duizeligheid.
Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeningen:
Soms: bronchospasmen, een vertraagde ademhaling.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak: nausea, braken en constipatie.
Soms: droge mond, dyspepsie.
zelden: verhoging van de galblaasspanning die kan resulteren in galspasmen of kolieken, acute pancreatitis.
Nier-en urinewegaandoeningen:
Zelden: urineretentie, oligurie.
Zeer zelden: acuut nierfalen, interstitiële nefritis.
Huid-en onderhuidaandoeningen:
Zelden: allergische huidreacties zoals jeuk, oedeem, uitslag of netelroos.
Immuunsysteemaandoeningen:
Zeer zelden: anafylactische reacties.
Psychische stoornissen:
Zelden: psychische zowel als fysieke afhankelijkheid van bij inname van supratherapeutische doses, bij chronisch
gebruik of bij patiënten die ethylmorfinehydrochloride zeer snel metaboliseren (ongeveer 1% van de bevolking). In een
aantal patiënten werden onthoudingsverschijnselen zoals angst, tremor, spierkramp, zweten, een lopende neus en
paranoia beschreven bij het stoppen met de behandeling. Ook onthoudingsverschijnselen na inname van codeïne
(methylmorfine) bij pasgeborenen van een toxicomane moeder werden gemeld.
Onderzoeken:
Een verhoging van de galblaasspanning kan resulteren in galspasmen of –kolieken. Plasmaconcentraties van amylase
en lipase kunnen hierdoor tijdelijk worden verhoogd. Deze onderzoeken niet uitvoeren binnen 24 uur na toediening
van een opiaatagonist.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de
verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in
de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor
geneesmiddelen en gezondheidsproducten, website: ‘www.fagg.be’.
4.9 Overdosering
Er bestaat toxiciteitgevaar, voornamelijk bij het jonge kind in geval van massieve accidentele inname. De totale
hoeveelheid ethylmorfinehydrochloride in een fles Tussethyl is 266,6 mg. De toxische dosis bij kinderen is 5 mg of
meer per kg lichaamsgewicht.
Symptomen bij volwassenen
Acute depressie van het centrale ademhalingsstelsel (cyanose, vertraging van de ademhaling), slaperigheid,
duizeligheid, ataxie of agitatie, braken, droge mond, bradycardie, palpitaties, rash, pruritus, longoedeem (eerder
zelden).
Symptomen bij kinderen
Vertraging van de ademhalingsfrequentie, ademhalingsstilstand, miosis, convulsies, tekenen van histaminevrijgave,
opgezwollen gezicht, urticaire eruptie, collaps, urineretentie.
Behandeling bij volwassenen
Ademhalingsondersteuning: 0,4 mg naloxonehydrochloride intraveneus, intramusculair of subcutaan toedienen; indien
nodig om de 2 à 3 minuten herhalen. Niet meer dan 3 injecties toedienen. Bij bewuste patiënten kan een
maagspoeling en de toediening van actieve kool toegepast worden.
Behandeling bij kinderen
Respiratoire ondersteuning: 0,01 mg/kg lichaamsgewicht naloxonehydrochloride intraveneus, intramusculair of
subcutaan; indien nodig om de 2 à 3 minuten herhalen. Niet meer dan 3 injecties toedienen. Bij bewuste patiënten
kan een maagspoeling en de toediening van actieve kool toegepast worden. Convulsies: 0,1 tot 0,2 mg/kg diazepam
traag IV toedienen; indien nodig tot 4 maal per 24 uur herhalen. Diazepam kan bij kinderen eventueel rectaal
toegediend worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische categorie: hoestonderdrukkende middelen: opiumalkaloïden en – derivaten, ATC-code:
R05DA01
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Ethylmorfinehydrochloride is een natuurlijk opiumderivaat, behorend tot de narcotische antitussiva, dat centraal
inwerkt door vermindering van de prikkelbaarheid van het hoestcentrum en eveneens het ademhalingscentrum
onderdrukt. Het hoestonderdrukkend potentieel van ethylmorfinehydrochloride en codeïne is vergelijkbaar met dat van
dextromethorfaan. Ethymorfinehydrochloride heeft een licht analgetische werking door het blokkeren of moduleren
van de opiaatreceptoren en een licht sedatieve werking. Ethylmorfinehydrochloride werkt bij eenzelfde dosis minder
constiperend, minder sederend en veel minder analgetisch dan morfine. Het analgetisch effect treedt op bij gebruik
van hogere doses dan deze aanbevolen in de behandeling van hoest. Bij langdurig gebruik en/of hoge dosissen kan
afhankelijkheid optreden. De euforische effecten en de ademhalingsdepressie met ethylmorfinehydrochloride zijn
minder uitgesproken dan met codeïne.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Ethylmorfinehydrochloride wordt oraal goed opgenomen door het maagdarmkanaal. De plasmaconcentraties bereiken
een piek na ongeveer 45 minuten. Ethylmorfinehydrochloride wordt in afnemende volgorde verdeeld over de
skeletspieren, de nieren, de lever, darmen, longen, de milt en de hersenen, passeert de placenta en gaat in kleine
hoeveelheden over in de moedermelk.
De metabolisatie van ethylmorfine vindt voornamelijk plaats in de lever. De belangrijkste metaboliet van ethylmorfine
is ethylmorfine-6-glucuronide. Verder wordt ethylmorfine omgezet door N-demethylatie tot norethylmorfine en door Odeethylatie tot morfine. Morfine wordt gemetaboliseerd tot morfine-3-glucuronide en het farmacologisch actieve
morfine-6-glucuronide. Normorfine is een andere farmacologisch actieve metaboliet gevormd door O-deethylatie van
norethylmorfine. Een andere metaboliet in de metabolisatieroute is norethylmorfine-6-glucuronide.
Door glucuronidatie wordt de belangrijkste metaboliet, ethylmorfine-6-glucuronide, gevormd. Dit gebeurt door UDPglucuronosyltransferase (UGT) 2B4 en 2B7. UGT2B7 is het belangrijkste enzym voor de glucuronidatie van morfine
naar morfine-3-glucuronide en morfine-6-glucuronide. Verder zouden ook de enzymen UGT2B4, 1A1 en 1A8 een rol
spelen in de metabolisatie tot morfine-6-glucuronide. De N-demethylatie van ethylmorfine wordt gekatalyseerd door
CYP3A4.
De O-deethylering in de metabolisatieroute van ethylmorfine gebeurt door CYP2D6. Deze is onderhevig aan een sterk
polymorfisme wat kan leiden tot een verhoogde morfinevorming. Als gevolg van dit polymorfisme behoren patiënten
tot ‘ultrasnelle’, ‘snelle’, ‘gematigde’ en ‘trage’ metaboliseerders. Patiënten waarvan gekend is dat ze ultrasnelle
metaboliseerders zijn zouden ernstige bijwerkingen kunnen ervaren, bijvoorbeeld ademhalingsdepressie. De
prevalentie van deze ultrasnelle metaboliseerders bij personen van West-Europese afkomst wordt geschat op 1 tot 4
%. Voor andere etniciteiten is dit verschillend: bijvoorbeeld Afrikanen tot 29 %, Arabieren tot 20 %.
In relatie tot het CYP2D6-polymorfisme kan CYP3A4-inhibitie bij ultrasnelle metaboliseerders bijdragen tot een
verhoogde morfinevorming.
Ongeveer 10% van de bevolking kan ethylmorfinehydrochloride niet omzetten naar morfine en is minder vatbaar voor
afhankelijkheid; ongeveer 1% heeft een versneld metabolisme en is dus meer vatbaar voor bijwerkingen en sedatie
door een grotere accumulatie van morfine.
Bij patiënten met nier- en/of leverfalen kunnen de actieve metabolieten accumuleren, met een verhoogd risico op
sedatie en ademhalingsdepressie tot gevolg.
Ethylmorfinehydrochloride heeft een werkingsduur van 4 tot 5 uur. De plasmahalfwaardetijd is ongeveer 2 tot 3 uur.
Ethylmorfinehydrochloride wordt voornamelijk als glucuronidemetaboliet voor 90% uitgescheiden langs de urine en
voor 10% via de feces.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Reproductietoxiciteit-studies, genotoxiciteit en carcinogeen studies werden niet uitgevoerd op ethylmorfine.
Ethylmorfinehydrochloride wordt deels gemetaboliseerd tot morfine. De studies gerealiseerd met morfine kunnen dus
relevant zijn voor Tussethyl.
Preklinische in vitro en in vivo experimenten hebben aangetoond dat morfine genotoxisch kan zijn. In vitro studies
hebben aangetoond dat morfine geen chromosomale afwijkingen veroorzaakte in muizensplenocieten. Er werd echter
vastgesteld dat morfine DNA-fragmentatie veroorzaakte in een menselijke lymfoom- cellijn. In vivo werd
waargenomen dat morfine een verhoging van de frequentie van micronucleï in beendermergcellen en onrijpe
bloedcellen zou veroorzaken in de micronucleustest bij de muis. Morfine is ook verantwoordelijk voor het opwekken
van chromosoomafwijkingen in muriene-lymphocieten en spermatiden. Langdurige studies over het carcinogeen
potentieel van morfine zijn niet uitgevoerd. De relevantie van deze gegevens bij de mens is niet bekend.
In dierexperimenten vertoonde morfine teratogene en embryotoxische eigenschappen en veroorzaakte een daling in
de postpartum overleving en afwijkingen in het gedrag en de hersenen van de nakomelingen. De gegevens bij de
mens geven geen aanwijzing voor misvormingen of foetaal toxische effecten in verband met het therapeutisch gebruik
van morfine.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Methylparahydroxybenzoaat, glycerol, sinaasappelaroma, alcohol (96,2%), sucrose (suiker) en gezuiverd water.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Buiten het bereik en zicht van kinderen bewaren. Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bruine fles met 200 ml siroop en doseerdop met deelstreep op 10 ml en 15 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KELA Pharma nv
Industriepark West 68
B-9100 SINT-NIKLAAS
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BE449306
9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Eerste verlening van de vergunning: 13/02/2014
Hernieuwing van de vergunning: niet van toepassing
10. DATUM VAN HERZIENING / GOEDKEURING VAN DE TEKST
Datum van goedkeuring: 02/2014
ATC5 rangschikking
Klasse
Omschrijving
ADEMHALINGSSTELSEL
HOEST- EN VERKOUDHEIDSMIDDELEN
R05DA01 ANTITUSSIVA, EXCL. COMBINATIEPREPARATEN MET EXPECTORANTIA
OPIUMALKALOIDEN EN DERIVATEN
ETHYLMORFINE
Prijs
Naam
Verpakking
CNK
Prijs Tb Type
TUSSETHYL 1 SIR 200ML 3144-169 € 7,88 D Origineel

Download Report