Collegedag, 4 juni 2014 De klinische blik op farmacovigilantie Het ontdekken van nieuwe ‘geneesmiddelziekten’ Dr R.H.B. Meyboom 1960 Thalidomide • Cardinale frustratie overheid en medische wereld: onverwacht, zonder waarschuwing, onvoorspelbaar, ernstig, veel slachtoffers • “Hadden we het maar eerder geweten dan hadden we sneller kunnen ingrijpen”  1963 College ter beoordeling van geneesmiddelen  1963 Oproep Hoofdbestuur KNMG aan alle artsen om bijwerkingen te melden 1964 Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen (Staatstoezicht op de Volksgezondheid) • Hoofddoel: “early warning”, bewaking, signaaldetectie • Vrijwillige en vertrouwelijke rapportage van vermoede bijwerkingen • Onbekende, onverwachte, ernstige bijwerkingen; vooral nieuwe geneesmiddelen • Centraal meldpunt toen enige uitvoerbare methode  Bewaken; beperkingen van begin af aan duidelijk, lage verwachtingen Principes meldingssysteem • Wanneer verschillende artsen in het land dezelfde onbekende onverwachte (vermoede) bijwerking melden kan dit snel een waardevol signaal opleveren • Een melding is een bericht van een arts over een patient met een vermoedelijk door een geneesmiddel veroorzaakte stoornis  Verre van ‘spontaan’, maar op dringend verzoek of wettelijke verplichting  Dokters hebben geen behoefte om te melden  Vooral nieuwe geneesmiddelen en ernstige bijwerkingen, vol bias  Event-rapportage is wat anders Voorbeelden geneesmiddelziekten (‘Type B’) • • • • • • • • • • • • • • Analgetica-nefropathie (papilnecrose, fenacetine) Glafenine – anafylaxie; interstitiële nefritis; hepatitis Practolol (Eraldin) – ‘oculomucocutane syndroom’ Coumarine-embryopathie (neusbrug hypoplasie e.a.) Metamizol (Baralgin, Novalgin) – agranolocytose Aprindine – agranulocytose Nomifensine – hemolytische anemie; hepatitis Nitrofurantoine – acute pulmonale syndroom (eosinofiele pneumonie); chronische hepatitis Valproïnezuur – spina bifida; hepatitis (bij kinderen) Metrizamide – steriele meningitis Ticlopidine – trombocytopenie (antilichaamvorming) Ketoconazol – hepatitis Triazolam (Halcion) – ‘Van der Kroef-syndroom’ Amoxicilline-clavulaanzuur – cholestatische hepatitis Oculomucocutane syndroom door practolol (Eraldin, IC, 1975†) • Hyperkeratotische dermatitis • Fibroserende ontsteking sereuze vliezen (mesotheel): • Scleroserende peritonits* • Fibroserende conjuctivitis en keratitis • Otitis media • Pleuritis • Pericarditis • ‘BBG brief aan alle artsen’: totaal 17 meldingen van peritonis op ca. 30000 gebruikers, 1/2000 * Brown P, Baddeley H, Read AE, Davies JD, McGarry. Sclerosing peritonitis, an unusual reaction to a beta-adrenergic-blocking drug (practolol). Lancet. 1974 Dec 21;2(7895):1477-81. Redenen om een signaal te vermoeden • Onverwacht: “Hoe verbaasd ben ik over deze verschijnselen bij deze patiënt?” • klinisch/pathologisch ongewoon (en kenmerkend en objectief) • lage achtergrondsfrequentie, ongewone leeftijds groep, e.d. • typisch voor geneesmiddelreactie • Geen duidelijke andere verklaring • Nieuw geneesmiddel, onbekende bijwerking • Suggestieve tijdsrelatie en beloop • Farmacologische argumenten • Eenduidige waarneming: ‘één primaire ziekte, één geneesmiddel, één (nieuwe) stoornis ‘Van der Kroef / Halcion-syndroom’ door triazolam ‘Slaapmiddel zonder bijwerking’. Upjohn, 1979 • Angsten • Agitatie, agressie, abnormaal gedrag • Amnesie (anterograad, episodisch) • Depressie • Paranoïdie • Depersonalisatie, derealisatie • Dysesthesie – hyperacusis, fotofobie, abnormale reuk, paresthesieën, unilaterale pijn  Ten dele het (toen nog onbekende) benzodiazepine-onttrekkingssyndroom  Ook bij o.a. zolpidem en zopiclon Meyboom RHB. Ned Tijdschr Geneeskd 1989;133:2185-90 • Voor het opsporenen en beoordelen van signalen zijn zowel klinisch-medische, farmacologische als epidemiologische expertise nodig • Soms kan een klein aantal meldingen al een belangrijke en sterke ‘early warning’ vormen, zonder dat dit opvalt in de database. Klinische beoordeling van individuele meldingen kan hier uitkomst bieden. • In een ‘reporting-database’ zijn typische en ernstige geneesmiddelreacties vaak oververtegenwoordigd; hierdoor kunnen zulke reacties op een nieuw geneesmiddel gemaskeerd worden en onopgemerkt blijven. Ook hier kan de klinische blik behulpzaam zijn. • Tweerichtingsverkeer: informatie van melders naar ‘t centrum en terug naar het veld • Het landelijke meldingssyteem voor artsen blijft een belangrijke bewakingsmethode, met name voor onverwachte problemen waarvoor (nog) geen betere manier van opsporen beschikbaar is • Ook voor de bewaking van nieuwe biofarmaceutica en oncolytica is een alert klinisch (‘Direct Dr’) meldingssysteem van groot belang; bij deze stoffen en hun zo andere werkingsmechanismen moet men bedacht zijn op grote en mogelijk ernstige verrassingen