Academiejaar 2013 - 2014
De rol van obesitas in de ontwikkeling van
borstkanker
UGent
00901964
Promotor:
Prof. Dr. Hannelore Denys
Medische oncologie
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2013 - 2014
De rol van obesitas in de ontwikkeling van
borstkanker
UGent
00901964
Promotor:
Prof. Dr. Hannelore Denys
Medische oncologie
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
I
I.
Inhoudsopgave
II.
Abstract ........................................................................................................................... 1
III.
Afkortingenlijst ............................................................................................................... 2
IV.
Inleiding .......................................................................................................................... 3
A.
Obesitas ....................................................................................................................... 3
B.
Borstkanker .................................................................................................................. 5
1.
Incidentie ..................................................................................................................... 5
2.
Mortaliteit .................................................................................................................... 6
3.
Risicofactoren .............................................................................................................. 6
V.
Materiaal en methodes .................................................................................................. 16
VI.
Resultaten ...................................................................................................................... 17
A.
Geboortegewicht ........................................................................................................ 18
1.
Oestrogenen ............................................................................................................... 19
2.
IGF-1 ......................................................................................................................... 20
3.
Genomische imprinting ............................................................................................. 21
4.
Stamcelburden theorie ............................................................................................... 22
5.
Borstdensiteit ............................................................................................................. 22
B.
Obesitas premenopauzaal .......................................................................................... 24
1.
Anovulatie ................................................................................................................. 24
2.
Oestradiol............................................................Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd.
3.
Testosteron................................................................................................................. 25
4.
Mammaire fat pad ...................................................................................................... 25
5.
IGF-1 ......................................................................................................................... 25
6.
Adolescentie .............................................................................................................. 25
C.
Obesitas postmenopauzaal ......................................................................................... 27
1.
Hormonen .................................................................................................................. 28
2.
Adipokines ................................................................................................................. 30
3.
Groeifactoren ............................................................................................................. 33
4.
Insuline ...................................................................................................................... 35
5.
Inflammatoir .............................................................................................................. 36
VII.
VIII.
Discussie........................................................................................................................ 39
Referenties ................................................................................................................. 45
II
II.
Abstract
Voor deze thesis werd onderzocht wat de rol van obesitas is in het ontstaan van borstkanker
en werd gekeken welke mechanismen mede verantwoordelijk zijn per leeftijdscategorie.
Geboortegewicht, premenopauzale en postmenopauzale obesitas werden besproken. De
epidemiologische gegevens werden voornamelijk gevonden via de WHO en de Belgische
kankerregistratie. Voor de informatie over de risicofactoren en de studies die nodig waren
voor de resultaten, werd gebruik gemaakt van PubMed. Obesitas en borstkanker komen beide
frequent voor en obesitas is een zeer belangrijke risicofactor voor borstkanker. Om de
onderlinge relatie goed te kunnen begrijpen, wordt er een opdeling gemaakt volgens
levensfase:
geboortegewicht,
premenopauzaal
en
postmenopauzaal.
Een
hoog
geboortegewicht gaat gepaard met een verhoogd risico op premenopauzale borstkanker met
als mogelijke verklaringen hiervoor: oestrogenen, Insuline like Growth Factor, de
stamceltheorie, borstdensiteit en genomische imprinting. Verder onderzoek is echter nodig
wegens het uitblijven van een consensus. Premenopauzaal gaat obesitas gepaard met een
omgekeerde relatie ten opzichte van borstkanker met als mogelijke verklarende factoren:
anovulatie, hormonen zoals oestradiol en testosteron, mammaire fat pad, IGF-1 en het gewicht
tijdens de adolescentie. De studies zijn echter niet consistent over de rol van deze
mechanismen. De relatie tussen obesitas en borstkanker postmenopauzaal is daarentegen
sterker onderbouwd en tonen een gestegen risico bij obesitas postmenopauzaal. Verklarende
factoren hierbij zouden zijn: hormonen, adipokines, groeifactoren, inflammatie en insuline.
Obesitas is een belangrijke beïnvloedbare risicofactor bij borstkanker en vooral
postmenopauzaal kan er overtuigendere winst geboekt worden via preventie van overgewicht
maar ook via aanpakken van het huidige gewicht. Meer aandacht zou moeten besteed worden
aan de educatie van de algemene bevolking omtrent de rol van obesitas bij borstkanker. Naast
een individuele benadering heeft ook de overheid een belangrijke rol op vlak van omgevingsen sociale factoren. Er zou meer energie moeten gaan naar het creëren van een beleid waar de
algemene bevolking baat bij heeft zonder stigma voor de obese patiënt. De overheid zou
hierbij grensoverschrijdend kunnen werken met de federale overheid, de Vlaamse overheid en
de gemeentes samen om het belang van een gezonde levensstijl en voedingspatroon aan de
algemene bevolking aan te leren.
1
III.
Afkortingenlijst
Akt = PKB: Proteïne kinase B
BMI: Body Mass Index
c-AMP: cyclisch adenosemonofosfaat
COC: Combined Oral Contraceptive
DNA: Deoxy Nucleic Acid
E2: Oestradiol
ER: Estrogen Receptor, oestrogeenreceptor
HRT: Hormone Replacement Therapy, hormoon substitutietherapie
IL: Interleukine
IFN: Interferon
IGF: Insuline Growth Factor
LOH: Loss of Heterogenozity
MAPK: Mithogen Activated Proteïne Kinase
NF-kB: Nuclear Factor kappa B
PI3K: Fosfatidyl- inositol-3 fosfaat
PGE: Prostaglandine
PKA: Proteïne kinase A
PKC: Proteïne kinase C
POP: Progesteron-only pil
PPAR: Peroxisome Prolifirator activated receptor
ROS: Reactive Oxigen Species
RR: Relatief risico
SHBG: Sex Hormone Binding Globuline
STAT3: signal transducer and activator of transcription 3
TNF-a: Tumor Necrosis Factor alpha
VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor
2
IV.
Inleiding
A.
Obesitas
Volgens de definitie van de World Health Organisation (WHO) wordt er van overgewicht
gesproken als de BMI (massa in kg gedeeld door lengte in meter in het kwadraat) groter of
gelijk is aan 25kg/m2 terwijl obesitas overeenkomt met een BMI groter dan of gelijk aan 30
kg/m2. Obesitas is een zeer frequente chronische aandoening, zowel bij mannen als bij
vrouwen, zowel in België als in de andere delen van de wereld.(zie figuur 1)
Figuur 1. De prevalentie van obesitas voor beide geslachten
Organisation)
≥20 jaar in 2008.
(World Health
Het dient tevens opgemerkt te worden dat obesitas een toenemend gezondheidsprobleem
vormt, in zo goed als alle landen in de wereld. (figuur 2)
Figuur 2. Toenemende frequenties van obesitas in de Europese Unie landen. (OECD Health Data 2010;
Eurostat Statistics Databas; WHO Global Infobase)
3
Dat obesitas een frequent voorkomend gezondheidsprobleem is, bewijzen de cijfers van de
gezondheidsenquête van 20083 waaruit bleek dat in totaal 33% van de Belgische bevolking
overgewicht heeft en 14% obesitas. Als er binnen de geslachten gekeken wordt, heeft 54 %
van de volwassen mannen en 40 % van de volwassen vrouwen overgewicht terwijl dit voor
obesitas 13% van de Belgische mannen is en 14% van de Belgische vrouwen. Bij de
leeftijdscategorie tussen 55 en 64 jaar, heeft één op vijf reeds te maken met obesitas. De
cijfers van het Vlaamse gewest zijn analoog aan die van de volledige Belgische populatie.
Zowel binnen Vlaanderen als binnen België zijn de hoogste percentages overgewicht en
obesitas te vinden binnen de bevolkingsgroep met een lager of geen diploma: tot 58% heeft
overgewicht en tot 20% heeft obesitas binnen deze laag- opgeleide groep. (figuur 3)
Figuur 3. Percentage van de volwassen bevolking met overgewicht volgens leeftijd en geslacht.
(Gezondheidsenquête, België 2008)
Obesitas is niet enkel een probleem van volwassenen, ook kinderen hebben meer en meer te
kampen met overgewicht en obesitas. Globaal genomen heeft 18% van de jongeren (2-17
jaar) binnen België een probleem met overgewicht. Het percentage overgewicht bij jongens
(20%) ligt iets hoger dan dat bij meisjes (17%).
Als er gekeken wordt naar obesitas, heeft 5% van de jongeren (van 2 t.e.m. 17 jaar) een BMI
≥30 kg/m2. Ook hier is geen significant verschil gevonden tussen jongens en meisjes. Obesitas
komt bij jongere vooral voor bij kinderen jonger dan 10 jaar.3 (Zie figuur 4)
4
Figuur 4: Percentage van de jongeren (van 2 t.e.m. 17 jaar) met overgewicht, volgens geslacht en leeftijd
(Gezondheidsenquête, België, 2008)
Obesitas is van belang als risicofactor voor chronische ziektes en dit op meerdere
gezondheidsvlakken zoals cardiovasculaire aandoeningen (hypertensie, dyslipidemie, stroke),
type 2 diabetes, kanker, musculoskeletale aandoeningen, steatotische lever, galstenen,
psychologische aandoeningen en psychosociale problemen.34,35 Obesitas is tevens ook
geassocieerd met een algemeen verhoogde mortaliteit.33
Mensen met obesitas kunnen in grote mate gestigmatiseerd worden en moeten vaak omgaan
met plagerijen, pestgedrag, vermijding door anderen, discriminatie op de werkvloer en
misplaatste humor. Dit stigma op zich kan de obesitas verergeren door angst om het huis te
verlaten, angst om te sporten in het openbaar, emotioneel eten of het ontwikkelen van
voedingsstoornissen. Dit stigma kan op zich al zorgen voor gezondheidsproblemen zoals
depressie, hypertensie en coronaire hartaandoeningen zodat ze het gezondheidsproblemen veroorzaakt door obesitas- verergeren. Het kan tevens leiden tot een verhoogde drempel om
hulp te zoeken voor hun obesitas, uit angst voor reacties.36, 37
B.
Borstkanker
1.
Incidentie
Kanker is een frequent voorkomende pathologie met overtuigende epidemiologische cijfers.
Volgens de Belgian Cancer Registry1 werden er in 2008, 59 996 nieuwe kankerdiagnoses
geregistreerd in België, waarvan 54% mannen en 46% vrouwen. Op basis van die cijfers
zullen één op de drie mannen en één op de vier vrouwen kanker ontwikkelen voor de leeftijd
5
van 75 jaar (op basis van de cijfers van 2008). De gemiddelde leeftijd van diagnose is 67 jaar
voor mannen en 65 jaar voor vrouwen.
Meer dan 56% van alle nieuwe diagnoses van maligne tumoren (in België) zijn te wijten aan:
borstkanker (16%), prostaatkanker (15%) en longkanker (12%). De drie meest frequent
voorkomende tumoren bij vrouwen zijn borstkanker (35.3%), colorectaalkanker en
longkanker.
Bij mannen is borstkanker zeldzaam met een prevalentie van 0.3% zodat in deze thesis verder
zal worden ingegaan op vrouwen met borstkanker.
Volgens het Belgische kankerregister1 (figuur 5) zien we dat de incidentiecijfers van
borstkanker bij de leeftijdsgroep 50-69 jaar drie maal hoger is dan die bij de leeftijdsgroep 2449 jaar.
Figuur 5. Absolute aantallen per leeftijdscategorie (Borstkanker, België, 2009 - Belgian Cancer Registry)
2.
Mortaliteit
Dat kanker een ernstige ziekte is, wordt bevestigd door de mortaliteitscijfers. Het aantal doden
door kanker in België stond in 2008 op 26 647 waarbij borstkanker het belangrijkste aandeel
had bij vrouwen (20.2%). Vanaf 45 jaar, is 1 op 5 vrouwelijke kankersterftes te wijten aan
borstkanker.1
3.
Risicofactoren
Als risicofactoren voor het ontstaan van borstkanker zijn verschillende elementen gekend.
Achtereenvolgens zullen de impact van familiaal voorkomen, de reproductieve geschiedenis
6
(borstvoeding,
graviditeit,
pariteit),
inname
van
hormonen,
alcohol,
lengte,
de
voedingssamenstelling, insuline, vitamine D en obesitas besproken worden. Hierdoor zal het
belang van de relatie tussen obesitas en borstkanker duidelijk worden en zal geïllustreerd
worden dat borstkanker een multifactoriële aandoening is.
a)
Familiale voorgeschiedenis
Familiale voorgeschiedenis is een belangrijke risicofactor bij het ontstaan van borstkanker.
Een aantal genen zijn gekend waarbij mutaties aanleiding kunnen geven tot het ontstaan van
borstkanker. De bekendste genen zijn BRCA1 en BRCA2, die verantwoordelijk zijn voor
15% van het familiaal risico als oorzaak van borstkanker. Heden ten dage zijn nog niet alle
genen gekend die gelinkt zijn met een verhoogd risico op borstkanker.32 Niet elke vrouw met
een eerstegraadsverwant met borstkanker zal echter ook borstkanker krijgen, net zoals niet
elke vrouw met borstkanker een eerstegraads familielid heeft met borstkanker.53
b)
Reproductieve geschiedenis
De leeftijd van de moeder bij het eerste voldragen kind, is recht evenredig met haar risico op
borstkanker. Een vrouw die haar eerste kind bijvoorbeeld op 40 jaar of ouder heeft, heeft een
relatief risico van 3.7 ten opzichte van een 23 jarige vrouw. Een vrouw van 40 jaar heeft dus
een 3.7 maal hoger risico op borstkanker dan de vrouw van 23 jaar.24 Moeders jonger dan 20
jaar bij hun eerste voldragen geboorte zouden een 50% risicoreductie hebben op borstkanker
ten opzichte van nullipara terwijl vrouwen ouder dan 35 jaar bij hun eerste voldragen
geboorte, dan weer een stijging van het borstkankerrisico hebben.25 Een eerste zwangerschap
op jongere leeftijd zou dus een beschermend effect hebben op borstkanker.
Algemeen is er een omgekeerd evenredige verhouding te zien tussen lactatie en
borstkankerrisico bij vrouwen zowel pre- als postmenopauzaal.26,27 Elk jaar dat een vrouw
borstvoeding geeft, daalt haar relatief risico op borstkanker met 4.3% (bovenop de
risicoreductie van 7.0% per geboorte).28
Multipariteit vermindert het risico op borstkanker bij pre- en postmenopauzale vrouwen onder
de 65 jaar maar verhoogde het risico eenmaal de vrouw 65 jaar of ouder wordt.26
Het borstkankerrisico stijgt eveneens bij een vroege menarche, waarbij wordt gesproken van
een risicoreductie van 7-9% per jaar uitstel van de menarche, voornamelijk voor het
premenopauzale borstkankerrisico (vergelijking menarche op <11 jaar of op 15 jaar).39
7
c)
Hormoongebruik
Bij onderzoek naar het gebruik van hormonen (HRT), werd een twee tot vier maal hoger
risico op borstkanker gevonden bij het gebruik van enkelvoudige menopauzale hormonale
therapie (oestrogenen of progesteron) ten opzichte van niet- gebruiksters.31, 47
Een risicostijging van 58% werd gevonden bij vrouwen die oestrogeentherapie startten,
minstens 5 jaar na totale abdominale hysterectomy met bilaterale salpingo-oöphorectomy
vergeleken met vrouwen die een natuurlijke menopauze hadden en nooit hormonen hadden
gebruikt.32
Progesteron-only therapie zorgde ook voor een gestegen risico vanaf drie jaar gebruik, zowel
bij sequentieel als continu gebruik. Vanaf 5 jaar was de stijging in risico echter hoger voor
continu dan voor sequentieel gebruik.48
Bij een langdurige combinatietherapie van oestrogenen en progesteron verdrievoudigde het
risico waarbij deze risicostijging plaats vond na drie tot vijf jaar gebruik.31,47,48
Over het algemene effect van orale contraceptie op het risico van borstkanker is er nog geen
eenduidigheid. Vele artikels wijzen in de richting van een afwezigheid van effect op het risico
van borstkanker.49,50,52 Andere studies tonen dan weer een verhoogd risico aan na 5 jaar,
zowel voor een progesteron only pil (POP) als voor gecombineerde orale contraceptiva
(COC). 48, 51
d)
Alcohol
Alcohol inname geeft een verhoogd risico op de ontwikkeling van borstkanker en dit vanaf 59.9 g ethanol per dag (equivalent aan 3 – 6 consumpties alcohol per week). Uit een grote
prospectieve cohorte studie bleek dat per 10g inname per dag, er een stijging was van het
risico op borstkanker met 10%.13,17 Er was geen verschil te merken tussen de wijze van
inname (bier, wijn, …). De verklaring voor deze risicostijging is waarschijnlijk te zoeken ter
hoogte van hormonale mechanismen. Alcohol zorgt voor hogere concentraties aan
oestrogenen in de circulatie door een verhoogde aromatase activiteit en verminderd androgeen
katabolisme in de lever, door effecten van alcohol op de adrenale steroid productie of via
ROS, c-AMP, epigenetische veranderingen of via effecten op aminozuren.14,15,16,18
e)
Straling
Medische ioniserende straling, zoals gebruikt bij Rx of CT-scans, doen het risico op
borstkanker al bij lage dosis stijgen, voornamelijk wanneer patiënten er tijdens de puberteit
aan worden blootgesteld. Hieruit kan besloten worden dat alle straling op kinderleeftijd best
8
vermeden wordt. Dit natuurlijk niet enkel om borstkanker te vermijden, maar kanker in het
algemeen.39, 45, 46
f)
Lichaamslengte
Ook lichaamslengte blijkt een mogelijke risicofactor voor borstkanker te zijn. Er is een
positief verband gevonden tussen de lichaamslengte en enerzijds incidentie van borstkanker,
maar anderzijds ook met de mortaliteit van de borstkanker. Dit verband bleek sterker voor
niet-rokers dan voor rokers, alhoewel beide significant. Het verband was ook sterker bij
postmenopauzale dan premenopauzale borstkanker.29,30,69 Er zijn verschillende mogelijke
verklaringen naar voor geschoven waarvan hieronder een overzicht te vinden is.
Lichaamslengte wordt bepaald door genetische factoren en omgevingsfactoren die met elkaar
interageren. Een mogelijke verklaring is dat er gemeenschappelijke genen verantwoordelijk
zijn voor groei en een gestegen borstkankerrisico.28
Mogelijke omgevingsfactoren die lichaamslengte kunnen linken met het borstkankerrisico,
zijn de calorie-inname op jonge leeftijd en de hoeveelheid circulerende groeihormonen.
Hogere calorie-inname op jonge leeftijd (tot en met de adolescentie) is geassocieerd met
grotere lichaamslengte op volwassen leeftijd en daarbij ook hogere concentraties van IGF-1 in
de vroege volwassenheid. IGF-1 is een belangrijke factor bij borstkanker. (cfr. infra)28,29
Lichaamslengte zou tevens een mogelijke indicator kunnen zijn voor het aantal ductale
stamcellen die zich ontwikkelen in het borstweefsel in utero en daarmee dus ook de totale
borstweefselmassa op volwassen leeftijd.29 Een grotere lichaamslengte is tevens geassocieerd
met een toegenomen grootte van de organen wat zorgt voor meer cellen per orgaan die
gevoelig kunnen zijn aan maligne transformaties.28 De groei tijdens de adolescentie wordt ook
geregeld door meerdere factoren, onder andere via hogere concentraties van IGF,
groeihormonen, insuline en steroïdhormonen, moleculen die van belang zijn bij het ontstaan
van borstkanker (cfr. infra).29
g)
Voedingssamenstelling
De samenstelling van de voeding wordt reeds lang gelinkt aan het ontstaan van kanker maar
een echte consensus is hierover nog steeds niets bereikt. Er is gevonden dat een gemiddelde
vezelinname van 25.9 g/dag een risicoreductie voor borstkanker zou geven met 40%, dit ten
opzichte van 12.5 g vezelinname per dag. Twee mogelijke verklaringen voor dit beschermend
effect zijn enerzijds de invloed van vezels op de enterohepatische recirculatie van oestrogenen
9
waarbij er een verhoogde fecale excretie is van oestrogenen en dus een daling van de
circulerende oestrogeen concentraties; anderzijds door zijn effect op koolhydraten waarbij de
vezels verantwoordelijk zijn voor een trage vertering en absorptie van de koolhydraten en zo
de insuline concentraties in het plasma beïnvloeden.19,21 Omdat borstkanker geassocieerd is
met het insuline resistentie syndroom, zullen de vezels op deze manier het ontstaan van
borstkanker negatief kunnen beïnvloeden.22
Het effect van groenten is door vele studies onderzocht maar ook hierover is er nog geen
concrete consensus bereikt.20
h)
Insulineresistentie
Insulineresistente patiënten hebben een verhoogd risico op borstkanker en dit door
verschillende wegen waarbij onder andere volgende factoren betrokken zijn: insuline en IGF1, een verhoogde synthese van leptine of macrofagen en inflammatoire cytokines zoals TNF-α
en IL-6.22
i)
Vitamine D
De rol van vitamine D in het ontstaan van borstkanker wordt nog steeds zwaar bediscussieerd.
Een meta-analyse toonde aan dat, als men 400 IU/dag vitamine D zou innemen, er een
risicoreductie op borstkanker van 8% zou zijn. Dit is echter gebaseerd op een klein aantal
studies met een lage inname van vitamine D bij de deelneemsters.11 Bertone-Johnson et al.12
onderzocht de 25-hydroxy vitamine D niveaus bij vrouwen ouder dan 60 jaar, waaruit bleek
dat de vrouwen in de hoogste percentielen van deze concentraties een risicoreductie hadden
met 43% ten opzichte van de vrouwen in de laagste percentielen. Dit werd later ook bevestigd
door Mitchel.11 Ondanks deze studies is er tot op heden geen consensus over de rol van
vitamine D in het ontstaan van borstkanker bereikt.
j)
Overgewicht/obesitas
Dat overgewicht en obesitas een belangrijke rol spelen als risicofactoren bij borstkanker (zie
figuur 6), is reeds aangetoond in vele studies. Vooraleer er verder zal worden ingaan op de
betrokken werkingsmechanismen, zal er eerst gekeken worden waarom obesitas zo belangrijk
is op basis van de epidemiologie.
De European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC) -een prospectieve
cohorte studie- vond bij premenopauzale vrouwen een omgekeerd evenredige relatie tussen
het borstkankerrisico en de BMI, maar deze bevindingen waren echter niet significant.69
10
Bergström et al.7 voerde een meta-analyse uit met 9 studies over de relatie tussen obesitas en
premenopauzale borstkanker en vond ook hier een omgekeerd evenredige relatie tussen beide
met een RR van 0.98 per gestegen eenheid BMI. Vijf van de negen studies waren hierbij
echter niet significant. (Zie tabel I) Er wordt dus een omgekeerde relatie aangetoond tussen
obesitas en premenopauzale borstkanker maar de studies zijn niet heel overtuigend.
Tabel I. Samenvatting van geselecteerde studies over obesitas en premenopauzale borstkanker en
resultaten van meta-analyse. (Aangepast uit: Bergstrom A, Pisani P, Tenet V, et al. Overweight as an
avoidable cause of cancer in Europe. Int. J. Cancer 2001; 91: 421–30.)
CCP: case-control populatie gebaseerde studie, Coh: cohorte
De EPIC studie toonde bij vrouwen met overgewicht en vrouwen met obesitas respectievelijk
een risicostijging op postmenopauzale borstkanker van 30% en 31%, in vergelijking met
vrouwen met een BMI van minder dan 25 kg/m3. Bij vrouwen die toen een HRT gebruikten,
werd een omgekeerd evenredige trend gevonden (obese vrouwen hadden 34% daling in risico
in vergelijking met BMI ˂25kg/m2).69 Dit bevestigt dat het borstkankerrisico niet wordt
bepaald door 1 afzonderlijke factor maar het multifactorieel is met complexe onderlinge
interacties.
Een meta-analyse door Bergström et al.7 bevatte 13 studies die de relatie van obesitas en
postmenopauzale borstkanker onderzocht -waarvan zeven significant waren- en toonde
hetzelfde gestegen risico aan. (Zie Tabel II) Dat obesitas een belangrijke risicofactor is, werd
opnieuw aangetoond door de 2% risicostijging per gestegen BMI eenheid bij
postmenopauzale borstkanker.7 De relatie tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker is
aldus overtuigender aangetoond dan bij premenopauzale borstkanker.
11
Tabel II. Samenvatting van geselecteerde studies over obesitas en postmenopauzale borstkanker en
resultaten van meta-analyse. (Aangepast uit: Bergstrom A, Pisani P, Tenet V, et al. Overweight as an
avoidable cause of cancer in Europe. Int. J. Cancer 2001; 91: 421–30)
CCP: case-control population gebaseerde studie, Coh: cohorte, CCH: Case-control hospital gebaseerde studie
In tabel III kan het belang gezien worden van obesitas als risicofactor merkbaar over de
gehele Europese Unie, waar 8.5% van de borstkankergevallen bij postmenopauzale vrouwen
mogelijks toe te schrijven is aan overgewicht en obesitas. Dat obesitas een belangrijke
risicofactor is bij borstkanker, kan dus moeilijk weerlegd worden. Tevens wordt duidelijk dat
obesitas niet enkel een belangrijke risicofactor is bij borstkanker, maar ook bij andere kankers
zoals endometriumkanker, waar 39.2% van de gevallen in Europa toe te schrijven zijn aan
overgewicht en obesitas. In totaal zijn bij vrouwen 6.4% van de hieronder vermelde
kankergevallen in Europa, toe te schrijven aan overgewicht en obesitas. Obesitas is dus een
algemene risicofactor voor kanker. Gezien deze thesis over borstkanker gaat, zal hier verder
niet op worden ingegaan.
Tabel III. Proportie van kankergevallen toegeschreven aan overgewicht en obesitas in landen van de
Europese Unie, volgens kankergebied. (Bergstrom A, Pisani P, Tenet V, et al. Overweight as an avoidable
cause of cancer in Europe. Int. J. Cancer 2001; 91: 421–30.)
12
Volgens Bergström et al.7, zijn 13.000 gevallen van postmenopauzale borstkanker per jaar in
Europa te voorkomen, indien overgewicht en obesitas aangepakt zouden worden.
Eliassen et al.8 heeft verder gezocht dan het huidige gewicht en heeft het effect onderzocht
van gewichtstoename en afname op het risico op postmenopauzale borstkanker. (zie figuur 6)
Er werd gevonden dat het risico stijgt bij gewichtstoename (zoals in de voorgaande studies)
maar ook opnieuw daalt bij postmenopauzaal gewichtsverlies. Per 1.4kg gewichtsverlies
postmenopauzaal, werd een 4% risicoreductie aangetoond bij vrouwen die geen HRT
gebruikten. Hierbij dient rekening gehouden te worden dat het gemakkelijker is om een
constant gewicht te behouden in plaats van een grote hoeveelheid gewicht te moeten
verliezen.
Figuur 6. Relatief risico op postmenopauzale borstkanker bij vrouwen die nog nooit postmenopauzale
hormonen hebben gebruikt, volgens gewichtsverandering sinds de menopauze. (Eliassen et al.Adult
weight change and risk of postmenopausal breastcancer. JAMA 2006;293: 193-201) Gewichtstoename
doet het risico op postmenopauzale borstkanker stijgen terwijl gewichtsverlies een daling geeft van het risico op
postmenopauzale borstkanker.
Een gewichtstoename van tien kg of meer na de menopauze, gaf een RR van 1.18 (95% CI,
1.03-1.35). Een postmenopauzaal gewichtsverlies van tien kg of meer gaf een RR van 0.77
(95%CI, 0.56-1.08).
Het is dus zeer belangrijk om gewichtstoename te voorkomen maar een even belangrijk
aangrijpingspunt om kanker te voorkomen is gewichtsverlies, zelfs al is dat verlies pas
postmenopauzaal.
Overgewicht en obesitas zijn, naast uitlokkende factoren, ook belangrijk voor het bepalen van
de prognose en het verloop van borstkanker. Aangrijpen op dit overgewicht, geeft dus winst
op meerdere vlakken.
13
Obesitas is geassocieerd met een risicostijging van 78-91% op recidieven en een risicostijging
van 36-56% op sterfte bij vrouwen met borstkanker, onafhankelijk van de menopauzale
status.6,7 Obese vrouwen hebben, naast een hogere mortaliteit en gestegen risico op
recidieven, ook meer agressieve borsttumoren.8, 9
Verschillende factoren dragen bij tot de slechtere prognose bij een borstkanker patiënte met
obesitas. Deze factoren zijn gelinkt aan de patiënt (hormonen, calorie-inname, gewicht,
fysieke activiteit), aan de tumor zelf (grootte, merkers van agressiviteit, lymfeklier invasie,
hormoonstatus), en aan de behandeling (chirurgie, chemotherapie, radiotherapie, endocriene
of biologische behandeling).9
Samengevat is de duur van blootstelling aan oestrogenen belangrijk bij het ontstaan van
borstkanker. Vroege menarche, late (natuurlijke) menopauze en late eerste zwangerschap
zorgen allen voor een langere blootstelling aan oestrogenen. De omgekeerde situatie heeft ook
een effect: late menarche, vroege menopauze, multipara, vroege eerste zwangerschap, zorgen
voor een daling van het risico op borstkanker en werken beschermend. Indirect werkt ook de
voeding hierop in: voeding met hoge energie-inhoud zorgen mogelijks voor een vroegere
puberteit en verlating van de menopauze.39
De risicofactoren die gelinkt zijn aan een gestegen borstkankerrisico zijn: overgewicht of
obesitas, familiale voorgeschiedenis, geen borstvoeding, late leeftijd van de eerste
zwangerschap, unipariteit, vroege menarche, hormoonsubstitutie, straling, insulineresistentie,
een grote lichaamslengte, alcohol, contraceptie (ter discussie), de voedingssamenstelling (ter
discussie) en te weinig vitamine D (ter discussie). Het borstkankerrisico is dus geen statisch
geheel maar wordt continu beïnvloedt door meerdere factoren.
Borstkanker is dus een probleem waar niet meer omheen te kijken is met verregaande
invloeden op gezondheids-, sociaal, en economisch vlak. Het is reeds duidelijk geworden dat
borstkanker een multifactoriële pathologie is met onderlinge interacties.
Zoals hierboven beschreven, is de link tussen obesitas en borstkanker belangrijk en heeft
obesitas verregaande gevolgen voor de gezondheid van de patiënt, zowel in het ontstaan van
borstkanker als in het verdere verloop ervan, maar heeft het ook grote economische kosten
voor de patiënt en voor de maatschappij. Het feit dat de frequentie van obesitas stijgt, zorgt
dat het belang van de risicofactoren alleen maar belangrijker worden en urgenter dienen te
14
worden aangepakt. Obesitas is namelijk een belangrijke beïnvloedbare factor en hier invloed
laten liggen, is gezondheidswinst en levenskwaliteit laten liggen voor de patiënt.
Als we de mechanismen begrijpen hoe obesitas en borstkanker gelinkt zijn, kunnen we beter
aan preventie en behandeling doen van obesitas en borstkanker en kunnen we zorgen voor een
betere outcome bij obese borstkankerpatiënten op vlak van prognose, mortaliteit, recidiefratio
en agressiviteit van de tumor. We moeten wel rekening blijven houden met het feit dat
borstkanker een multifactoriële aandoening is en een algemene gezonde levensstijl nog steeds
het belangrijkste is in tegenstelling tot het aanpakken van één risicofactor afzonderlijk. Wat is
nu precies de link tussen obesitas en het ontstaan van borstkanker? Welke mechanismen
spelen hierin een rol? Welke verantwoordelijkheden heeft de maatschappij hierin? Het doel
van deze thesis is om hier een eenduidig antwoord op te formuleren.
15
V.
Materiaal en methodes
De cijfergegevens voor de inleiding over kanker werden gevonden via de site van het
kankerregister en via de site van de WHO. De cijfergegevens over obesitas werden gevonden
via een site van de Belgische overheid, namelijk het wetenschappelijk instituut voor
volksgezondheid, en via het Vlaams agentschap voor zorg en gezondheid. Voor de informatie
over de risicofactoren, besproken in de inleiding, werd gewerkt via PubMed. Hierbij werden
eerst algemene artikels gezocht door middel van de zoekterm: ‘breast cancer risk factor’ met
een filter voor artikels ouder dan tien jaar waarbij 15928 resultaten verkregen werden.
Uiteindelijk werd gebruik gemaakt van specifiekere zoektermen zoals: ‘breast cancer alcohol
consumption last 10 years’ met 590 resultaten of ‘breast cancer risk radiation exposure last
10 years’ met 420 resultaten. Bij nuttige artikels werd ook de ‘related citations’ functie
gebruikt om verwante artikels te vinden over die risicofactor.
De artikels gebruikt in de resultaten werden gevonden door middel van PubMed door het
gebruik van combinaties zoals ‘breast cancer birth weight risk factor’ (last 10 years) met 122
resultaten of ‘breast cancer risk premenopausal obesity’ (last 10 years) met 103 resultaten.
Opnieuw werd hier algemeen gekeken en dan via interessante artikels verder gewerkt via
‘related citations’ of via de referenties in dat artikel zelf. De zoekfunctie ‘last 10 years’ was
een richtlijn om het aantal resultaten te beperken en de meest recente artikels te bekomen.
Indien via related citations of via de referenties op een oorspronkelijk artikel uitgekomen
werd dat ouder was dan tien jaar, werd dit ook gebruikt.
16
VI.
Resultaten
Borstweefsel ontwikkelt zich in de loop van het leven, waarbij het belang van individuele
hormonen en hormoonreceptoren varieert naargelang de levensfase. Risicofactoren kunnen
om die reden een andere invloed hebben op het borstweefsel, afhankelijk van het stadium
waarin het borstweefsel zich bevindt. De nutritionele status en calorie-inname beïnvloeden
niet alleen de embryonale ontwikkeling van borstweefsel maar ook de verdere ontwikkeling
in de loop van het leven, en heeft zo invloed op verschillende aspecten van de ontwikkeling.
Belangrijk is dus om te zien hoe het borstweefsel reageert op een exces aan energie, en dit
binnen verschillende levensstadia. In figuur 7 kan een eerste overzicht van het effect van de
BMI op het borstkankerrisico gezien worden. Gewichtscontrole is een belangrijke factor om
het borstkankerrisico aan te pakken maar er dient ook rekening gehouden worden met de
huidige levensfase van de vrouw. Een lage BMI is niet aan te bevelen in de premenopauzale
fase, terwijl een hoog lichaamsgewicht niet aan te bevelen is in de postmenopauzale fase, dit
natuurlijk enkel op vlak van borstkankerrisico.
Figuur 7. Impact van BMI op het borstkankerrisico volgens de levensfase van de vrouw. (Suzuki R, Saji
S, Toi M. Impact of body mass index on breast cancer in accordance with the life stage of women. Front
Oncol 2012; 2(123): 122.)
Er zal gekeken worden naar de relatie tussen obesitas en borstkanker in de verschillende
levensfasen, geboortegewicht, premenopauzaal en postmenopauzaal. Ook zal er worden
gezocht welke verklarende mechanismen aan de basis kunnen liggen van die relatie en wat de
literatuur hierover zegt. Er zal worden samengevat wanneer obesitas nu precies een
risicofactor is en wanneer hier best op kan worden ingewerkt.
17
A.
Geboortegewicht
Figuur 8. Verdeling aantal levend geboren eenlingen naar geboortegewicht, jongens en meisjes, Vlaams
Gewest, 2008. (Bron: Team gegevensverwerking en resultaatsopvolging. Geboorte en bevalling- 2008
[Online publicatie]. Brussel: Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid, Afd. Informatie en
Ondersteuning,)
In België wogen de jongens geboren in 2008 bij hun geboorte gemiddeld 3.420 gram, en de
meisjes 3.288 gram, terwijl er gesproken wordt van een te hoog geboortegewicht bij ≥4000g.2
(Zie figuur 8) In België is over de jaren heen de proportie neonaten met een geboortegewicht
˃4000g licht toegenomen. In 1998 waren 7.13% van de neonaten met een geboortegewicht
˃4000g, terwijl dit er in 2009 7.92% waren.
Figuur 9. Procent levendgeborenen met een geboortegewicht hoger dan 4000 gram. (Bron: FOD
Economie, K.M.O., Middenstand en energie. Federale overheid België)
Terwijl er vaak wordt gesproken over een te laag geboortegewicht, kan ook een te hoog
geboortegewicht problematisch zijn. Geboortegewicht is reeds een gekende indicator van de
intra-uteriene omgeving en is het resultaat van -onder andere- een intra-uteriene blootstelling
18
aan oestrogenen en insuline-like groeifactoren (IGF). Het is tevens gelinkt met meerdere
hormoonafhankelijke en -onafhankelijke tumoren, waaronder borstkanker.
Xu et al.38 voerde een meta-analyse uit bij studies over geboortegewicht en het geassocieerde
borstkankerrisico, gepubliceerd tussen 1996 en 2008, en vond een toename van het
borstkankerrisico van 7% per kilogram toename van het geboortegewicht (referentiegewicht
<4000g) onafhankelijk van de menopauzale status.
Öberg et al.44 vond, bij een cohorte van tweelingen, een positieve relatie tussen een hoog
geboortegewicht (≥3000 g) en borstkanker voor of op 50 jarige leeftijd en dit onafhankelijk
van familiale factoren zoals de omgeving. Dit betekent dat er een invloed moet zijn die zorgt
voor het verhoogde risico, waar de tweelingen verschillend aan worden blootgesteld. Hierbij
werd gedacht aan de foetaal- maternele communicatie zoals de navelstrenginsertie waardoor
de tweelingen in utero verschillend worden blootgesteld aan hormonen.
De vorm van dit gevonden effect ligt nog ter discussie, sommige vinden een lineaire relatie
tussen het geboortegewicht en het borstkankerrisico, terwijl ander een J-vormige curve
bekomen en nog andere een U -vorm. Öberg et al.44 vond geen strikte lineaire relatie, maar
ook geen verhoogd risico bij een lager geboortegewicht. Alhoewel Öberg et al. een relatie
vond tussen geboortegewicht en borstkankerrisico onafhankelijk van familiale factoren, moet
er wel steeds gedacht worden aan mogelijke beïnvloeding van het risico door familiale
voorgeschiedenis, socio-economische status, voeding en levensstijl.44 Borstkanker blijft
tenslotte een multifactoriële aandoening.
Er kan besloten worden dat er nog veel onduidelijkheid is over de onderliggende
pathofysiologie die geboortegewicht linkt met borstkanker, maar er wordt meer en meer
gedacht richting oestrogenen, Insuline like Growth factor (IGF), stamcel theorie,
borstdensiteit en genomische imprinting. 38, 54,56, 59
Om volledig het effect van het geboortegewicht op het borstkankerrisico te begrijpen, zal
verder gekeken worden hoe deze mechanismen precies werken.
1.
Oestrogenen
Hormonale invloeden in utero hebben een levenslang effect op de nakomeling door hun
invloed op de ontwikkeling van doelwitorganen; foetussen zijn, door het hoge aantal
19
celdelingen en door de differentiatie van cellen in dit stadium, zeer gevoelig aan deze
hormonale invloeden.40
Om een mogelijke verklarende factor te zijn voor de link tussen geboortegewicht en
borstkanker, moeten de oestrogenen op één of andere manier betrokken zijn bij het ontstaan
van borstkanker en gelinkt zijn met een hoog geboortegewicht.
Dat borstkanker gelinkt is met oestrogenen, werd bevestigd door verhoogde borstkanker
incidenties bij vrouwen wier moeder het synthetisch oestrogeen diethylstilbestrol (ter
preventie van abortus, tussen 1948-1971) gebruikten tijdens hun zwangerschap. Ook is er een
verhoogde incidentie aan borstkanker bij de vrouwelijke (helft van) dizygotische tweelingen
omdat de moeder tijdens een tweelingzwangerschap een verhoogd intra-uterien oestrogeen
gehalte heeft. Beide bevestigen dat blootstelling aan endo- of exogene oestrogenen een effect
heeft op de foetale ontwikkeling en het borstkankerrisico.38, 40
Nagata et al.43 onderzocht de relatie tussen oestrogenen en geboortegewicht en vond een
significante positieve relatie tussen materneel serum oestradiol en serum estriol in de 29e
week en bij geboorte, en een hoog geboortegewicht. Opvallend waren de metingen in het
navelstrengbloed: er was geen link te vinden tussen oestradiol gemeten in het
navelstrengbloed en hoog geboortegewicht, maar wel een matige, maar significant positieve
relatie met estriol in het navelstrengbloed en hoog geboortegewicht. Deze laatste relatie werd
verzwakt na aanpassing voor IGF-1 concentraties (P=0.57). De betekenis hiervan is nog niet
helemaal duidelijk. Een mogelijk gevolg zou zijn dat de link geboortegewicht- borstkanker,
niet kan worden uitgelegd via oestrogenen in utero door het gebrek aan of de beperkte
significantie van oestrogenen in navelstrengbloed en geboortegewicht.
2.
IGF-1
IGF is een belangrijke groeifactor voor tumoren. Om als verklarende factor mee te kunnen
spelen bij borstkanker, moet IGF-1 ook gelinkt zijn aan hoog geboortegewicht.
Nagata et al.43 vond een significant positieve associatie tussen IGF-1 in de navelstreng, en een
hoog geboortegewicht. Ook Lagiou et al.57 vond een significante positieve relatie tussen IGF1 in de navelstreng, en hoog geboortegewicht maar enkel bij Kaukasische vrouwen en niet bij
Aziatische vrouwen. Er werd geen relatie gevonden tussen navelstreng IGF-2 concentraties en
geboortegewicht bij Kaukasische vrouwen, maar wel bij Aziatische vrouwen met een grotere
lichaamslengte (>163 cm). Een mogelijke verklaring kan zijn dat IGF-1 bindt aan de IGF-1
20
receptor, net als IGF-2, maar deze laatste bindt ook aan de IGF2-receptor zodat beide
verschillende effecten hebben. In figuur 10 kan het werkingsmechanisme van IGF-1 en IGF-2
gezien worden. IGF-1 speelt vooral een belangrijke rol bij premenopauzale borstkanker
waardoor het verband tussen geboortegewicht en borstkanker via IGF-1 waarschijnlijk
voornamelijk voor premenopauzale borstkanker geldt.57
Een ander mechanisme waarop IGF-1 een invloed kan hebben op het geboortegewicht, is door
de positieve associatie met de stamcel pool, die op zich gelinkt is met de lichaamsomvang bij
geboorte. De stamcel pool is reeds gelinkt met een verhoogd risico op borstkanker in het
latere leven (cfr. Infra).57, 58
Figuur 10. Belangrijke componenten van de IGF-1 receptor pathway. (Zha J, Lackner ML. Targeting the
insulin-like growth factor receptor 1R pathway for cancer therapy. Clin Cancer Res 2010;16:2512-2517)
IGF-1 en IGF-2 binden beide aan de IGF-1 receptor IGF-1R terwijl IGF-2 ook aan de IGF-2 receptor IGF-2R
bindt. Via de IGF-2R worden lysosomen geactiveerd. Via cross-linking en auto-fosforylatie wordt de IGF-1R
geactiveerd en worden verschillende enzymen geactiveerd waaronder RAS die via signaaltransductie effecten
heeft op de kern. Anderzijds activeert de IGF-1R ook de Akt pathway via fosforylatie. Deze zal uiteindelijk
leiden tot apoptose, proliferatie, eiwit synthese of groei en een effect hebben op het glucose metabolisme
(verhoogde omzetting van glucose in glycogeen).
3.
Genomische imprinting
Genomische imprinting is het fenomeen waarbij gameet-specifieke modificatie plaatsvindt
van de allelen van maternele en paternele chromosomen, waardoor er een verschillende
expressie ontstaat van die allelen. Imprinting leidt doorgaans tot inactivatie van een gen en zal
zorgen dat slechts 1 allel actief zal zijn, het maternele of het paternele allel. Imprinting van
21
genen heeft een invloed op de foetale groei door effect op die allelen die een invloed hebben
op de groei, of doordat het genomisch product een rol speelt bij groei of celproliferatie. De
meeste ‘imprinted genes’ worden teruggevonden in de placenta en aangezien foetale groei
afhankelijk is van het beschikbare transport van nutriënten van de moeder naar het kind, kan
de foetale groei indirect beïnvloed worden door effect op dit transplacentair transport via
epigenetische invloeden op placentaire groei of functie.54 Er is voorlopig één genomische
groep gekend die belangrijk is in de foetale groei: insuline en insuline groeifactoren (IGF-2),
hun bindingseiwitten en de eiwitten in de geassocieerde signaaltransductie pathway.
In normale omstandigheden komt enkel het paternale allel van IGF-2 tot uiting, terwijl er bij
borstkanker een verlies kan optreden van deze heterozygositeit (LOH) en het maternele allel
ook tot expressie komt. Er ontstaat hierdoor dus een overexpressie van IGF-2 doordat het allel
van paternele en maternele oorsprong actief zijn. IGF-2 is van belang bij de
embryonale/foetale groei en ook bij bepaalde tumoren. Het is een autocriene groeifactor en
daardoor ontstaat de idee dat het direct of indirect is betrokken bij tumorogenesis.55
Samengevat kunnen bij borstkanker beide allelen van IGF-2 tot expressie komen hetgeen
gelinkt is met borstkanker en de embryonale/foetale groei en geboortegewicht.
4.
Stamcelburden theorie
Een andere verklaring over hoe in utero en perinatale factoren een effect kunnen hebben op
het borstkankerrisico in het latere leven, is de stamcel burden theorie. Deze theorie zegt dat
borstkanker ten eerste gerelateerd is met de grootte van de mammaire stamcel pool die in
utero of in het begin van het leven wordt aangelegd.
Ten tweede zullen vrouwen met relatief gestegen in utero/perinatale niveaus van groeifactoren
en hormonen -die functioneren als mammaire epitheliale mitogenen- relatief grotere en
mitogeen actievere mammaire stamcel pools hebben. Hierdoor verhoogt de kans dat oncogene
mutaties optreden in deze stamcellen.
Ten derde zullen vrouwen met verhoogde niveaus van mitogenen mogelijks ook een verhoogd
geboortegewicht hebben.
Via deze wijze kan geboortegewicht gelinkt zijn met borstkanker, met name via
gemeenschappelijke verhoogde hormonale mitogenen zoals oestrogenen.56
5.
Borstdensiteit
Een laatste uitleg over de link geboortegewicht- borstkanker is via borstdensiteit. Cerhan et
al.59 vond een positieve associatie tussen het geboortegewicht en de volwassen
22
mammografische densiteit, voornamelijk postmenopauzaal. Mammografische densiteit op
zich is dan weer positief geassocieerd met borstkankerrisico omdat dit gecorreleerd is met
mammaire glandulaire massa, die dan weer geassocieerd is met mammaire cellen die at risk
zijn voor transformatie. Een hoog geboortegewicht kan dus gewoon betekenen dat er een
verhoogd aantal cellen at risk voor transformatie, en die zodoende een verhoogd risico
inhouden voor de ontwikkeling borstkanker.60
Samengevat is er nog veel onduidelijkheid over de rol van deze mechanismen bij het risico op
borstkanker bij een hoog geboortegewicht. Hogere oestrogeenconcentraties zouden gelinkt
zijn maar zijn er nog geen sluitende bewijzen voor. IGF-1 zou een verklarende factor kunnen
zijn en is overtuigender aangetoond. Genomische imprinting, de stamcelburdentheorie en de
verhoogde borstdensiteit zijn nog eerder theoretisch en zouden een plausibele uitleg kunnen
vormen maar verder onderzoek is ook hier nodig.
23
B.
Obesitas premenopauzaal
Over de rol van obesitas in het ontstaan van premenopauzale borstkanker spreken de
bevindingen elkaar nog steeds tegen. In de EPIC studie69 werd bijvoorbeeld een nonsignificant omgekeerd evenredig verband gevonden tussen gewicht en premenopauzale
borstkanker terwijl anderen dan weer een significante omgekeerd evenredig verband
vonden.62, 68
Aangezien er geen duidelijke correlaties zijn tussen de studies onderling, zal dit deel korter
besproken worden.
Mogelijke verklaringen van de relatie tussen obesitas en premenopauzale borstkanker die
worden aangegeven zijn anovulatie, oestrogenen, testosteron, IGF1, adolescentaire groei en
de mammaire ‘fat pad’.
1.
Key en Pike
107
Anovulatie
en Potischman et al.65 suggereerden een inverse associatie tussen obesitas en
premenopauzale borstkanker die volgens hen te verklaren was door een anovulatie bij
zwaardere vrouwen, gepaard gaand met gedaald oestradiol en progesteron concentraties en
een lager aantal celdelingen van het borstweefsel. Michel et al.62 toonde ook een omgekeerde
relatie aan tussen obesitas en premenopauzale borstkanker maar deze werd volgens hen niet
beïnvloed door het patroon van de menstruele cyclus, orale contraceptiva, mogelijke PCOS of
infertiliteit door een ovulatoire aandoening waardoor ze besloten dat anovulatie waarschijnlijk
niet aan de basis ligt van deze gevonden relatie. Er kan geconcludeerd worden dat het effect
van anovulatie nog niet met zekerheid aangetoond is.
2.
Oestradiol
Een tweede mogelijke verklaring is de plasma oestradiol concentratie maar ook hier is er
onenigheid over. Een positieve relatie tussen oestradiol en premenopauzale borstkanker werd
door sommigen bevestigd 64 maar door anderen dan weer weerlegd.63
Potischman et al.65 toonde een relatie aan tussen oestradiol concentraties bij premenopauzale
vrouwen en overgewicht, waarbij de oestradiol niveaus lager waren naarmate de BMI steeg.
Dit is het tegenovergestelde bij postmenopauzaal overgewicht waar oestradiol niveaus net
hoger werden naarmate de BMI steeg. De mogelijke verklaring die naar voor werd geschoven,
is een verminderd SHBG (ten gevolge van de toegenomen adipositas), een toegenomen vrij
oestradiol met negatieve hypothalame/hypofysaire feedback en een daling van ovariële
24
oestradiol productie tot gevolg. Potischman et al.65 suggereerde tevens een toegenomen
klaring van oestradiol in de lever als mogelijke verklaring maar ook over deze mechanismen
is nog steeds discussie. 66, 67
3.
Testosteron
Een andere link tussen premenopauzale obesitas en borstkanker is via testosteron. Er is
evidentie voor verhoogde testosteronniveau bij een verhoogde BMI en groeiende evidentie dat
hoge
testosteronniveaus
geassocieerd
zijn
met
een
toegenomen
premenopauzale
borstkankerrisico 63, 64;66,67
4.
Mammaire fat pad
Een volgende verklaring voor de omgekeerde relatie tussen premenopauzale obesitas en
borstkanker, is via de mammaire ‘fat pad’. Vrouwen die op jongere leeftijd zwaarder waren,
hebben mogelijks een vroegere differentiatie van borstweefsel ten gevolge van hogere niveaus
van oestrogenen en andere steroïdhormonen. Zij bekomen dus vroeger volwassen
gedifferentieerd borstweefsel en dit volwassen gedifferentieerd borstweefsel is minder
gevoelig aan maligne transformatie.70
5.
IGF-1
IGF-1 werd reeds besproken bij geboortegewicht en speelt ook premenopauzaal een rol in de
ontwikkeling van borstkanker. IGF-1 stimuleert de celgroei en proliferatie van tumorcellen
en is mitogeen door zijn effect op verschillende receptoren en enzymsystemen.98
IGF-1 concentraties zijn gestegen bij gestegen BMI 95 en Allen et al.96 vond een toegenomen
risico op premenopauzale borstkanker bij hogere concentraties van IGF-1.
6.
Adolescentie
Baer et al. vond een daling in het risico op premenopauzale en postmenopauzale borstkanker
70
bij een hoger lichaamsgewicht bij adolescenten. Een mogelijke uitleg kan zijn dat jonge
vrouwen met overgewicht een tragere puberale groei en sexuele maturatie ondervinden
(ondanks vroegere menarche) waardoor er meer tijd is voor DNA herstel bij schade in het
proliferatieve borstweefsel. Vroegere en snellere groei daarentegen tijdens de adolescentie
werd reeds geassocieerd met een toegenomen borstkanker risico.
Obesitas in (pre)adolescent fase is ook geassocieerd met hoger niveaus van insuline en
androgenen en met een hogere frequentie van anovulatoire cycli en verminderde fertiliteit in
25
het latere leven. Of deze factoren de relatie tussen obesitas en borstkanker verklaren, ligt nog
ter discussie.67,70
Samengevat zijn de mechanismen die kunnen zorgen voor een gedaald risico op
premenopauzale borstkanker bij obese patiënten: een hogere anovulatie, lagere oestradiol
concentraties, verhoogde testosteron concentraties, vroegere volwassen differentiatie van het
borstweefsel en een hoger lichaamsgewicht bij de adolescentie. IGF-1 zou net een verklaring
kunnen zijn voor een gestegen risico op premenopauzale borstkanker bij obese patiënten.
Omwille van de (voorlopige?) contradicties tussen de verschillende studies, moet er besloten
worden dat er een beperkte evidentie is voor de rol van obesitas bij premenopauzale
borstkanker en omwille van die reden wordt dit deel niet verder in detail uitgewerkt.
26
C.
Obesitas postmenopauzaal
Zoals vermeld in de inleiding, geven studies over de relatie tussen obesitas en
postmenopauzale borstkanker gelijklopende resultaten en om die reden zal dit deel meer in
detail worden uitgewerkt en zal er dieper worden ingegaan op de verschillende mechanismen
die hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn. Het zal duidelijk worden dat de onderlinge relatie
tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker een dynamisch geheel is waarbij de factoren
elkaar onderling beïnvloeden. (Zie figuur 11)
Figuur 11. Een overzicht van het effect van obesitas op verschillende systemen in ons lichaam. (Ray A,
Cleary MP, Obesity and breast cancer: a clinical biochemistry perspective. Colinical Biochemistry. 2012;
45: 189-197) Obesitas en diens geassocieerde insuline resistentie hebben zeer diverse effecten op het volledige
lichaam en op verschillende lichaamsweefsels zoals de lever, de pancreas, vetweefsel, nieren en het
immuunsysteem. Er is ook een onderlinge interactie van de effecten die uiteindelijk het kankerrisico zullen doen
stijgen.
Vetweefsel is een metabool actief weefsel. Adipocyten secreteren hormonen, groeifactoren en
adipokines.
Bij obese patiënten zal een inflammatoire status veroorzaakt worden (cfr. infra) hetgeen
proinflammatoire proteïnen geeft zoals TNF alfa, IL-1bèta, IFN-gamma of TGF-bèta. Ook
oestrogenen stimuleren de synthese van deze pro-inflammatoire proteïnen die de differentiatie
van pre-adipocyten (onvolwassen vetcellen) naar adipocyten (mature vetcellen) stoppen zodat
er meer pre-adipocyten zijn.89
De pre-adipocyten secreteren cytokines en adipokines zoals leptine met als doel het creëren
van een optimale micro-omgeving voor hun eigen proliferatie en de aantrekking van
endotheliale precursoren nodig voor angiogenese. Diezelfde cytokines trekken ook
monocyten aan die onder invloed van het lokaal leptine differentiëren in macrofagen. Deze
macrofagen zullen op hun beurt verdere cytokines en proangiogene factoren secreteren zodat
27
de inflammatie wordt onderhouden.77,86,87,89 De macrofagen zorgen tevens voor een inhibitie
van de adipocyten differentiatie en produceren onder andere ook IL6 die gekend is voor de
stimulatie van angiogenese en de upregulatie van VEGF.89
De gesecreteerde cytokines en leptine activeren verschillende kanker gerelateerde
signaalpathways waaronder PI3K/ Akt, MAPK of STAT3 pathway. Deze leiden tot
proliferatie van cellen zodat het borstvetweefsel zelf bijdraagt tot de lokale mammaire
tumorogenese en/of progressie.77
Volgende mechanismen zullen besproken worden en wat hun rol is bij obesitas en het
ontstaan van postmenopauzale borstkanker: hormonen en meer bepaald oestrogeen,
adipokines, groeifactoren, het inflammatoir milieu en insuline.
1.
Hormonen
Een eerste belangrijk mechanisme dat de relatie tussen obesitas en postmenopauzale
borstkanker kan verklaren, is hormonaal. Na de menopauze neemt de endogene ovariële
oestrogeenproductie af en wordt het vetweefsel de belangrijkste bron van oestrogenen via
aromatisatie van androgenen. Toegenomen BMI geeft dus een afname van SHBG (Sex
Hormone Binding Globuline, het bindend eiwit voor hormonen- niet actieve fractie) en een
toename van circulerende oestrogenen.
De oestrogenen betrokken bij borstkanker zijn enerzijds afkomstig van een endocriene
pathway -afkomstig uit extraovariële locaties zoals subcutaan vet- en anderzijds via een
paracriene pathway door lokale productie van oestrogenen in borstkankerweefsel. Deze laatste
bevat een toegenomen oestradiol productie lokaal door belangrijke interacties tussen de
maligne epitheliale cellen en het omliggende adipeuze stroma, waaronder een upregulatie van
het aromatase enzym.73
Aromatase is vooral aanwezig (80-90%) in de ongedifferentieerde adipeuze fibroblasten, en
minder in de volledig gedifferentieerde adipocyten. Bij borstkanker wordt er dan ook een
toename gezien van die ongedifferentieerde adipeuze fibroblasten, en is er zodoende een
toegenomen aromatase activiteit. Maligne epitheliale cellen secreteren tevens cytokines (TNF
en IL-11) die de differentiatie tot volwassen adipocyten inhiberen en stimuleren tegelijkertijd
de aromatase expressie in deze ongedifferentieerde adipeuze fibroblasten. Tezelfdertijd is er
28
een gestimuleerde expressie van aromatase in de vasculaire endotheelcellen van de borst die
loopt via een upregulatie van de promotorregio’s voor aromatase.73
Het effect van oestrogenen op borstkankercellen (stimulatie van de proliferatie) loopt direct
en indirect, autocrien en paracrien maar ook door directe inductie van proliferatie, de
desmoplastische reactie. (Zie figuur 12)
Het fenomeen van een toename van fibroblasten rond maligne epitheelcellen heet een
desmoplastische reactie en gaat intrinsiek gepaard met een toegenomen lokale
oestrogeenproductie via een overexpressie van aromatase in deze fibroblasten. (Zie figuur 12)
De inhiberende cytokines tegen verdere adipeuze differentiatie, zijn o.a. TNF en IL-11 en
werken via selectieve inhibitie van de expressie van een aantal essentiële adipogene
transcriptiefactoren (o.a. PPARy). Opvallend is het feit dat oestrogeen deze differentiatieinhibitie indirect potentieert via de upregulatie van een belangrijke TNF receptor in de
fibroblasten en door invloed op de IL-11 productie.75,76
Dus, de maligne epitheelcellen secreteren antiadipogene cytokines, die op hun beurt een
verhoogde aromatase activiteit geven met een verhoging van de oestradiol niveaus, die op hun
beurt het effect van die cytokines verder onderhouden.
Figuur 12. Detail van de epitheliale- stromale interactie via oestrogenen en cytokines in borstkanker.
(Bulun SE, et al. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease:
from bench to treatment. Pharmacol. Rev. 2005; 57: 359-383.) oestradiol (E2) verhoogt de secretie van
antiadipogene cytokines (IL-11) van maligne epitheliale cellen en up-reguleert hun receptor (TNFR1) in
ongedifferentieerde fibroblasten. Deze mechanismen geven een accumulatie van ongedifferentieerde fibroblasten
rond maligne epitheliale cellen (desmoplastische reactie), die aromatase tot uiting brengen en E2 vormen.
Er zijn ook andere mechanismen die van belang zijn om rond het borstkankerweefsel een
hoge aromatase activiteit te onderhouden. Dit onder andere door invloed van cytokines op
vasculaire endotheliale tumorcellen. Oestrogeen zelf is ook bekend voor zijn inducerende
eigenschap van VEGF met een toegenomen angiogenese.74
29
Zie figuur 13 voor een overzicht van het effect van oestrogeen bij borstkanker bij
postmenopauzale vrouwen.
Figuur 13. Het effect van oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen. (Sung MK, Yeon JY, Park SY, Park
JHY, Choi MS. Obesity induced metabolic stresses in breast and colon cancer. Ann. N.Y. Acad. Sci.
2011;1229: 61-68.) Oestrogenen in postmenopauzale vrouwen zorgt via p-AMPK (gefosforyleerd AMPactivated proteïne kinase) voor meer vrije vetzuren (FFA) in de circulatie die het insuline doen stijgen en die via
de PI3K/Akt pathway mTOR stimuleren met stimulatie van cellulaire groei en bevordering van
borstkankerformatie. Anderzijds zorgt postmenopauzale vetopstapeling voor de activatie van aromatase via PKC
gemedieerde signalering en productie van oestradiol (E2), die op zijn beurt borstkankertumorvorming stimuleert.
Afkortingen: E2 (oestradiol), ER (estrogen receptor), ERE (estrogen-responsive element), MAPK (mitogenactivated protein kinase), PI3K (phophoinositide 3-kinase), p-AMPK (phosphorylated AMP-activated protein
kinase), mTOR (mammalian target of rapamycin), FFA (free fatty acid), IR (insulin receptor), IRS-1 (insulin
receptor substrate-1), PKC (protein kinase C), COX-2 (cyclooxygenase-2), PGE2 (prostaglandin E2), cAMP
(cyclic adenine monophosphate), PKA (protein kinase A).
2.
Adipokines
Een tweede belangrijke factor die de relatie tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker
kan verklaren, zijn de adipokines.
Vetweefsel is een endocrien orgaan dat hormonen en adipokines secreteert, waarvan de
belangrijkste leptine en adiponectine zijn.
Leptine is positief geassocieerd met vetopslag en de nutritionele status, en speelt een
belangrijke rol in de energiebalans en de controle van craving. Het is ook betrokken bij de
voortplanting en de immuniteit en heeft een pro-inflammatoir effect.79 Adiponectine wordt
voornamelijk gesecreteerd door visceraal vetweefsel en het is omgekeerd evenredig met
adipositeit, hyperinsulinemie en inflammatie.78
30
Bij obese vrouwen ontstaat er een toegenomen vetopslag in adipocyten omwille van een
verhoogde calorie-inname, met hyperleptinemie die de gevoeligheid van de kankercellen voor
adiponectine kan verminderen door downregulatie van bepaalde receptoren en upregulatie van
de eigen leptine pathway. Er is tevens ook een hypoadiponectinemie wat ervoor zorgt dat er
maar een beperkt effect is van adiponectine op de leptine pathway in de kankercellen.78
Adipokines zijn belangrijk bij borstkanker omwille van hun vele effecten op mammaire
tumorale cellen: beïnvloeding van tumorale celproliferatie, migratie en invasie, beïnvloeding
van de productie van epitheliaal-afgeleide eiwitten, angiogene eiwitten en groeifactoren en de
stimulatie van andere cellen in de tumorale micro-omgeving die invasie en proliferatie
potentieren. Beide worden ook gesecreteerd door de epitheliale cellen en tumorale cellen bij
borstkanker.77-80
Chen et al.81 vond een verhoogde expressie van leptine bij postmenopauzale borstkanker,
evenals verlaagde adiponectine niveaus. Dit werd ook door andere studies bevestigd.78,82, 84, 85
Leptine oefent zijn effect via invloed op verschillende pathways. (Zie figuur 14)
Figuur 14. Signaalpathway van leptine in borstkankercellen. (Jardé T, Perrier S, Vasson M, CaldefieChézet F. Molecular mechanisms of leptin and adiponectin in breast cancer. European Journal of Cancer.
2011: 47; 33-43.) Leptine heeft via zijn receptor een stimulerend effect op verschillende factoren zoals de Akt
pathway die zorgt voor celoverleving, op de oestrogeen pathway, de MAPK pathway, de STAT3 pathway en de
cdk2 pathway die allen zorgen voor celproliferatie. Ook is er stimulatie van VEGF met als gevolg stimulatie van
de angiogenese en stimulatie van survinine met inhibitie van apoptose. Naast stimulatie is er ook inhibitie van
anti-oestrogene factoren, het tumorsuppressorgen p21, het oncogen p 53 en het caspase 9 met stimulatie van de
celcyclus en inhibitie van apoptose. Afkortingen: ob-R: leptine receptor; STAT3: signal transducer and activator
of transcription 3; cdk2: cyclin-dependant kinase 2; Era: oestrogeen receptor alfa; MAPK: mitogen-activated
protein kinase; Bcl2: B-cell lymphoma 2; Bax: Bcl2 associated X protein; PI3K: fosfoinositide 3-kinase; mTOR:
mammalian target of rapamycin; VEGF: vasculair endotheel groeifactor.
Het pro-carcinogeen effect van leptine werkt via stimulatie van proliferatie, via inductie van
angiogenese, maar ook door down regulatie van de apoptotische respons, onder andere door
31
reductie van de expressie van het p53 oncogen.77, 79 Deze effecten ontstaan op een endocrien,
paracriene en autocriene weg.79
Er is ook een mogelijke interactie met het oestrogeensysteem, bijvoorbeeld door een
toegenomen expressie van het aromatase enzym en de oestrogeenreceptor (ER). 78,79
Oestrogeen heeft ook in vitro een effect op de leptine pathway door een toegenomen mRNA
expressie van leptine in humaan vetweefsel.84 Dit is een voorbeeld van het dynamische geheel
dat borstkanker is.
Adiponectine inhibeert de proliferatie in borstkankercellen o.a. door een inactivatie van de
MAPK proteïne expressie, een stimulatie van AMPK activiteit en een inhibitie van de leptine
pathway (niet getoond in figuur 16)77,78,80. (Zie figuur 15)
Er zou ook hier een overlap zijn met het oestrogeen systeem door een verminderde aromatase
en oestrogeenreceptor expressie in borstkankercellen.78
Figuur 15. Signaalpathway van adiponectine in borstkankercellen. (Jardé T, Perrier S, Vasson M,
Caldefie-Chézet F. Molecular mechanisms of leptin and adiponectin in breast cancer. European Journal
of Cancer. 2011: 47; 33-43.) Adiponectine oefent zijn effect uit via de adiponectine receptoren 1 en 2. Via
stimulatie van het Bax, Caspase 8, PARP en Mx1 en AMPK, wordt apoptose gestimuleerd. Ook PTEN en PI3K
worden gestimuleerd en de Akt pathway geïnhibeerd, beide met verminderde celoverleving tot gevolg. Tevens is
er inhibitie van Bcl2 en Bag1 met verhoogde apoptose rate en inhibitie van het vetmetabolisme, MAPK, de
oestrogeenpathway, Wnt pathway en cycline D1 en c-myc met verminderde celproliferatie. Afkortingen:
AdipoR1: adiponectine receptor 1; AdipoR2: adiponectine receptor 2; Era: oestrogeenreceptor alfa; MAPK:;
DEGS1: degeneratieve spermatocyte homologue 1, lipid desaturase; ACADS: acyl-coenzyme A dehydrogenase,
C-2 tot C-3 short chain; Bcl2: B-cell lymfoma 2; Bag1: Bcl2 geassocieerde athanogeen 1; Bax: Bcl2
geassocieerd X proteïne; PARP: poly (ADP-ribose) polymerase; Mx1: mysovirus resistance protein 1; AMPK:;
PI3K:; mTOR: mammalian target of rapamycine.
De adiponectine/leptine ratio is ook van belang. Chen et al.81 vond een associatie tussen een
verlaagd adiponectine/leptine ratio en de diagnose van borstkanker. (Zie figuur 16) Bij
verhoogde hoeveelheden vetweefsel is er een overwicht van leptine en zal de
32
adiponectine/leptine ratio dalen met effecten op verschillende pathways en stimulatie van de
celoverleving en toegenomen tumorproliferatie.
Figuur 16. Effecten van een hoog en een laag adiponectine/leptine ratio. (Grossmann ME, Cleary MP. The
balance between leptin and adiponectin in the control of carcinogenesis-focus on mammary
tumorogenesis. Biochimie. 2012; 94(10): 2164-71) Het effect van een kleine hoeveelheid vetweefsel is te zien
aan de linker kant, een grote hoeveelheid vetweefsel ten gevolge van een verhoogde energie-inname, zien we aan
de rechter kant. A staat voor adiponectine en L voor leptine. De grootte van de letter representeert de
concentratie van het overeenkomstige adipokine terwijl de weegschaal het overgewicht aangeeft van of leptine
of adiponectine. Afkortingen: AMPKa: AMP-activated proteïne kinase alfa; PKA: Proteïne kinase A; MAPK:
mitogen-activated protein kinase; PI3K: fosfoinositide 3-kinase; Jak2: Janus kinase 2; Stat: Signal Transducer
and Activator of Transcription , HER2/neu: Human Epidermal growth factor Receptor 2.
3.
Groeifactoren
a)
VEGF
VEGF is nodig voor de overleving van tumoren maar is ook een belangrijke factor bij
obesitas, zoals hieronder uitgelegd. Het wordt gesynthetiseerd door het stroma van de borst en
door infiltrerende macrofagen en speelt een belangrijke rol in de angiogenese en bij de
overlevingskansen van de tumor.
Gu et al.5 vond verhoogde VEGF niveaus in postmenopauzale obese muizen in vergelijking
met de controle muizen. Sheila et al.94 bevestigde dit op postmenopauzale obese vrouwen.93
Deze hogere VEGF concentraties bij obesitas zijn te verklaren door de hypoxie status die
ontstaat bij obesitas die -net als de oxidatieve stress en inflammatie- een upregulatie geven
van VEGF expressie, als compensatie van de metabole nood. (Zie figuur 17)
33
Figuur 17. Schematische illustratie van drie sequentiële processen die onderling interageren om de
microvasculaire densiteit aan te passen aan het niveau van weefseloxygenatie. (Dor Y, Porayt R, Keshet
E. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis.
Am. J. Physiol. 2001; 280: C1367-C1374.) Hypoxie gedreven neovascularisatie wordt gemedieerd door hoge
niveaus van vasculair endotheliaal groeifactor VEGF. Hypoxie geïnduceerde bloedvat regressie is het resultaat
van suppressie van VEGF expressie. Bloedvatmaturatie maakt het bloedvatsysteem VEGF onafhankelijk.
De angiogenese, gereguleerd via VEGF, is nodig voor de tumorexpansie bij kanker, maar ook
voor de locale vetexpansie bij gewichtstoename. Een directe relatie tussen adipogenese
enerzijds en angiogenese anderzijds, werd gedemonstreerd door experimenten op genetisch
obese muizen, waar inhibitie van angiogenese een preventie van obesitas en een
gewichtsverlies gaf.
Adipocyten en endotheliale cellen beïnvloeden elkaar enerzijds via het secreteren van
endotheliale celspecifieke mitogenen en angiogene factoren (o.a. VEGF en leptine) door de
adipocyten en anderzijds door het secreteren van preadipocyte mitogenen door de endotheliale
cellen.92
Young et al.90 vond bewijs dat de paracriene (angiogenese en toegenomen vasculaire
permeabiliteit) en autocriene (proliferatie, migratie, verminderde apoptose) effecten van
VEGF betrokken zijn in de promotie van borstkankerprogressie. (Zie figuur 18) Yoshiji et
al.91 vond eveneens een sterk verhoogde expressie van VEGF in borsttumoren.
34
Figuur 18. Mechanisme waarop VEGF borstkankerprogressie stimuleert. (Young E, Miele L, Tucker KB,
Min Huang M, Wells J, Gu JW. SU11248, a selective tyrosine kinases inhibitor suppresses breast tumor
angiogenesis and growth via targeting both tumor vasculature and breast cancer cells. Cancer Biol Ther
2010; 10: 703-11.) VEGF heeft een positief effect op borstkankerprogressie via paracriene en autocriene
effecten.
b)
IGF1
Verschillende studies vonden geen toegenomen risico op postmenopauzale borstkanker bij
verhoogde IGF-1 concentraties, waaronder Allen et al.96, Groanbek et al.97 en andere.101, 102
De Epic cohorte studie daarentegen, vond wel een verband tussen postmenopauzale
borstkanker en gestegen IGF-1 niveaus.100
4.
Insuline
Insuline is het voorlaatste mechanisme dat zal besproken worden om de relatie tussen obesitas
en postmenopauzale borstkanker te verklaren. Kabat et al.104 vond een positieve relatie tussen
serum insuline en postmenopauzaal borstkankerrisico, maar dit werd niet bevestigd door alle
studies.101, 102
NF-кB is een belangrijke factor voor de productie van cytokines die leiden tot hyperinsulimie.
Dit NF-кB wordt geactiveerd door vrije vetzuren en door inflammatoire cytokines zodat de
activiteit van deze factor toeneemt bij obesitas en andere inflammatoire omstandigheden. 106
Obesitas leidt tot hyperinsulinemie met uiteindelijk insulineresistentie tot gevolg.
Hyperinsulinemie op zich stimuleert verschillende insuline receptoren, waaronder de activatie
van MAPK pathways, verantwoordelijk voor proliferatie.99 De insulineresistentie leidt tot een
overdreven glucose spiegel wat op zich de cellulaire proliferatie van borsttumoren zou kunnen
stimuleren zodat obesitas op deze manier een effect zou kunnen hebben op
borsttumorcellen.71,101 (Zie figuur 19)
35
Figuur 19. Mogelijke mechanismen waarop diabetes en obesitas leiden tot kankerontwikkeling. (Belardi
V, Gallagher EJ, Novosyadlyy R, LeRoith D. Insulin and IGFs in obesity-related breast cancer. J
Mammary Gland Biol Neoplasia (2013): 18: 277-189) Schematische representatie van de aspecten van
diabetes en obesitas die tonen hoe insuline resistentie en inflammatie borstkankergroei direct of indirect kunnen
stimuleren. Afkortingen: IGF-1: insulin-like growth factor-1; IR-A: insulin receptor type A; IR-B: insulin
receptor type B; ER: estrogen; SHBG: sex binding protein; IGFBP ½: insulin-like growth factor binding protein
½; IL-1β: interleukin-1 beta; IL-6: interleukin-6; TNF-α: tumor necrosis factor-alpha.
5.
Inflammatoir
Het verband tussen obesitas en kanker is voornamelijk een inflammatoir verhaal waarin de
afzonderlijke grote spelers reeds werden besproken in deze thesis. Een belangrijke factor die
nog besproken dient te worden bij dit inflammatoir verhaal is de metabole stress die ontstaat
bij obesitas en die een invloed heeft op het ontstaan van borstkanker en waarbij adipokines,
hyperinsulinemie en reactive oxygen species (ROS) een belangrijke rol spelen. De expressie
van ROS stijgt bij obesitas, maar ook in kankerweefsel op zich.
Als er een groter aanbod is van macronutriënten dan het lichaam nodig heeft, ondergaan deze
oxidatieve fosforylatie waarbij vet wordt gevormd en wordt opgeslagen in vetweefsel. Een
van de bijproducten van deze cyclus is het superoxide anion O2-, die een bron is van ROS.
ROS is zeer schadelijk voor cellen omdat het zorgt voor schade aan DNA, lipiden en
proteïnen met mogelijke mutaties tot gevolg. Als er een te groot aanbod is aan energie zoals
bij obesitas, zal de productie van ROS de normale beschermingsmechanismen overtreffen en
zal ROS schade kunnen aanrichten aan de cellen.99 ROS speelt een rol bij de inductie van
apoptose bij de cel door in te werken op verschillende pathways, onder andere door de
invloed op de caspase enzymen en op MAPK. ROS is dus een belangrijke factor in het
ontstaan en overleven van tumoren.104, 105 (Zie figuur 20)
36
Een belangrijke factor die ROS activeert is NF-кᵦ (nuclear factor-kappa bèta ) die een centrale
rol speelt in de regulatie van immuniteit, inflammatie, cel differentiatie, overleving van cellen
en tumorogenese. Het is tevens gelinkt met insuline, zoals hierboven vermeld.105
Figuur 20. Het effect van te hoge energie-inname en metabole stress. (Sung MK, Yeon JY, Park SY, Park
JHY, Choi MS. Obesity induced metabolic stresses in breast and colon cancer. Ann. N.Y. Acad. Sci.
2011;1229: 61-68.) Metabole stress is afkomstig van een nutriënten overload die leidt tot energie-overload.
Metabole weefsels zoals leverweefsel, oxideren macronutriënten via de TCA cyclus en onvolledige oxidatie
waardoor ROS vrijkomt, dat zorgt voor gestegen oxidatieve stress. De overmaat aan energie wordt omgezet tot
vet en opgeslagen in de adipocyten. Deze opstapeling van vet zorgt voor hogere circulerende concentraties van
insuline, IGF1 en adipokines, die leiden tot insuline resistentie en abnormale celgroei. Toename in vetmassa
trekt actief immuuncellen aan, met het creëren van inflammatoire omstandigheden. Nutriënten overload zorgt
ook voor een toegenomen permeabiliteit van het intestinale celmembraan, mogelijks door veranderingen in de
darmflora samenstelling gevolgd door rekrutering van immuuncellen. Afkortingen: TCA (tricarboxylic acid),
ROS (reactive oxygen species), ER (endoplasmic reticulum), IGF-1(insulin-like growth factor-1), GI tract
(gastrointestinal tractus).
Samengevat vinden we postmenopauzaal een gestegen risico op borstkanker bij obese
vrouwen. Verklarende mechanismen hiervoor zijn hormonen, meer bepaald oestrogeen, met
een belangrijke rol voor het aromatase enzym; adipokines, in het bijzonder leptine en
adiponectine; groeifactoren zoals VEGF en IGF1; insuline en uiteindelijk het inflammatoire
verhaal van obesitas en borstkanker. Figuur 21 toont samenvattend het effect van obesitas en
laagcalorische voeding op de verschillende factoren en op de kankercel. Gewichtsreductie
geeft een belangrijke winst op het postmenopauzale borstkankerrisico.
37
Figuur 21. Effecten van het energiemetabolisme. (Vucenik I, Stains JP. Obesity and cancer risk: evidence,
mechanisms, and recommendations. Ann. N. Y. Acad. Sci.2012; 1271; 37-43) Obesitas zorgt voor verhoogd
circulerend leptine, insuline, verhoogde beschikbaarheid van IGF-1 en pro-inflammatoire cytokines. Al deze
factoren zorgen voor een activatie van de PI3K/Akt pathway die via stimulatie van mTOR zorgen voor
proliferatie en inhibitie van apoptose van kankercellen. Energierestrictie echter stimuleert de AMPK pathway en
onderdrukt net mTOR en stimuleert net borstkankercelapoptose.
38
VII. Discussie
Obesitas en borstkanker zijn beide zeer frequent voorkomende aandoeningen. Obesitas heeft
vele effecten op de gezondheid, waaronder een belangrijk effect op borstkanker.
Obesitas is zeer frequent binnen België net zoals in de rest van de wereld. Binnen België zien
we hogere obesitas frequenties bij mensen met een lagere of geen opleiding en zien we ook
bij een belangrijke proportie van onze jongeren overgewicht. Verwacht wordt dat de cijfers
alleen maar zullen stijgen als deze trend zich zou voortzetten. Door deze hoge cijfers en de
stijgende trend ervan, wordt de impact van obesitas almaar groter en wordt het steeds
belangrijker om de relatie tussen obesitas en borstkanker te begrijpen.
In de algemene populatie is er nog steeds een verkeerde perceptie over de risicofactoren van
borstkanker. De European Society for Medical Oncology (ESMO) bevestigde in 2012 dat de
algemene populatie binnen Europa een verkeerd beeld heeft over het ontstaan van borstkanker
met een overschatting van genetische factoren of traumatische factoren zoals een klap op de
borst als mogelijke oorzaak van borstkanker, en een onderschatting van het effect van
levensstijl en calorie-inname. Een betere educatie van de algemene populatie over het belang
van de levensstijl en het voedingspatroon is dus duidelijk nodig om deze perceptie bij te
stellen en om de mensen bewust te maken over de controle die ze zelf in handen hebben en
over hun gezondheid die ze zelf kunnen beïnvloeden. Patiënt empowerment is dus belangrijk.
Als we kijken naar de rol van obesitas bij geboortegewicht, premenopauzaal en
postmenopauzaal, zien we een verschillend effect van obesitas naargelang de levensfase.
Een hoog geboortegewicht is een risicofactor voor premenopauzale borstkanker, waarbij Xu
et al.38 zelfs een stijging zag van dat risico met 7% per extra kilogram in lichaamsgewicht. De
relatie tussen een hoog geboortegewicht en premenopauzale borstkanker wordt mogelijks
verklaard door hormonale invloeden zoals oestrogenen, IGF1, genomische imprinting, de
stamcel burdentheorie en borstdensiteit. Dit zijn mogelijke verklaringen maar er is of nog
onvoldoende onderzoek naar gebeurd, of er is nog geen consensus over bereikt. De studies
wijzen in de richting van een gestegen risico op premenopauzale borstkanker bij een hoog
geboortegewicht en om die reden is het toch de moeite om hierop in te grijpen. Het
geboortegewicht wordt bepaald door in utero invloeden en hoewel niet alles te beïnvloeden is,
kunnen we via beïnvloeding van de moeder wel het kind proberen te beïnvloeden. De
volledige intra-uteriene omgeving kan echter niet beïnvloed worden, zo heeft een
tweelingzwangerschap bijvoorbeeld nu eenmaal hogere oestrogeen niveaus. Er kan echter
39
vanuit gegaan worden dat, door de moeder een gezond dieet te geven (aangepast aan haar
noden) en door voldoende lichaamsbeweging te behouden (volgens de eigen mogelijkheden),
dit mogelijks ook een positieve invloed zal hebben op het geboortegewicht en via diens relatie
ook een mogelijke invloed op het borstkankerrisico voor het kind in haar latere leven. Hier
zijn echter nog geen onderzoeken naar gebeurd en dit blijven dus louter speculaties. Er mag
ook niet uit het oog verloren worden dat borstkanker een multifactoriële aandoening is en
beïnvloeding van één factor waarschijnlijk niet voldoende is om het volledige risico van
borstkanker voldoende te kunnen beïnvloeden.
Over de relatie tussen obesitas en premenopauzale borstkanker is ook nog geen volledige
consensus bereikt hoewel er vooral neiging is om een gedaald risico op premenopauzale
borstkanker vast te stellen. Mogelijke verklarende mechanismen zijn anovulatie, oestrogenen,
testosteron, IGF1 en de mammaire fat pad. Over het belang van deze mechanismen moet nog
verder onderzoek gebeuren om tot een consensus te kunnen. Een laag lichaamsgewicht
premenopauzaal is dus niet aan te raden als we enkel kijken naar de relatie met
premenopauzale borstkanker. Desalniettemin moet er rekening gehouden worden met het feit
dat obesitas op jonge leeftijd (premenopauzaal) een predictor is voor obesitas op oudere
leeftijd (postmenopauzaal) en het risico op borstkanker gelinkt aan obesitas in deze laatste
categorie net het hoogst is.
De relatie tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker is overtuigender en houdt een
gestegen risico in. Obesitas bij een postmenopauzale vrouw verhoogt haar risico op
borstkanker met ongeveer 30%. Deze relatie wordt verklaard door hormonen, adipokines,
groeifactoren, insuline en het creëren van een inflammatoir milieu. Deze mechanismen zijn
reeds goed onderzocht en over deze levensperiode is er dan ook een duidelijke consensus
bereikt over het gestegen risico op borstkanker.
Obesitas heeft ook niet enkel een effect op de prevalentie van postmenopauzale borstkanker,
postmenopauzale borstkanker patiënten met obesitas hebben ook een hogere mortaliteit, een
sterk gestegen risico op recidieven en hebben doorgaans ook agressievere tumoren. Ingrijpen
op obesitas binnen het kader van postmenopauzale borstkanker, betekent dus winst op
meerdere vlakken, niet enkel op preventie maar ook op vlak van prognose, mortaliteit,
recidiefratio en agressiviteit van de tumor.
Om de proportie postmenopauzale borstkankers veroorzaakt door obesitas aan te pakken, is
niet enkel preventie van obesitas nuttig is, maar geeft ook gewichtsverlies bij een vrouw die
40
reeds in de postmenopauzale fase zit, een daling van het risico. Eliassen et al.8 bevestigde zo
een 4%
risicoreductie
per 1.4kg postmenopauzaal
gewichtsverlies.
Eens
in
de
postmenopauzale fase is het dus nog niet te laat om iets aan het gewicht te doen met het oog
op daling van het borstkankerrisico. Hierbij dient opgemerkt te worden dat het gemakkelijker
is om een bepaald constant gewicht te behouden gedurende het leven, in vergelijking met het
(moeten) verliezen van een bepaalde hoeveelheid gewicht postmenopauzaal.
Borstkanker blijft een multifactoriële aandoening zodat een optimale aanpak van het
borstkankerrisico niet enkel gewichtsreductie of –stabilisatie inhoudt, maar ook algemeen een
gezondere levensstijl en dit zowel voor de preventie van borstkanker, als voor preventie van
recidieven en verbetering van de prognose eens de diagnose borstkanker gesteld is. Onder een
gezonde levensstijl verstaan we gezonde en gebalanceerde voeding, matige consumptie van
alcohol, niet roken en geen overmatige hoeveelheden stress, samen met regelmatige
lichaamsbeweging. Deze levensstijl, en de beïnvloeding van obesitas, heeft niet enkel positief
effect op borstkanker, maar is ook belangrijk bij het beïnvloeden van het ontstaan van andere
kankers, voor het diabetesrisico en het cardiovasculair risico. Obesitas aanpakken geeft dus
gezondheidswinst op meerdere vlakken.
Het gewicht en de levensstijl beïnvloeden gebeurd niet alleen op individueel niveau, maar ook
politieke en sociale invloed is niet te onderschatten. Het uiteindelijke doel is de kans op het
ontwikkelen van obesitas gerelateerde borstkanker te beïnvloeden en te voorkomen, bovenop
de gezondheidswinst op de andere vlakken.
De stijgende frequentie van obesitas komt meer en meer in de actualiteit en ook de overheden
proberen hierop in te spelen. De Belgische federale overheid stimuleert gezonde voeding
bijvoorbeeld via het nationaal voedings- en gezondheidsplan door gezonde gerechten aan te
bieden op hun site, uitleg te geven over wat wel en wat niet gezond is en waarom of door
voedingsgidsen aan te bieden aangepast aan de verschillende leeftijden. De Vlaamse overheid
geeft subsidies voor een fruitabonnement op de scholen om op school fruit aan te bieden aan
de kinderen, al dan niet gekoppeld aan een educatieve activiteit over gezonde voeding. Dit
klinkt veelbelovend maar in de praktijk blijkt dit absoluut niet genoeg. Zo is er in bijna elke
school en in bijna elke gang van de universiteit of hoge school, een snoep- en
frisdrankenautomaat. Hetzelfde fenomeen is te vinden op het werk van zeer vele Belgen.
Tevens is er op vele scholen ook maar één maal per week een gezonde maaltijd-dag. Dit alles
werkt het idee van de overheid nogal tegen qua beleid over gezonde voeding. Op school is
41
namelijk de eerste plek waar kinderen en tieners bereikt kunnen worden met gezonde voeding
en dus worden via deze weg belangrijke doelgroepen verloren. In plaats van snoep- en
frisdrankautomaten kunnen er fruit- of yoghurt- en waterautomaten komen (op verschillende
scholen wordt water gratis aangeboden via bijvoorbeeld een waterfontein). Eventueel kan er
ook een stuk fruit naar keuze bij elke maaltijd gegeven worden, kan er elke dag gezonde
voeding aangeboden worden op lagere en middelbare scholen in plaats van één maal per
week, kan gezonde voeding goedkoper gemaakt worden in de studentenrestaurants,
enzovoort. Hoewel de vrije keuze dient gerespecteerd te worden, wordt er toch een kans
verspeeld om gezonde voeding aan te bieden en te stimuleren, zowel bij kinderen, bij
jongeren als bij de beroepsactieve bevolking.
Er zijn vele manieren waarop de intentie van de overheid om mee te werken aan gezonde
voeding ook in de praktijk kan worden omgezet, maar helaas kosten deze geld.
Ook als het over stimulatie van beweging gaat voor de algemene bevolking, laat de overheid
vele kansen liggen. Op middelbare en lagere scholen worden twee uren sport aangeboden per
week waarvan de helft meestal verloren gaat aan aan- en uitkleden, opstellen en afbreken van
het benodigde materiaal, of het gewoon staan wachten in de rij op je beurt. De sporten die op
scholen worden aangeboden, zijn meestal ook vaak dezelfde en hebben niet ieders voorkeur,
wat demotiverend kan zijn. Indien er een grotere variatie zou worden aangeboden, zullen de
kinderen meer kennis kunnen maken met verschillende soorten sport en zal de kans groter zijn
dat ze een sport vinden die hen ligt, die ze met plezier doen en die ze ook buiten school zullen
doen. Zodoende stimuleer je de kinderen om meer te bewegen. In de praktijk zal voor dit
groter aanbod meer materiaal en geld nodig zijn, een punt waar de overheid een rol in zou
kunnen spelen.
Ook bij de beroepsactieve bevolking is er nog ruimte voor stimulatie van gezonde beweging.
Men gaat bijvoorbeeld niet met de fiets naar het werk omdat het te ver is, of omdat ze geen
(goede) fiets ter beschikking hebben enzovoort. Gratis fietsen aanbieden bijvoorbeeld in de
stad, maar ook in de periferie bijvoorbeeld vanaf een parking voorbehouden voor dit doel, of
douches voor de personeelsleden zodat ze niet met bezwete kleren de dag moeten beginnen,
zijn maar een aantal mogelijke voorbeelden. Ook de veiligheid van vele fietswegen is nog
voor verbetering vatbaar en is voor velen nog een drempel om met de fiets op de baan te gaan.
Sport aanbieden op het werk, tijdens de middagpauze of na de werkuren, is ook een
mogelijkheid om beweging te stimuleren.
42
Dit alles zijn maar een paar van de mogelijkheden om gezonde levensstijl te stimuleren. Ook
voor andere doelgroepen zoals zwangere vrouwen of bejaarden, zijn nog mogelijkheden om
gezonde levensstijl te stimuleren.
Uiteindelijk is de belangrijkste factor altijd geld, hoeveel geld wil de overheid ter beschikking
stellen om gezonde voeding en beweging te stimuleren, voor scholen, universiteiten,
hogescholen, voor de beroepsactieve bevolking enzovoort. Hoever willen ze gaan om daad bij
woord te voegen om gezonde levensstijl te stimuleren? De vraag is natuurlijk ook in welke
mate de bevolking hiervoor open staat. De aanvaardbaarheid van een interventie is namelijk
een belangrijke factor in het slagen van de interventie.
Bij de aanpak van obesitas, en ook bij bovenstaande voorbeelden, moet er op gelet worden dat
obese patiënten niet gestigmatiseerd worden. Zoals vermeld in de inleiding hebben mensen
met obesitas vaak te maken met stigmatisering waardoor ze bij voorbeeld niet durven sporten,
het huis niet durven te verlaten of emotioneel eten maar het houdt hen ook tegen om eventuele
hulp te zoeken bij een dokter of diëtist. Ook gezondheidswerkers en gezondheidsprogramma’s
kunnen de obese patiënt het gevoel van een stigma geven met geen of net een omgekeerd
effect op het gewicht als gevolg. Bovenstaande voorbeelden zijn dan ook bedoeld om de
volledige bevolking te bereiken en niet enkel de obese patiënt.
De gegeven voorbeelden zijn een mix van aanpassingen aan de omgeving, educatie, het geven
van keuzes en het proberen beïnvloeden van de individuele keuzes van de algemene
bevolking.
We moeten echter opletten dat er niet te veel gefocust wordt op het individu en op de
individuele keuzes, want dan zal de patiënt zich mogelijks geviseerd voelen, denken dat het
volledig zijn/haar eigen verantwoordelijkheid en schuld is. Dit terwijl omgevings- en sociale
factoren een even tot zelfs belangrijkere rol spelen in de aanpak van obesitas in de algemene
populatie. Mogelijke omgevingsfactoren zijn de beschikbaarheid van (betere en veiligere)
fietspaden, parken of sportcomplexen, het grote aanbod aan junk food in de winkels maar ook
het grote aanbod aan fast food ketens in het straatbeeld. De overheid zou hiervoor tevens
grensoverschrijdend kunnen werken en zou kunnen samenwerken met andere instanties om
die omgevingsfactoren aan te pakken. Dit wordt geïllustreerd door de gedeelde
bevoegdheden, de bevoegdheid over sport die bij de Vlaamse overheid ligt, de bevoegdheid
over voeding en gezondheid die bij de Federale overheid ligt en de bevoegdheid over
43
sportclubs die gemeentelijk geregeld wordt. Alle actoren werken naast elkaar in plaats van
met elkaar.
Een voorbeeld van sociale factoren die van belang zijn in de obesitas- en levensstijlkwestie, is
de sociale media. Deze is sterk gefocust op obesitas en overgewicht als ‘slecht’ en ‘slechte
levensstijl’ terwijl slank of mager zijn dan weer wordt voorgesteld als ‘goede levensstijl’ en
‘goede keuzes’. Mager zijn wordt hierdoor een doel op zich, los van de manier waarop. Dit
zorgt
natuurlijk
dat
de
focus
opnieuw
verschuift
naar
enkel
de
individuele
verantwoordelijkheid van de patiënt en weg van de sociale verantwoordelijkheid of de
politieke verantwoordelijkheid.
Niet enkel borstkanker is een multifactoriële aandoening, ook obesitas wordt onderhouden of
versterkt door vele factoren. Zoals reeds aangegeven stijgt de proportie van vrouwen met
obesitas naarmate het opleidingsniveau daalt dus ook hier moet rekening mee gehouden
worden omdat er ook rond armoede een zeer groot stigma hangt en die patiënten veel minder
geneigd zijn om hun overgewicht aan te pakken. Het aanpakken van armoede of ander
omgevings- en sociale factoren, reikt echter tot boven de rol van de arts uit, en vooral
politieke verantwoordelijkheden zullen hiervoor genomen moeten worden.
Besluitend is obesitas dus een belangrijke beïnvloedbare factor in de ontwikkeling van
borstkanker waarbij vooral bij postmenopauzale borstkanker een bewezen gunstig effect te
zien is. Gewichtscontrole, met een algemeen gezonde levensstijl, is een efficiënte manier ter
preventie van borstkanker en suggereert dat een proportie van de borstkankers voorkomen of
beïnvloed kan worden door de levensstijl aan te pakken. Om de stijgende trend in obesitas
incidentie te doorbreken is er nog veel werk te doen waarbij individuele keuzes moeten
gemaakt worden maar waar nog heel veel kansen liggen voor de politiek om hierop in te
werken. Het probleem van obesitas moet dus in een brede sociale context worden aangepakt
met verschillende instanties en op verschillende niveaus, samen met het individu, wat dit een
uiterst moeilijke en delicate zaak maakt.
44
VIII. Referenties
(1) Cancer Incidence in Belgium, 2008, Belgian Cancer Registry, Brussels 2011
(2) Team gegevensverwerking en resultaatsopvolging. Geboorte en bevalling- 2008 [Online publicatie].
Brussel: Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid, Afd. Informatie en Ondersteuning, 2011
[geraadpleegd
op
20/03/2014],
Beschikbaar
op:
http://www.zorg-engezondheid.be/Cijfers/Vorige_Cijfers/ GI2008 - geboorte-en-bevalling.pdf
(3) Van der Heyden J, Gisle L, Demarest S, Drieskens S, Hesse E, Tafforeau J. Gezondheidsenquête
België, 2008. Rapport I - Gezondheidstoestand. Operationele Directie Volksgezondheid en surveillance,
2010; Brussel. Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid ISSN : 2032-9172 - Depotnummer.
D/2010/2505/06 – IPH/EPI REPORTS N° 2010/004
(4) OECD/European Union (2010), “Overweight and Obesity among Children”, in Health at a Glance:
Europe 2010, OECD Publishing
(5) Gu J-W, Young E, Patterson SG, et al. Postmenopausal obesity promotes tumor angiogenesis and breast
cancer progression in mice. Cancer Biology and Therapy. 2011;11(10): 910–917.
(6) Trentham-Dietz A, Nowcomb PA, Egan KM, Titus-Ernstoff L, Baron JA, Storer BE, et al. Weight
change and risk of postmenopausal breast cancer (United States). Cancer Causes and Control 2000; 11:
533-42.
(7) Bergstrom A, Pisani P, Tenet V, et al. Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int. J.
Cancer 2001; 91: 421–30.
(8) Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B, et al. Adult weight change and risk of postmenopausal
breastcancer. JAMA 2006; 296:193–201.
(9) Carmichael AR. Obesity as a risk factor for development and poor prognosis of breast cancer. BJOG
Int. J. Obstet. Gynaecol. 2006; 113: 1160–66.
(10)Gissel T, Rejnmark L, Mosekilde L, Vestergaard P. Intake of vitamin D and risk of breast cancer- a
meta-analysis. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 2008; 111: 195–199.
(11)Mitchel D. The relationship between vitamin D and cancer. Clinical Journal of Oncology Nursing 2011;
15 (5): 557-561.
(12)Bertone-Johnson ER, Chen WY, Holick MF, Hollis BW, Colditz GA, Willett WC, Hankinson E.
Plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-hydroxyvitamin D and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2005; 14(8).
(13)Chen W, Rosner B, Hankinson S, Colditz G, Willett W. Moderate alcohol consumption during adult
life, drinking patterns, and breast cancer risk. JAMA 2011; 306 (17): 1884-1890.
(14) Dorgan JF, Baer DJ, Albert PS, et al. Serum hormones and the alcohol-breast cancer association in
postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 2001; 93(9):710-715.
(15) Rinaldi S, Peeters PH, Bezemer ID, et al. Relationship of alcohol intake and sex steroid concentrations
in blood in pre- and post-menopausal women: the European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition. Cancer Causes Control. 2006;17(8):1033-1043.
(16) Hamajima N, Hirose K, Tajima K et al. Alcohol, tobacco and breast cancer - collaborative reanalysis
of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and
95,067 women without the disease. Br J Cancer 2002; 87: 1234–45.
(17) Seitz H, Pelucchi C, Bagnardi V, La Vecchia C. Epidemiology and pathophysiology of alcohol and
breast cancer. Update 2012. Alcohol and Alcholism 2012; 47 (3): 204-212.
(18) Mattisson I, Wirfält E, Johansson U, Gullberg B, Olsson H, Berglund G. Intakes of plant foods, fibre
and fat and risk of breast cancer – a prospective study in the Malmö Diet and Cancer cohort. British
Journal of Cancer 2004; 90: 122 – 127.
(19) Masala G, Assedi M, Bendinelli B, Ermini I, Sieri S, Grioni S, Sacerdote C, Ricceri F, Panico S,
Mattiello A, Tumino R, Giurdanella M, Berrino F, Saieva C, Palli D. Fruit and vegetable consumption
and breast cancer risk: the EPIC Italian study. Breast Cancer Res Treat 2012; 132: 1127–1136.
(20) Gerber M. Fibre and breast cancer. Eur J Cancer Prevent 1998; 7: S63–S67.
(21)Arcidiacono B, Iiritano S, Nocera A, Possidente K, Nevolo M, Ventura V, Foti D, Chiefari E, Brunetti
A. Insuline resistance and cancer risk: an overview of the pathogenetic mechanisms. Experimental
Diabetes Research 2012, Article ID 789174, 12 pages.
(22) Kotsopoulos J, Lubinski J, Salmena L, Lynch H, Kim-Sing C, Foulkes W, Ghadirian P, Neuhausen S,
Demsky R, Tung N, Ainsworht P, Senter L, Eisen A, Eng C, Singer C, Ginsburg O, Blum J, Huzarski
T, Poll A, Sun P, Narod S. Breast feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers. Breast Cancer Research 2012; 14: R42.
45
(23) Team Gegevensverwerking en Resultaatsopvolging.Gemiddeld geboortegewicht [Online publicatie].
Brussel: Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid, Afd. Informatie en Ondersteuning, [geraadpleegd op
13/02/2014],
Beschikbaar
op:
https://www.zorg-en-gezondheid.be/Cijfers/Geboorte-enbevalling/Geboortegewicht-van-eenlingen/
(24) MacMahon B, Cole P, Lin TM, Lowe CR, Mirra AP, Ravnihar B, et al. Age at first birth and breast
cancer risk. Bull World Health Organ. 1970 ;43(2): 209–21.
(25)Shantakumar S, Terry M, Teitelbaum S, Britton J, Millikan R, Moorman P, Neugut A, Gammon M.
Reproductive factors and breast cancer risk among older women. Breast Cancer Res Treat 2007; 102:
365–374.
(26)Enger S, Ross R, Paganini-Hill A. Breastfeeding experience and breast cancer risk among
postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7: 365-369.
(27) Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding:
collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including
50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet. 2002; 360(9328): 187–
95.
(28) Kabat G, Heo M, Kamensky V, Miller A, Rohan T. Adult height in relation to risk of cancer in a cohort
of Canadian women. Int. J. Cancer 2012: 1-8.
(29) Van den Brandt P, Spiegelman D, Yaun S, Adami H, Beeson L, Folsom A, Fraser G, Goldbohm A,
Graham S, Kuxhi L, Marshall J, Miller A, Rohan T, Smith-Warner S, Speizer F, Willett W, Wolk A,
Hunter D. Pooled analysis of prospective cohort studies on height, weight, and breast cancer risk.
American Journal of Epidemiology 2000; 152(6): 514-527.
(30) Saether S, Bakken K, Lund E. The risk of breast cancer linked to menopausal hormone therapy.
Tidsskr Nor Legeforen nr. 11, 2012; 132: 1330 – 4.
(31) Nichols H, Trentham-Dietz A, Newcomb P, Titus L, Egan K, Hampton J, Visvanathan K.
Postoophorectomy estrogen use and breast cancer risk. Obstet Gynecol 2012; 120:27–36
(32) Antoniou AC, Easton DF. Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene 2006; 25,
5898–5905.
(33) Bessenova L, Marshall S, Ziogas A, et al. The association of body mass index with mortality in the
California Teachers Study. Int J Cancer. 2011; 129(10): 2492-2501.
(34)Vecenik I, Stains J. Obesity and cancer risk: evidence, mechanisms, and recommendations. Ann. N.Y.
Acad. Sci 2012; 1271: 37-43.
(35)Ray A, Cleary M. Obesity and breast cancer: a clinical biochemistry perspective. Clinical Biochemistry
2012; 45: 189-197.
(36) Sikorski C, Luppa M, Kaiser M, et al. The stigma of obesity in the general public and its implications
for public health- a systematic review. BMC Public Health 2011; 11: 661.
(37) Maclean L, Edwards N, Garrard M, Sims-Jones N, Clinton K, Ashley L. Obesity, stigma and public
health planning. Health Promotion International 2009; 24(1).
(38)Xu X,Dailey AB, Peoples- Sheps M, Talbott EO, Li N., en Roth J. Birthweight as a riskfactor for
breastcancer: a meta- analysis of 18 epidemiological studies. J. WomensHealth (Larchmt)2009; 18:
1169–1178.
(39) World Cancer Research Fund/ American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical
activity, and the prevention of cancer: A global perspective. Washington DC: AICR, 2007.
(40)Soto AM, Vandenberg LN, Maffini MV, Sonnenschein C. Does breast cancer start in the womb? Basic
Clin Pharmacol Toxicol 2008; 102(2): 125.
(41) Hilakivi-Clarke L, Clarke R, Lippman M. The influence of maternal diet on breast cancer risk among
female offspring. Nutrition. 1999;15(5): 392-401.
(42) Vatten LJ, Romundstad PR, Ödegard RA, Nilsen ST, Trichopoulos D, Austgulen R. a-Fetoprotein in
umbilical cord in relation to severe preeclampsia, birth weight, and future breast cancer risk. Br J
Cancer 2002; 86:728-731.
(43)Nagata C, Iwasa S, Shiraki M, Shimizu H: Estrogen and alphafetoprotein levels in maternal and
umbilical cord blood samples in relation to birth weight. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;
15:1469-1472.
(44)Oberg S, Cnattingius S, Sandin S, et al. Birth weight-breast cancer revisited: is the association
confounded by family factors? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2447-2452.
(45)Board of Radiation Effects Research Division on Earth and Life Sciences National Research Council of
the National Academies. Health Risks From Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII
Phase 2. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.
46
(46)Detlef Bartkowiak, Nicole Humble, Peter Suhr, Juliane Hagg, Katharina Mair, Bernd Polivka,Uwe
Schneider, Dirk Bottke, Thomas Wiegel. Second cancer after radiotherapy, 1981-2007. Radiotherapy
and Oncology 2012; 105: 122–126.
(47)Sæther S, Bakken K, Lund E. The risk of breast cancer linked to menopausal hormone therapy. Tidsskr
Nor Legeforen nr. 11, 2012; 132: 1330 – 4.
(48)Heli Lyytinen, MD, Eero Pukkala, PhD, and Olavi Ylikorkala. Breast cancer risk in postmenopausal
women using oestradiol-progesteron therapy. Obstetrics and gynecology. 2009; 113(1).
(49) Marchbanks PA, Curtis KM, Mandel MG, Wilson HG, Jeng G, Folger SG, et al. Oral contraceptive
formulation and risk of breast cancer. Contraception 2012; 85: 342–350.
(50)Fowke JH, Shu X, Dai Q, Jin F, Cai Q, Gao Y, Zheng W. Oral Contraceptive Use and Breast Cancer
Risk: Modification by NAD(P)H:Quinone Oxoreductase (NQO1) Genetic Polymorphisms. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(8).
(51)Kumle M, Weiderpass E, Braaten T, Persson I, Adami HO, Lund E. Use of oral contraceptives and
breast cancer risk: the Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1375–1381.
(52)Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral
contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study.
Br Med J 2007;335:651.
(53)CGHFBC. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological
studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet
2001;358:1389–1399.
(54)Reik W, Walter J. Genomic imprinting: Parental influence on the genome. Nat Rev Genet.
2001;2(1):21-32.
(55)Wu H, Spuire JA, Catzavelos CG, Weksberg R. Relaxation of imprinting af human insulin-like growth
factor II gen, in sporadic breast carcinomas. Biochem Biophys Res Commun. 1997;235(1):123-9.
(56)Savarese TM, Strohsnitter WC, Law HP, Liu Q, Baik I, Okulicz W et al. Correlation of umbilical cord
blood hormones and growth factors with stem cell potential: implications for the prenatal origin of
breast cancer hypothesis. Breast Cancer Res. 2007;9(3):R29.
(57)Lagiou P, Hsieh CC, Lipworth L, Samoli E, Okulicz W, Troisi R, Xu B, Hall P, Ekborn A, Adami HO,
Trichopoulos D. Insulin-like growth factor levels in cord blood, birth weight and breast cancer risk. Br J
Cancer. 2009;100(11):1794-8.
(58)Chang C, Low HP, Strogsnitter WC, Hsieh C. Prenatal modulation of breast density and breast stem
cells by insulin-like growth factor-1. AM J Stem Cell 2012; 1(3): 239-252.
(59)Cerhan JR, Sellers TA, Janney CA, Pankratz VS, Brandt KR, Vachon CM. Prenatal and perinatal
correlates of adult mammographic breast density. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 15021508.
(60)Trichopulos D. Intrauterine environment, mammary gland mass and breast cancer risk. Breast Cancer
Res 2003; 5: 42-44.
(61)Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Insulin-like growth factor
(IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis.
Lancet. 2004;363(9418):1346-53.
(62)Michels KB, Terry KL, Willet WC. Longitudinal study on the role of body size in premenopausal breast
cancer. Arch Intern Med. 2006;166(21):2395-402.
(63)Dorgan JF, Stanczyk FZ, Kahle LL, Brinton LA. Prospective case-control study of premenopausal
serum oestradiol and testosterone levels and breast cancer risk. Breast Cancer Res. 2010;12(6):R98.
(64)Eliassen AH, Missmer SA, Tworoger SS, Spiegelman D, Barbieri RL, Dowsett M, Hankinson SE.
Endogenous steroid hormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausal women. J
Natl Cancer Inst 2006, 98:1406-1415.
(65)Potischman N, Swanson CA, Siiteri P, Hoover RN. Reversal of relation between body mass and
endogenous estrogen concentrations with menopausal status. Journal of the National Cancer Institute.
1996; 88: 11.
(66)Bezemer ID, Rinaldi S, Dossus L, et al. C-peptide, IGF-I, sex-steroid hormones and adiposity: a crosssectional study in healthy women within the European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition (EPIC). Cancer Causes Control. 2005;16:561-572.
(67)Ivandic A, Prpic-Krizevac I, Sucic M, Juric M. Hyperinsulinemia and sex hormones in healthy
premenopausal women: relative contribution of obesity, obesity type, and duration of obesity.
Metabolism. 1998;47:13-19.
47
(68)Weiderpass E, Braaten T, Magnusson C, Kumle M, Vainio H, Lund E, Adami H. A prospective study
of body size in different periods of life and risk of premenopausal breast cancer. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2004; 13(7).
(69)Lahmann PH, Hoffmann K, Allen N, et al. Body size and breast cancer risk: findings from the European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer. 2004;111:762-771.
(70)Baer HJ, Tworoger SS, Hankinson SE, Willett WC. Body fatness at young ages and risk of breast
cancer throughout life. Am J Epidemiol 2012; 171.
(71)Yamamoto M., Patel N.A., Taggart J., Sridhar R., Cooper D.R. A shift from normal to high glucose
levels stimulates cell proliferation in drug sensitive MCF-7 human breastcancer cells but not in
multidrug resistant MCF-7/ADR cells which overproduce PKC-betaII. Int.J.Cancer. 1999; 83: 98–106.
(72)Ray A, Cleary MP, Obesity and breast cancer: a clinical biochemistry perspective. Colinical
Biochemistry. 2012; 45: 189-197.
(73)Bulun SE, et al. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease:
from bench to treatment. Pharmacol. Rev. 2005; 57: 359-383.
(74)Shekhar M, Werdell J, Tait L. Interaction with endothelial cells is a prerequisite for branching
ductalveolar morphogenesis and hyperplasia of preneoplastic human breast epithelial cells: regulation
by estrogen. Cancer Res. 2000; 60: 439-449.
(75)Meng L, Zhou J, Hironoby S, Suzuki T, Zeitoun K, Bulun S. TNFalpha and IL-11 secreted by
malignant breast epithelial cells inhibit adipocyte differentiation by selectively downregulating
C/EPBalpha and PPARgamma: mechanism of desmoplastic reaction. Cancer Res 2001;61: 2250-2255.
(76)Deb S, Amin S, Imir AG, Yilmaz MB, Suzuki T, Sasano H, Bulun SE. Estrogen regulates expression of
tumor necrosis factor receptors in breast adipose fibroblasts. Journal of clinical endocriloogy
metabology 2004; 89: 4018-4024.
(77)Jardé T, Perrier S, Vasson M, Caldefie-Chézet F. Molecular mechanisms of leptin and adiponectin in
breast cancer. European Journal of Cancer. 2011: 47; 33-43.
(78)Jardé T, Caldefie-Chézet F, Goncalves-Mendes N, Mishellany F, Buechler C, Penault-Llorca F, Vasson
MP. Involvement of adiponectin and leptin in breast cancer: clinical and in vitro studies. EncocrineRelated Cancer 2009: 16; 1197-1210.
(79)Jardé T, Caldefie-Chézet F, Damez M, Mishellany F, Penault-Llorca F, Guillot J, Vasson MP. Leptin
and leptin receptor involvement in cancer development: a study on human primary breast carcinoma.
Oncology Reports 2008: 19; 905-911.
(80)Dieudonne M, Bussiere M, Dos Santos E, Leneveu M, Giudicelli Y, Pecquiery R. Adiponectin mediates
antiproliferative and apoptotic responses in human MCF7 breast cancer cells. Biochem Biophys Res
Commun. 2006;345(1):271-9.
(81)Chen D, Chung Y, Yeh Y, Chaung H, Kuo F, Fu O, Chen H, Hou M, Yuan SF. Serum adiponectin and
leptin levels in Taiwanese breast cancer patients. Cancer Lett. 2006;237(1):109-14.
(82)Caldefie-Chézet F, Damez M, de Latour M, Konska G, Mishellani F, Fusillier C, Guerry M, PenaultLlorca F, Guillot J, Vasson MP. Leptin: a proliferative factor for breast cancer? Study on human ductal
carcinoma. Biochemical and Biophysical Research Communications 2005; 334: 737–741.
(83)Machinal-Quielin F, Dieudonne MN, Pecquery R, Leneveu MC, Giudicelli Y. Direct in vitro effects of
androgens and estrogens on ob gene expression and leptin secretion in human adipose tissue. Endocrine
2002; 18: 179-184.
(84)S.S. Tworoger, A.H. Eliassen, T. Kelesidis, G.A. Colditz, W.C. Willett, C.S. Mantzoros, S.E.
Hankinson, Plasma adiponectin concentrations and risk of incident breast cancer, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2007; 92: 1510-1516.
(85)Y. Miyoshi, T. Funahashi, S. Kihara, T. Taguchi, Y. Tamaki, Y. Matsuzawa, S. Noguchi, Association
of serum adiponectin levels with breast cancer risk, Clin. Cancer Res. 2003; 9: 5699-5704.
(86)K.J. Nkhata, A. Ray, T.F. Schuster, M.E. Grossmann, M.P. Cleary, Effects of adiponectin and leptin cotreatment on human breast cancer cell growth, Oncol. Reports 2009; 21: 1611-1619.
(87)Candace AG, Slingerland JM. Cytokines, obesity, and cancer: new insights on mechanisms linking
obesity to cancer risk and progression. Annu. Rev. Med. 2013; 64: 22.1-22.13.
(88)Simons PJ, van den Pangaart PS, van Roomen CP, et al. Cytokine-mediated modulation of leptin and
adiponectin secretion during in vitro adipogenesis: evidence that tumor necrosis factor-alpha- and
interleukin-1beta-treated human preadipocytes are potent leptin producers. Cytokine 2005; 32:94–103
(89)G. Rega, C. Kaun, S. Demyanets, S. Pfaffenberger, K. Rychli, P.J. Hohensinner et al. Vascular
endothelial growth factor is induced by the inflammatory cytokines interleukin-6 and oncostatin m in
human adipose tissue in vitro and in murine adipose tissue in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2007; 27: 1587–1595.
48
(90) Young E, Miele L, Tucker KB, Min Huang M, Wells J, Gu JW. SU11248, a selective tyrosine kinases
inhibitor suppresses breast tumor angiogenesis and growth via targeting both tumor vasculature and
breast cancer cells. Cancer Biol Ther 2010; 10: 703-11.
(91)Yoshiji H, Gomez DE, Shibuya M, Thorgeirsson UP. Expression of vascular endothelial growth factor,
its receptor and other angiogenic factors in human breast cancer. Cancer Res. 1996;56:2013–2016.
(92)Rupnick MA, Panigrahy D, Zhang CY, Dallabrida SM, Lowell BB, Langer R, et al. Adipose tissue
mass can be regulated through the vasculature. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 10730-5.
(93)Silha JV, Krsek M, Sucharda P, Murphy LJ. Angiogenic factors are elevated in overweight and obese
individuals. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 1308-14.
(94)Dor Y, Porayt R, Keshet E. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to
perturbations in oxygen homeostasis. Am. J. Physiol. 2001; 280: C1367-C1374.
(95)Saxena NK, Taliaferro-Smith L, Knight BB, Merlin D, Anania FA, O’Regan RM, Sharma D.
Bidirectional Crosstalk between Leptin and Insulin-like Growth Factor-I signaling promotes invasion
and migration of breast cancer cells via transactivation of epidermal growth factor receptor. Cancer Res
2008; 68: 9721-9722.
(96) Allen NE, Roddam AW, Allen DS, Fentiman IS, Dos SS, I, Peto J, Holly JM & Key TJ. A prospective
study of serum insulin-like growth factor-I (IGF-I), IGF-II, IGF-binding protein-3 and breast cancer
risk. British Journal of Cancer 2005; 92: 1283–1287.
(97) Grønbæk H, Flyvbjerg A, Mellemkjaer L, Tjonneland A, Christensen J, Toft Sorensen H, Overvad K.
Serum insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins, and breast cancer risk in
postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13:1759–1764.
(98)Vucenik I, Stains JP. Obesity and cancer risk: evidence, mechanisms, and recommendations. Ann. N.
Y. Acad. Sci.2012; 1271; 37-43.
(99)Sung MK, Yeon JY, Park SY, Park JHY, Choi MS. Obesity induced metabolic stresses in breast and
colon cancer. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2011;1229: 61-68.
(100) Rinaldi S, Peeters PH, Berrino F, Dossus L, Biessy C, et al. IGF-I, IGFBP-3 and breast cancer risk
in women: The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Endocr Relat
Cancer. 2006;13(2):593-605.
(101) Jernstrom H, Barrett-Connor E. Obesity, weight change, fasting insulin, proinsulin, C-peptide, and
insulin-like growth factor-1 levels in women with and without breast cancer: the Rancho Bernardo
Study. J Womens Health Gend Based Med. 1999;8:1265–72.
(102) Kaaks R, Lundin E, Manjer J, Rinaldi S, Biessy C, Söderberg S, et al. Prospective study of IGF-1,
IGF-binding proteins, and breast cancer risk, in Northern and Southern Sweden. Cancer Causes Control.
2002;13:307–16.
(103) Kabat GC, Kim M, Caan BJ, Chlebowski RT, Ho GYF, Gunter MJ, et al. Repeated measures of
serum glucose and insulin in relation to postmenopausal breast cancer. Int J Cancer. 2009;125:2704–10.
(104) Curtin, J.F.,M.Donovan&T.G.Cotter. Regulation and measurement of oxidative stress in apoptosis.
J. Immunol.Methods 2002; 265: 49–72.
(105) Bubici, C., S. Papa, K. Dean & G. Franzoso. Mutual cross-talk between reactive oxygen species and
nuclear factor-kappa B: molecular basis and biological significance.Oncogene 2006; 25: 6731–6748.
(106) Tanti, J.F.&J. Jager. 2009. Cellular rmechanisms of insulin resistance: role of stress-regulated serine
kinase and insulin receptor substrates (IRS) serine phosphorylation. Curr. Opin. Pharmacol. 2009; 9:
753–762.
(107) Key TJ, Pike MC. The role of estrogens and progestagens in the epidemiology and prevention of
breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol. 1988;24:29-43.
49

Download - Antwerp BRA Day 2014

Overzicht nevenfuncties werkgroep locoregionaal

Download PDF

Ik laat niet naar mijn borsten kijken (De Standaard 22.01.2014

De Roze Draad

Verwijsformulier NOK - Nederlandse Obesitas Kliniek

Door: Carmen Metselaar, VA11F, 06-10-2014 Eén

pijn of bijwerkingen door (chemo)

Inhoudstafel