bekijk

IJZERBELASTING NA TRANSFUSIE
Symposium WVTV 2012
Dr. Tom Lodewyck
Inleiding
• Secundaire ijzerbelading door transfusies
• <> primaire (hereditaire) hemochromatose (HFE genmutaties)
• Vooral patiënten met thalassemie en MDS en chronische transfusie
• Hot topic in de hematologie
• Veel controverse, vnl in de setting van MDS
• Hoe schadelijk is ijzerbelading?
• Wat kan ijzerchelatie hieraan veranderen?
• Weinig harde data vanuit studies veel ‘belief’ en ‘non-belief’
• Introductie van orale ijzerchelatoren
• “Baat het niet, dan schaadt het niet” ?
• Nevenwerkingen & kostprijs
Normaal ijzermetabolisme
Utilization
Dietary iron
Duodenum
(average, 1–2 mg
per day)
Transferrin
Muscle
(myoglobin)
(300 mg)
Utilization
Circulating
erythrocytes
(hemoglobin)
(1800 mg)
Storage
iron
Liver
(1000 mg)
Transferrin
Functional
iron pool
Sloughed mucosal cells
Desquamation/menstruation
Other blood loss
(average, 1–2 mg per day)
Iron loss
Bone
marrow
(300 mg)
Reticuloendothelial
macrophages
(600 mg)
Het menselijk lichaam heeft mechanismen om ijzer op te nemen, te
transporteren en op te slaan, maar niet om overtollig ijzer te excreteren
Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986–1995
Normaal ijzermetabolisme
Normaal ijzermetabolisme
Recycling via erythrophagocytosis
Erythrocytes
and other
consumers
Plasma
iron
Ferroportin
Macrophage
Ferroportin
Duodenocyte
Ferroportin
O2
O2
sensor
Iron
sensor
Transferrin
saturation?
Hypoxia
Hepcidin
Microbe
sensor
Hepatocyte
Cytokines
Nemeth E, Ganz T. Ann Rev Nutr 2006;26:323–342
Hepatocyte
Dietary iron
Ijzerbelading door transfusies
• 1E packed cells 200-250 mg ijzer
• Gemiddelde ijzerbelading
• Thalassemia Major: 0,4mg/kg/d
• MDS: 0,28mg/kg/d
• Ijzerbelading vanaf 10–20 transfusies
Ijzerbelading is een onvermijdellijk gevolg
van chronische bloedtransfusies
Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252
Ijzerbelading door transfusies
Non-Transferrin Bound Iron (NTBI)
Transferrinesaturatie door bloedtransfusies
100%
Normaal:
geen NTBI
Vorming van NTBI
in plasma
ijzerbelading
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
30%
Fe
Ongecontroleerde
ijzerbelading van
organen
Non-Transferrin Bound Iron (NTBI)
Non-transferrin
iron
Storage
iron
Uncontrolled uptake
Transferrin iron
Controlled uptake
Labile
Iron
Free-radical generation
Organelle damage
Porter JB. Am J Hematol 2007;82:1136–1139
Functional
iron
Non-Transferrin Bound Iron (NTBI)
Labile iron
Free radical generation
Lipid peroxidation
Organelle damage
TGF-β1
Lysosomal fragility
Collagen synthesis
Enzyme leakage
Cell death
TGF, transforming growth factor
Cohen AR, Porter JB. Steinberg MH et al [Eds];2001:979–1027
Fibrosis
Gevolgen van ijzerbelading
Iron overload
NTBI (LPI) LCIROS
Lipid/
peroxidation
Loss of
mitochondrial
membrane
potential
Loss of
respiratory
enzyme activities
Cardiac failure
Liver cirrhosis/
fibrosis/cancer
Diabetes
mellitus
Increased
lysosomal
fragility
Apoptosis
Infertility
Endocrine
disturbances→
growth failure
Ijzerbelading & orgaantoxiciteit
Gevolgen van ijzerbelading
Hypofyse → groeiretardatie, infertiliteit
Schildklier → hypothyroidie
Hart
→ cardiomyopathie
Lever
→ leverfibrose cirrose
Pancreas → diabetes mellitus
Gonaden → hypogonadisme
Ijzerbelading & cardiale toxiciteit
• Thalassemie
• Cardiale ijzerbelading hartfalen
• Cardiale complicaties
• = belangrijkste doodsoorzaak!
• Sterfte om 20 jarige leeftijd indien geen ijzerchelatie
• MDS
• <> thalassemie
• Hogere leeftijd
• Minder transfusies
• Meer comorbiditeit
• Cardiale ijzerbelading lijkt minder majeur probleem te zijn
• Cfr MRI studies: beperkte cardiale ijzerbelading bij MDS
Alternatieve mechanismen van
ijzerbelading
Pullarkat V Blood 2009;114:5251-5255
Erythropoietische activititeit en hepcidin
Hypoxia
Erythropoietin
Globin chain
imbalance
●
Apoptotische erythroblasten
produceren oa Growth differentiation
factor 15 (GDF15) een negatieve
regulator van hepcidin
●
ferroportin expressie ●
duodenale absorptie van ijzer
Ineffective
erythropoiesis
GDF15
GDF15
Other?
Hepcidin production
Duodenum
Iron absorption
Tanno T et al. Nat Med 2007;13:1096–1101
Overige gevolgen van ijzerbelading
Pullarkat V Blood 2009;114:5251-5255
Ijzerbelading & outcome na allogene
SCT
1th <230ng/ml
2nd 230-930ng/ml
3rd 930-2030ng/ml
4th >2030ng/ml
Armand P et al. Blood 2007;109:4586-4588
Ijzerbelading & outcome na allogene
SCT
• Transfusies en duodenale absorptie
• erythropoiese/ijzerverbruik tgv conditionering
• Vrijzetting van cellulair ijzer > orgaantoxiciteit, oa lever
NTBI/LPI
• complicaties
• Infecties
• SOS (VOD)
• Graf-versus-host disease?
Ijzerbelading & infectievatbaarheid
• Ijzer essentieel voor groei bacteriën en fungi
• Ijzerbelading risico op infecties > NTBI en LPI
• CAVE: deferoxamine verdere infectieneiging
(siderofoor voor bacteriën/fungi)
• Immunosuppressief effect van NTBI
Ijzerbelading &
tumorprogressie/hematopoiese
• NTBI
ROS genetische instabiliteit hematopoietische
voorlopers?
Oncogenesis > ijzer noodzakelijk is voor enzymes
• Weinig data beschikbaar
• Beperkte data suggereren gunstig effect van ijzerchelatie
op hematopoiese
Ijzerbelading meten
• Ferritine
• Leverbiopsie = gouden standaard
• MRI
• Lever
• Hart
Serum ferritine
Voordelen
Nadelen
• Eenvoudige techniek
• Indirecte meting van lichaamsijzer
• Beschikbaarheid
• Aspecifiek: acuut fase eiwit
(inflammatie), lever
functiestoornissen
• Goedkoop
• Monitoring van ijzerbelading
• Positieve correlatie met morbiditeit
en mortaliteit
Serum ferritine en outcome?
Prognostische waarde enkel bij thalassemie
• Weinig bekend bij oudere patiënten
1.00
Disease-free survival (%)
Proportion without cardiac
disease
•
0.75
0.50
0.25
100
80
60
40
20
0
0
0
2
4
6
8 10 12 14
Years of chelation therapy
16
<33% of ferritin measurements >2500 ng/mL
33–67% of ferritin measurements >2500 ng/mL
>67% of ferritin measurements >2500 ng/mL
0
2.5
5
7.5
10
Follow-up (years)
12.5
Ferritin <1500 ng/mL (n=10)
Ferritin 1500–2500 ng/mL (n=14)
Ferritin >2500 ng/mL (n=8)
Olivieri NF et al. N Engl J Med 1994;331:574–578; Telfer PT et al. Br J Haematol 2000;110:971–977
15
Leverbiopsie: Liver Iron Concentration
(LIC)
Voordelen
Nadelen
• Directe meting van LIC
• Invasief; pijnlijk; complicaties
• Gevalideerde “gouden standaard”
• Sampling error, vooral bij
patienten met cirrose
• Kwantitatief, specifiek en sensitief
• Informatie over leverhistologie
• Positieve correlatie met morbiditeit
en mortaliteit
• Niet geschikt voor follow-up
Heterogene ijzerdistributie bij
cirrose
340
90
18
120
510
LIC (µmol/g dw)
Biopsie sampling error neemt toe bij cirrose
Courtesy of Professor Yves Deugnier, Rennes, France
LIC en leverpathologie
Threshold LIC levels (mg Fe/g dry weight)
1.2
Normal
15
7
Mild iron
overload
Moderate iron
overload
Increased risk of liver
fibrosis
Jensen PD et al. Blood 2003;101:4632–4639; Angelucci E et al. Blood 2002;100:17–21
Severe iron
overload
Progression of liver
fibrosis
Deranged alanine
aminotransferase
(ALT)
Relatie tussen LIC en totaal
lichaamsijzer is lineair
Total body iron stores (mg/kg)
300
Regression line and 95% confidence limits
(upper and lower) are shown
250
200
150
100
50
0
0
5
10
15
LIC (mg Fe/g dw)
20
25
Meting: Total iron body stores = 10.6 (LIC)
Angelucci E et al. N Engl J Med 2000;343:327–331
LIC en outcome
Prognostische waarde enkel bij thalassemie
• Weinig bekend bij oudere patiënten
•
100
Disease-free survival (%)
100
Survival (%)
75
Group 1
Group 2
50
25
0
Group 1: Pre-treatment iron 18.6 mmol/kg
Group 2: Pre-treatment iron 11.5 mmol/kg
(i)
80
(ii)
60
40
(iii)
(i) LIC <7 mg/g dry weight (n=15)
(ii) LIC 7–15 mg/g dry weight (n=7)
(iii) LIC >15 mg/g dry weight (n=10)
20
0
10
15
20
Age (years)
25
0
2.5
5
7.5
10
Follow-up (years)
Brittenham GM et al. N Engl J Med 1994;331:567–573; Telfer PT et al. Br J Haematol 2000;110:971–977
12.5
15
MRI lever
Voordelen
Nadelen
• Ijzerbepaling doorheen de ganse
lever (geen sampling)
• Indirecte bepaling van LIC
• Lever en hart samen beoordeelbaar
• Kostprijs en beschikbaarheid
• Correleert met LIC
• Follow-up mogelijk
MRI = magnetic resonance imaging
• Radiologische expertise
Mean transverse relaxation rate <R2> (s-1)
Correlatie tussen R2 MRI en
leverbiopsie
300
250
Hereditary
hemochromatosis
200
β-thalassemia
β-thalassemia/
hemoglobin E
150
50
100
40
Hepatitis
30
50
20
0.5
1.0
1.5
2.0
0
0
10
20
30
40
-1
Biopsy iron concentration (mg/g dry tissue)
50
Sensitiviteit neemt af bij toenemende LIC, vooral door toegenomen biopsie sampling error
St Pierre TG et al. Blood 2005;105:855–861
MRI en cardiale ijzerbelading
Voordelen
Nadelen
• Snelle bepaling van ijzer in septum
van het hart
• Indirecte bepaling ijzerbelading
• Reproduceerbaar
• Kostprijs en beschikbaarheid
• Evaluatie hartfunctie
• Lever en hart samen beoordeelbaar
• Follow-up mogelijk
• Radiologische expertise
Correlatie MRI en cardiaal ijzer
Circumferential segments
Radial layers
200
300
R2*
R2/R2* (Hz)
R2* (Hz)
150
100
200
r=0.68, P<0.001
100
50
R2
r=0.94
r=0.75, P<0.0001
0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Heart iron (mg/g wet weight)
1.2
1.4
0
0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
Iron (mg/g tissue wet weight)
Wood JC et al. Circulation 2005;112:535–543; Ghugre NR et al. Magn Reson Med 2006;56:681–686
1.4
Correlatie T2* MRI en cardiale
dysfunctie
80
Percentage of assessments
with LVEF <56%
70
n=13
60
50
n=15
n=18
40
n=13
30
20
10
n=8 n=8 n=10
n=3
n=4 n=3
n=2
n=2
n=1 n=1
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Heart T2* (ms)
Lage cardiale T2* waarden geassocieerd met cardiale dysfunctie
Westwood MA et al. J Cardiovasc Magn Reson 2005;7:46–47
Ijzerchelatie
• Werkingsmechanisme
Toxic
Chelator
Metal
Chelator Metal
Excretion
• Doel:
• Chelatie van vrij of labiel ijzer in plasma om ijzerbelading van
weefsels tegen te gaan.
• Chelatie van overtollig weefselijzer in lever, myocard en
endocriene weefsels
Ijzerchelatoren
Deferoxamine
(DFO, Desferal®)
Deferasirox
(DFX, Exjade®)
(DFP, Ferriprox®)
Hexadentate (1:1); high MW
Tridentate (2:1); low MW
Bidentate (3:1); low MW
OH2
Deferiprone
COO -
O OHN2
Fe
H2N-(H2C)5
H2NO O
OHO
2
Fe
OH2
O
O
O
N
H2O
N
N
N N
OH2
N
H2O
OH
Fe O 2
O
H2O Fe
OH2
O
OH2O
N
N N
-
OOC
OH2 O
O
O O
H2O H2O
OH
Fe Fe 2 Fe
N
O2 OH2
H2O H2O OH
OH2 OH2 O
O
O
N
Beperkingen van Deferoxamine
Zwakke orale biologische beschikbaarheid
Korte half-waardetijd
Nood tot langzame SC infusie, 5-7
dagen per week
Niet
gebruiksvriendelijk
Lokale reactie thv
injectieplaatsen
1Gabutti
Geringe compliantie
met inferieure outcome
tot gevolg1
V, Piga A. Acta Haematol 1996;95:26–36
Uitrusting niet overal
beschikbaar
Ijzerchelatoren: bijwerkingen
Deferasirox
• Non-inferiority tov DFO aangetoond
• Once daily inname gebruiksvriendelijk
• Dosis
• Kostprijs: ± 75€ per dag (3x500mg)
Ijzerchelatie
• Ijzerchelatie is effectief om een negatieve ijzerbalans te
induceren
• Verbetert ijzerchelatie de outcome van patiënten?
• Met thalassemie?
• Met MDS?
Correlatie chelatie en overleving bij β-thalassemia
major
100
90
80
Survival (%)
70
60
50
40
30
20
DFO Infusions/year
300–365
225–300
150–225
75–150
0–75
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Years
Gabutti V, Piga A. Acta Haematologica 1996;95:26–36
Levensverwachting van
thalassemiepatiënten met transfusies en
chelatie
20
18
1977
16
Number
14
1997
1987
12
10
8
6
4
2
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Age (years)
• Without transfusions: <5 years
• Regular transfusions with red blood cells: <20 years
• Chelation therapy in addition to transfusions: >20 years
Courtesy of Antonio Piga, MD, University of Turin, Italy
Correlatie chelatie en overleving bij
MDS
Survival distribution function
1.00
Median survival: 63 months (whole group),
115 vs 51 months (P<0.0001)
0.75
Iron chelation therapy
No iron chelation therapy
0.50
0.25
0
0
50
100
150
200
Time from diagnosis to death (months)
Rose C et al. Presented at ASH 2007 [Blood 2007;110(11):abst 249]
250
Correlatie chelatie en overleving bij
MDS
No iron chelation therapy
Iron chelation therapy
1.00
IPSS = Int-1
Median: 115 vs 50 months
(P<0.003)
Survival distribution function
Survival distribution function
IPSS Low
Median: not reached vs 69 months
(P<0.002)
0.75
0.50
0.25
0
1.00
0.75
0.50
0.25
0
50
100
150
200
250
Time from diagnosis to death (months)
Rose C et al. Presented at ASH 2007 [Blood 2007;110(11):abst 249]
0
0
20
40
60
80 100 120 140
Time from diagnosis to death (months)
Richtlijnen voor chelatie bij MDS
NCCN Guidelines,
20091
UK Guidelines,
20032
Nagasaki
Consensus, 20053
Canadian
Guidelines, 20084
Recommended that chelation therapy should be considered:
Transfusion
status
● Received 20–30
red blood cell
(RBC) units
● To continue
transfusions
Serum ferritin
level
● >2500 ng/mL
Patient profile
● Low or Int-1
International
Prognostic
Scoring
System (IPSS)
1NCCN
● Received ~25
RBC units
● Transfusion
dependent
● Transfusion
dependent
–
● >1000–2000 ng/mL
● >1000 ng/mL
● Pure
sideroblastic
anemia
● del(5q)
● Low or Int-1 IPSS
● Rare anemia (RA),
RA with ringed
sideroblasts
(RARS), del(5q)
● Low or Int-1 IPSS
● Int-2 or High IPSS
● RA, RARS, del(5q)
Practice Guidelines for MDS V1 2009; 2Bowen D et al. Br J Haematol 2003;120:187–200; 3Gattermann N et al.
Hematol Oncol Clin North Am 2005;19(Suppl 1):18–25; 4Wells RA et al. Leukemia Research 2008;32:1338–1353
Richtlijnen voor chelatie bij MDS
Spanish
Guidelines, 20081
Italian Guidelines,
20022
Japanese
Guidelines, 20083
MDS Foundation
Guidelines, 20084
Recommended that chelation therapy should be considered:
Transfusion
status
● Transfusion
dependent
● Received >50
RBC units
Serum ferritin
level
● >1000 ng/mL
–
Patient profile
● IPSS Low or Int-1
● Very low, Low or Int
(WPSS)
● Low risk (Spanish
prognostic index)
1Arrizabalaga
3Suzuki
● Lifeexpectancy
>6 months
● Received >40
Japanese RBC
units
● Received 2 RBC
units/month for
≥1 year
● >1000 ng/mL
● >1000 ng/mL
● Life-expectancy
>1 year
● Life-expectancy
>1 year
B et al. Haematologica 2008;93(Suppl 1):3–10; 2Alessandrino EP et al. Haematologica 2002;87:1286–1306;
T et al. Int J Hematol 2008;88:30–35; 4Bennett JM. Am J Hematol 2008;83:858–861

Download Report