Gepersonaliseerde verslavingszorg is mogelijk

Gepersonaliseerde verslavingszorg is
mogelijk en moet gepraktiseerd worden
Wim van den Brink
Academic Medical Center University of Amsterdam
Amsterdam Institute for Addiction Research
Amsterdamse School
Amsterdam,31 januari 2014
Mogelijke Belangenverstrengeling
Belang
Naam van de organisatie
Subsidie
Neurosearch, Alkermes
Honorarium
Eli Lilly, Lundbeck, Schering-Plough, Pfizer,
Merck Serono
Adviesraad/Consulent
Merck Serono, Lundbeck, Schering-Plough,
Teva
Inhoudsopgave
• Behandelkloof: omvang en oorzaken
• Beperkte effectiviteit
• Oorzaak: heterogeniteit
• Oplossing: Stagering en profilering
• Conclusies
Behandelkloof
Gebruik van zorg in Europa:
ESEMeD studie
Proportion of individuals consulting any type of formal health services in the previous 12 months, according to 12-month
mental disorder status
Mental health state
Overall sample
No 12 month mental disorders
Any disorder
Any mood
Any anxiety
Any alcohol disorder
Only one 12 month mental disorder
More than one
Unweighted, n
21,425
19,349
2,076
972
1,325
209
1,435
641
Weighted, %
6.4
4.3
25.7
36.5
26.1
8.3
19.6
40.0
95% CI
5.9–6.8
3.9–4.7
23.3–28.1
32.5–40.5
23.1–29.1
3.8–12.8
17.1–22.2
35.0–45.0
In 2004 maakte in Europe 37% van de mensen met een stemmingsstoornis en 26% van de mensen
met een angststoornis gebruik van de Gezodheidszorg in het afgelopen jaar, terwijl dat voor
mensen met een stoornis in het gebruik van alcohol slechts bij 8% van de mensen het geval was!!
CI=confidence interval
5
Alonso et al. Acta Psychiatr Scand Suppl 004;420:47–54
Behandelkloof
alcoholstoornissen
Alcohol abuse and dependence have the widest treatment gap among all mental
disorders – less than 10% of patients with alcohol abuse and dependence are treated
aTreatment
6
gap=difference between number needing MH Tx and number receiving MH Tx
Kohn et al. Bull World Health Organ 2004;82:858–866
Behandelkloof
Oorzaken
• Geringe herkenning door patiënt en HA
• Stigmatisering
• Slecht imago
• Slechte aansluiting of voorkeur patient
• Beperkte effectiviteit
Behandelkloof
Oorzaken
• Geringe herkenning door patiënt en HA
• Stigmatisering 
• Slecht imago
• Slechte aansluiting of voorkeur patient
• Beperkte effectiviteit
Verslaving:
Behandelbare Hersenziekte
Nora Volkow
Science, 1997
Charles O’Brien
NRC Next
29 augustus 2013
Stigma of alcohol dependence vs. other
mental disorders: a review
Results: “Compared with people suffering from other, substance-unrelated
mental disorders, alcohol-dependent persons are less frequently regarded as
mentally ill, and held much more responsible for their condition, provoke
more social rejection and more negative emotions, and they are at particular
risk for structural discrimination. Only with regard to being a danger, they are
perceived to be at a similar negative level to that of people suffering from
schizophrenia.”
Schomerus et al. Alcohol Alcohol 2011;46(2):105–112
11
Stigma in de VS: gaat het beter?
Participants’ ratings of mental illness and dangerousness
Mental illness
Presenting
problems
1996
Participants’ desire for social distance
Dangerousness
2006
1996
2006
Mean
SD
Mean
SD
Mean
SD
Mean
SD
Presenting
problems
Minor
problems
1.07
1.1
4
1.37
1.1
5
1.04
1.1
1
1.15
1.0
4
Depression
2.50
1.2
0
2.67
1.1
6
1.60
1.2
6
1.59
Schizophrenia
3.24
1.0
3
3.24
0.9
2
2.23
1.2
0
Alcoholism
1.93
1.2
8
2.08
1.3
0
2.51
1.1
2
Slightly improved
1996
2006
Mean
SD
Mean
SD
Minor
problems
1.15
0.8
4
1.20
0.8
7
1.1
5
Depression
1.72
0.9
7
1.60
0.9
4
2.38
1.2
2
Schizophrenia
2.12
1.0
2
2.24
1.0
0
2.51
1.1
7
Alcoholism
2.38
0.9
2
2.27
0.9
3
Remained as bad
As bad as schizophrenia
In 2006 wordt alcoholisme door de meeste Amerikanen nog steeds niet gezien als een
pyschiatrische aandoening en alcoholisten worden nog steeds gezine als gevaarlijk
en men probeert duidelijk afstand van hen te houden. Since 1996 is er niet veel
verbeterd
SD=standard deviation
12
Silton et al. J Nerv Ment Dis 2011;199:361–366)
Ervaren stigmatisering en hulpzoekgedrag
Association between alcohol stigma and any lifetime utilisation among individuals with a lifetime alcohol
disorder, US, 2004–2005 (n=6,309)
Utilised alcohol services, lifetime (n=1,401)
% (SE)
Unadjuste
d OR
95% CI
Adjusted
ORa
95% CI
High stigma
(n=1,911)
21.25 (1.32)
0.88
0.71, 1.08
0.37
0.18, 0.76
Middle high
(n=1,692)
17.69 (1.06)
0.70
0.58, 0.84
0.47
0.23, 0.95
Middle low (n=1,533)
17.17 (1.05)
0.67
0.57, 0.81
0.61
0.32, 1.16
Low stigma
(n=1,172)
23.51 (1.06)
1.00
1.00
Ervaren stigmatisering verkleind de kans aanzienlijk dat mensen hulp zoeken voor
hun alcoholproblemen  Vergroting behandelkloof
aAdjusted
for sex, age, race/ethnicity, income, education, marital
status, and number of lifetime alcohol dependence criteria met;
OR=odds ratio; SE=standard error
13
Keyes et al. Am J Epidemiol 2010;172:1364–1372
Behandelkloof
Oorzaken
• Geringe herkenning door patiënt en HA
• Stigmatisering
• Slecht imago
• Slechte aansluiting voorkeur patient 
• Beperkte effectiviteit
Patientvoorkeur Behandeldoel
UK survey of patients with alcohol problems
(n=742)
Canadian study of patients with chronic
alcoholism (n=106)
50%
152010;45(2):128–135; Hodgins et al. Addict Behav 1997;22(2):247–255
Heather et al. Alcohol Alcohol
Nalmefeen zo-nodig
Mann et al.
Biological Psychiatry, 2012
Gual et al.
Eur Neuropsychopharmacol, 2013
Van den Brink et al.
Alcohol and Alcoholism, 2013
Nalmefeen zo-nodig leidt tot vermindering van het alcoholgebruik bij
patienten met alcoholafhankelijkheid
Behandelkloof
Oorzaken
• Geringe herkenning door patiënt en HA
• Stigmatisering
• Slecht imago
• Slechte aansluiting of voorkeur patient
• Beperkte effectiviteit 
2011
Negen maanden na intake is 30% van de alcoholisten die geen opname nodig
heeft abstinent, drinkt 15% gecontroleerd, maar gaat het met 55% nog steeds
niet goed. Dat is een bescheiden effect.
Ook een bewezen-effectieve cognitieve-gedragstherapeutische behandeling is
dus maar effectief bij de helft van de patienten.
Inhoudsopgave
2012
* Geen bewezen effectieve
medicatie voor cocaine- en
cannabisafhankelijkheid
* Effect van effectieve
interventies is beperkt met
veel patienten die niet of
geregistreerd voor
deze indicatie
onvoldoende reageren
Effect van Behandeling
60
50
40
30
Actieve medicatie
Placebo
20
10
0
Acamprosate
Antidepressants
Actieve medicatie
36
56
Placebo
23
41
Sass, 1995; Mason, 2002, Morgan, 2003
NNT = 7-8
Storosum et al. 2001; Khan et al. 2000
Acamprosaat is bewezen effectieve interventie met een beperkte effectgrootte:
Ongeveer 35% abstinent na 6-12 maanden en een NNT van 7-8
Effectiviteit van psychiatrische en
somatische medicijnen: meta-analyse
Acamprosaat, Naltrexon, Nalmefeen
Leucht et al., Br J Psychiatry (2012) 200, 97–106.
21
Probleem en
mogelijke oplossingen
• Probleem
• Effectieve behandelingen beschikbaar, maar effecten
beperkt van omvang
• Reden: heterogeniteit binnen de populatie
• Mogelijke oplossingen:
polyfarmacie of gepersonaliseerde behandeling
stagering en profilering
Polyfarmacie
Polyfarmacie
Alcoholafhankelijkheid
Kiefer et al., 2003
Feeney et al., 2006
Polyfarmacie
Cocaineverslaving
Significant effect van
combinatiebehandeling
en significante interactie
met ernst van verslaving
Polyfarmacie
Tabaksverslaving
Conclusie Polyfarmacie
• Betere effecten
• Meer bijwerkingen
• Hogere kosten
• Kosten-effectiviteit twijfelachtig
• (weinig charmant)
Gepersonaliseerde behandeling
Stagering
Stagering
• Neurobiologische stagering
 model, aanbevelingen en effecten
• Psychosociale stagering
 model, aanbevelingen en effecten
Neurobiologische Stagering
Verslaving:
Behandelbare Hersenziekte
Nora Volkow
Science, 1997
Charles O’Brien
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Erfelijkheidsschattingen
Agrawal & Linskey, 2008
Genetische bijdrage
alcohol afhankelijkheid
nicotine afhankelijkheid
cannabis afhankelijkheid
cocaine afhankelijkheid
heroine afhankelijkheid
50-70%
50-75%
35-75%
35-80%
40-60%
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Liability Alcoholism
Fenotype
Alcoholism
Sociale Steun
Alcoholism
Spectrum
Inzichtgevende
Psychotherapie
Conditioning
Endofenotype
Reward
CGT
Attentional bias
Low
alcohol
response
Medicatie
Neuromodulatie
Disinhibition
Deficiency
Conflict
Monitoring
etc.
candidate genes
FarmacoGenetica
OPRM1
DRD1
COMT
Genotype
GRIN2B
GABRA6
DRD2
SERT
MAOA
Ooteman et al (2006)
adapted from
Gottesman & Gould (2003)
CNR1
HTR1B
GABRB2
GABRG2
Gentherapie
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Neurobiologische Stagering
van Verslaving
Functie
Hersenstructuren
Neurotransmitters
Naief
Beloning
Anhedonie
Ventral Tegmental Area (VTA)
Nucleus Accumbens (NcAcc)
Endorphines (-receptors)
Dopamine
Experimenteren
Matig Gebruik
Disinhibitie
Impulsiviteit
DLPFC
ACC
Norepinephrine, 5HT
GABA, Glutamate
Bingen
(impulsief gebruik)
Conditionering
Craving
NcAcc (Ventral Striatum)
Amygdala
Thalamus
Prefrontal Cortex (OFC, ACC)
Dynorphines (-receptors)
Dopamine
CRH
Glutamate
Importantie/
Salience
OFC
VMPFC
Dopamine
Gewoontevorming
Putamen, NcCaudatus
(Dorsal Striatum)
Dopamine
Onthouding
Locus Ceruleus
Norepinephrine, CRH
Glutamate
Misbruik
Schadelijk Gebruik
Afhankelijkheid
(craving)
Verslaving
(compulsief gebruik)
Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010
Van beloning naar verlichting en
van impulsivitiet naar compulsiviteit
impulsive
Heilig et al., 2010
compulsive
Verslaving
ook een hersenziekte
• Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk
• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia
• Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA
• Effectieve neurobiologische interventies
• Effectieve neurobiologische preventie
Neurobiologische stagering
en farmacotherapie
• Regulering hedonische procesen
• Verbetering impulscontrole
• Regulering geheugenprocessen
• Verbetering stressregulatie
Naief
Experimenteren
Matig Gebruik
Bingen
Misbruik
Schadelijk Gebruik
Afhankelijkheid
(craving)
Verslaving
(compulsief gebruik)
Neurobiologische stagering
en farmacotherapie
• Regulering hedonische procesen
•
•
Agonisten
* Opiaatverslaving: methadon, buprenorfine
* Tabaksverslaving: NRT, varenicline
* Cocaïneverslaving:modafinil, desxamfetamine
Antagonisten
* Alcoholverslaving: naltrexon, nalmefeen, disulfiram
* Opiaatverslaving: naltrexon
• Verbetering impulscontrole
• Regulering geheugenprocessen
• Verbetering stressregulatie
Naief
Experimenteren
Matig Gebruik
Bingen
Misbruik
Schadelijk Gebruik
Afhankelijkheid
(craving)
Verslaving
(compulsief gebruik)
Neurobiologische stagering
en farmacotherapie
• Regulering hedonische procesen
Naief
Experimenteren
Matig Gebruik
• Verbetering impulscontrole
* Alcoholverslaving: modafinil, NAC
* Cannabisverslaving: NAC
• Regulering geheugenprocessen
* Cocaineverslaving: propanolol, DCS(?)
• Verbetering stressregulatie
* Tabaksverslaving/Cocaineverslaving: guanfacine, prazosine
* Alcoholverslaving: nalmefeen (kappareceptor)?
Bingen
Misbruik
Schadelijk Gebruik
Afhankelijkheid
(craving)
Verslaving
(compulsief gebruik)
Psychosociale Stagering
Psychosociale Stagering
TNM Systeem Oncologie
(solide tumoren)
• T = Tumor size
• N = Nodes (regional)
• M = Metastasis
(0=in situ; 1-4)
(1-4)
(0 vs.1)
• G = Grade (differentiation)
• R = Resection
(1-4)
(0-2)
• c = staging based on clinical information
• p = staging based on pathologist information ~ profiling
• y = staging after adjuvant therapy
TNM Systeem Verslaving
ONCOLOGIE
• T = Tumor size
• N = Nodes
• M = Metastasis
VERSLAVING
• Stadium stoornis
• Psychische/somatische comorbiditeit
• Sociaal dysfunctioneren
•
•
G = Grade
R = Resection
•
•
•
•
•
c = clinical inform
p = pathologist inform
y = adjuvant therapy
• Klinische (fenotypische) informatie
• Endofenotypische/genetisch informatie
• Gecombineerde behandeling
Verslavend middel
Reactie op (eerdere) behandeling
TNM Verslaving
T0 = asymptomatisch met risicofactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd
T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik
T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen
T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding
T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen
N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie
N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen
N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen
N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen
N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte
M0 = geen of milde sociale beperkingen
M1 = matige of ernstige sociale problemen
G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat / G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine
G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving
Detoxification
2009
= Risk of Alcohol Relapse Scale
AUC=0.74
Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie)
* sociale problemen (geld, conflicten)
* psychiatrische comorbiditeit
* somatische problemen
* motivatie voor behandeling
* eerdere alcoholbehandelingen
Stageringsinstrument
* Middelengebruik: diagnose, gebruik, craving
* Psychiatrische comorbiditeit (incl. PDs)
* Somatische comorbiditeit (MAP-HSS)
* Persoonlijk en sociaal functioneren (ICF)
Van groot belang omdat de multi-axiale diagnostiek in DSM-V wellicht verdwijnt!!
Stagering en Zorgtoewijzing
T0-2N0-1M0 R0
T3-4N2M0 R1
T3-4N3M1 R2
T3-4N3-4M1 R2
2011
Ook een bewezen-effectieve cognitieve-gedragstherapeutische behandeling is
NIEUW
ALGORITME
NODIG!
dus maar effectief bij de helft van de patienten.
Maar niet genoeg …
Toewijzing aand zorgniveau op basis van klinische kenmerken niet effectiever
ook Profilering nodig
dan zorgtoewijzing op andere gronden.
Profilering
TNM Systeem Oncologie
(solide tumoren)
• T = Tumor size
(0=in situ; 1-4)
• N = Nodes (regional)
(1-4)
• M = Metastasis
(0 vs.1)
• G = Grade (differentiation)
(1-4)
• R = Resection
(0-2)
• c = staging based on clinical information
• p = staging based on pathologist information ~ profiling
• y = staging after adjuvant therapy
Liability Alcoholism
Fenotype
Alcoholism
Sociale Steun
Alcoholism
Spectrum
Inzichtgevende
Psychotherapie
Conditioning
Endofenotype
Reward
CGT
Attentional bias
Low
alcohol
response
Medicatie
Neuromodulatie
Disinhibition
Deficiency
Conflict
Monitoring
etc.
candidate genes
FarmacoGenetica
OPRM1
DRD1
COMT
Genotype
GRIN2B
GABRA6
DRD2
SERT
MAOA
Ooteman et al (2006)
adapted from
Gottesman & Gould (2003)
CNR1
HTR1B
GABRB2
GABRG2
Gentherapie
Fenotypische Profilering
Diagnose 
Diagnostische Formulering
Slechts 3 van de 30 klinische variabelen waren voorpellend voor uitkomst
2005
Predictor (P)
Interaction P x Tx
Severity Physical Dependence
P=0.155
P=0.975
Severity Craving
P<0.000
P=0.626
Positive Family History of Alcoholism
P=0.301
P=0.294
Age of Onset Alcohol Problems
P=0.519
P=0.599
Anxiety at Baseline
P<0.000
P=0.705
Fenotypische kenmerken (craving, anxiety) voorspellen wel
het beloop maar niet het effect van behandeling
2009
Bij PG en lage zelfgerapporteerde
impulsiviteit leidt modafinil tot:
verslechterde besluitvorming en meer
impulsiviteit, craving en saillantie
Bij PG en hoge zelfgerapporteerde
impulsiviteit leidt modafinil tot:
verbeterde besluitvorming en minder
impulsiviteit, craving en saillantie
Matching op fenotype
Overall is CBT even effect als MDFT bij behandeling adolescenten met een
diagnose cannabisafhankelijkheid
Bij jonge adolescenten (13-16) met CD/ODD/depressie werkt MDFT beter
dan CBT, maar bij oudere adolescenten (17-18) zonder CD/ODD/depressie
werkt CBT beter dan MDFT
2012
verslechtering
Vermindering aantal dagen cannabisgebruik/3 maanden
50
40
CBT
MDFT
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
CBT
co
m
m
co
17
-1
8
ge
en
w
el
17
13
MDFT
-1
8
ge
en
-1
6
-1
6
w
el
co
co
m
m
-50
13
verbetering
CBT
CBT
Endofenotypische Profilering
Diagnose 
Diagnostische Formulering
Duur PG verklaart 24% van variantie
in de uitkomst
Zelf-rapportge over impulsiviteit en
gevoeligheid voor beloning hebben
geen toegevoegde waarde
MAAR
Neurocognitieve maat impulsiviteit
(SSRT) en besluitvorming (CPT)
voegen 31% verklaarde variantie toe,
waardoor totale verklaarde variantie
55% wordt.
Effect Modafinil in AD
Dependent on Baseline Motor Impulsivity
2012
Modafinil improves outcome
Modafinil worsens outcome
mPFC
Alcohol consumption and risk of relapse
are predicted by cue-induced activation
of mPFC, but not by clinical variables
such as craving.
Genotypische Profilering
Genotype:
Familegeschiedenis
NS
2008
Familiegeschiedenis met alcoholproblemen voorspelt een positief effect van een
behandeling met naltrexon/nalmefeen bij pathologische gokkers.
Genotype:
Kandidaatgenen
Pharmacogenomics
Δ = 30%  NNT = 3-4
Δ = 15%  NNT = 7-8
A/G, G/G =32%
AA = 68%
Oslin et al. 2003
+
McGeary et al. 2006
+
Anton et al. 2008
+
Kim et al. 2008
+
Ooteman et al. 2009
+
Gerlernter et al. 2007 Tidey et al. 2008
-
Health Canada reimburses OPRM1 assessment
in the treatment of alcohol dependent patients with NTX
In meta-analyse van 6 studies is NTX twee keer zo effectief in het voorkomen
van terugval in patiënten met het AG/GG allel dsn in patiënten met het AA allel.
AA-Group
AG/GG Group
(less intense “high” and no interaction with NTX)
(intense “high” and interaction with NTX)
2010
[11C]-raclopride PET
People with the AG variant of
the mu-opioid receptor gene
show more dopamine release
In the ventral striatum after
alcohol intake in than people
With the AA variant.
11%
14%
19%
No effect on any drug (11%)
No effect of any drug (74%)
Good effect of active medication (15%)
Farmacogenetica
Tabaksverslaving
Genotype:
GWASs
Diagnose 
Diagnostische Formulering
2010
133 SNPs voorspellend voor stoppen
met roken bij 550 behandelde rokers
41 SNPs specifiek voor NRT
66 SNPs non-specifiek
26 SNPs specifiek bupropion
2009
GATA4
GATA binding Protein 4 = transcription factor regulating the transciption of
Atrial Natriuretic Peptide (ANP) and involved in neuroendocrine stress response
2010
Pharmacogenomics
PREDICT
Study
Ook:
Karpyak et al., 2012
Gene expression
Mechanisme GATA4
Stagering, Profilering en
Zorgtoewijzing
Alcoholist:
Naltrexon? (FH of OPRM1)
Acamprosaat? (GATA4)
Topiramaat? (PTSD/insult)
Baclofen? (angst/wens)
T3-4N2M0 R1
T3-4N3-4M1 R2
Heroineverslaafde:
Stagering
Profilering
HAT? (chronisch, instabiel, wens)
NTX-XR? (chronisch, instabiel, wens)
DBS? (chronisch, stabiel, wens)
Conclusies
Conclusies en Discussie
• Verslaving is ook een hersenziekte, .. maar toch stigmatisering
• Stigmatisering en matige effectiviteit  grote behandelkloof
• Behandelkloof oplossen door betere herkenning en e-health
• Behandelkloof oplossen door effectievere behandeling
• Stagering en profilering nodig, waaronder farmacogenetica
• Daarnaast nieuwe medicijnen/neuromodulatie veelbelovend
• Er liggen heel veel kansen!
[email protected]

Download Report