Bijlage I Wetenschappelijke conclusies, redenen voor

Bijlage I
Wetenschappelijke conclusies, redenen voor wijziging van de voorwaarden
verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen en
gedetailleerde toelichting op de wetenschappelijke redenen voor de
verschillen met de aanbeveling van het PRAC
1
Wetenschappelijke conclusies en gedetailleerde toelichting op de wetenschappelijke
redenen voor de verschillen met de aanbeveling van het PRAC
1 – Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling door het PRAC
Het renine-angiotensinesysteem (RAS) is een hormoonsysteem dat de bloeddruk en de vochtbalans
reguleert. Op het RAS inwerkende middelen werken door verschillende stadia van het renineangiotensinesysteem te blokkeren, waardoor de bloeddruk wordt verlaagd, en het gebruik ervan bij de
behandeling van hypertensie en de complicaties hiervan (waaronder acuut myocardinfarct, congestief
hartfalen en chronische nierziekte) wordt in veel huidige klinische richtsnoeren aanbevolen. Op het
RAS inwerkende middelen omvatten angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) zoals
benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moëxipril, perindopril,
quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril en zofenopril), angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) zoals
candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan, losartan en azilsartan en
directe renineremmers zoals aliskiren.
Het concept van dubbele RAS-blokkade via gecombineerd gebruik van verschillende op het RAS
inwerkende middelen ontstond aan het eind van de jaren 1990 op basis van een proefmodel waarin
werd verondersteld dat gecombineerd gebruik van een ARB, een ACE-remmer of aliskiren een meer
complete blokkade van het RAS teweeg zou kunnen brengen, wat zich zou kunnen vertalen in betere
controle over de bloeddruk en nefroprotectieve en cardioprotectieve effecten. De afgelopen jaren zijn
echter nieuwe gegevens beschikbaar gekomen die twijfels hebben doen rijzen over de werkzaamheid
en waardoor veiligheidsproblemen zijn vastgesteld in verband met therapie met dubbele RAS-blokkade
via gecombineerd gebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren. Met name de publicatie van een metaanalyse door Makani et al 1 m.b.t. meer dan 68 000 patiënten zorgde voor bezorgdheid dat het
combineren van verschillende op het RAS inwerkende middelen, in vergelijking met het gebruik van
één enkel op het RAS inwerkend middel, gepaard kan gaan met een verhoogd risico op hyperkaliëmie,
hypotensie en nierfalen. Daarnaast wees de meta-analyse erop dat het gebruik van meerdere op het
RAS inwerkende middelen voor wat betreft het verminderen van de totale mortaliteit mogelijk geen
gunstigere werking heeft dan het gebruik van één enkel op het RAS inwerkend middel. Er werd
opgemerkt dat het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) krachtens artikel 20
van Verordening (EG) nr. 726/2004 al een beoordeling
2
had uitgevoerd voor aliskiren-bevattende
producten, waarbij werd geconcludeerd dat deze producten gecontra-indiceerd dienen te zijn bij
patiënten met diabetes mellitus of matige tot ernstige nierinsufficiëntie die ACE-remmers of ARB’s
gebruiken.
Na bestudering van het nieuwe beschikbare bewijsmateriaal uit de wetenschappelijke literatuur en
gezien de ernst van de vastgestelde veiligheidsproblemen, besloot het Italiaanse
geneesmiddelenbureau (AIFA) op 17 april een beoordeling krachtens artikel 31 van Richtlijn
2001/83/EG van de Raad te initiëren, waarbij de zaak werd doorverwezen naar het
Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC) en waarbij het PRAC werd verzocht
een aanbeveling te doen over de baten/risicoverhouding van therapie met dubbele RAS-blokkade via
gecombineerd gebruik van ACE-remmers, ARB´s of aliskiren en of eventuele reguleringsmaatregelen
dienen te worden genomen m.b.t. de vergunningen voor het in de handel brengen van de bij deze
procedure betrokken producten.
1
Makani H, Bangalore S, Desouza KA, Shah A, Messerli FH. Efficacy and safety of dual blockade of the reninangiotensin system: meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2013 Jan 28;346:f360. doi: 10.1136/bmj.f360.
2
European Medicines Agency recommends new contraindications and warnings for aliskiren-containing medicines,
17/02/2012,
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/02/news_detail_001446.jsp&mid=WC
0b01ac058004d5c1
2
Het PRAC beoordeelde het geheel aan beschikbare gegevens, waaronder klinische proeven, metaanalyse en publicaties, de antwoorden van de handelsvergunninghouder alsmede het rapport van de
Wetenschappelijke Adviesgroep m.b.t. cardiovasculaire kwesties (SAG CVS). Het PRAC was van
mening dat er een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal uit grote klinische proeven en metaanalyses is dat overtuigend aantoont dat therapie met dubbele RAS-blokkade via gecombineerd
gebruik van ACE-remmers, ARB´s of aliskiren in vergelijking met monotherapie gepaard gaat met een
verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder hypotensie, hyperkaliëmie en nierfalen, met name bij
patiënten met diabetische nefropathie. Dit is bijzonder zorgwekkend, aangezien deze patiënten en
patiënten met nierinsufficiëntie al bijzonder vatbaar zijn voor het ontwikkelen van hyperkaliëmie.
Het PRAC oordeelde dat de beschikbare werkzaamheidsgegevens aangeven dat therapie met dubbele
RAS-blokkade bij de algemene patiëntenpopulatie geen significant voordeel biedt, hoewel er
aanwijzingen zijn dat sommige geselecteerde subpopulaties van patiënten voordeel kunnen hebben
van deze therapie met dubbele RAS-blokkade. Met name uit een aantal onderzoeken bij patiënten met
hartfalen is gebleken dat het toevoegen van een tweede op het RAS inwerkend middel bij patiënten
met hartfalen de ziekenhuisopnames vanwege hartfalen kan verminderen, wat als een betekenisvol
klinisch eindpunt wordt beschouwd. Het PRAC concludeerde daarom dat therapie met dubbele RASblokkade niet standaard dient te worden gebruikt bij de behandeling van hartfalen en niet wordt
aanbevolen bij de algemene populatie, hoewel het van voordeel kan zijn bij bepaalde patiënten die
symptomatisch blijven terwijl ze monotherapie krijgen of die anders geen alternatieve therapieën
kunnen gebruiken, waaronder mogelijk patiënten met diabetische nefropathie. Behandeling dient
alleen plaats te vinden onder toezicht van een specialist en op voorwaarde van frequente nauwlettende
controle van nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk.
Het PRAC oordeelde dat het geheel aan beschikbare gegevens er sterk op wijst dat de vastgestelde
problemen m.b.t. de veiligheid en het gebrek aan werkzaamheid een klasse-effect zijn en was daarom
van mening dat de conclusies van de beoordeling van toepassing zijn op alle bij de procedure
betrokken werkzame stoffen.
Het PRAC was van mening dat de tijdens deze procedure vastgestelde problemen m.b.t. de veiligheid
en het gebrek aan werkzaamheid van therapie met dubbele RAS-blokkade adequaat kunnen worden
beheerst door veranderingen in de productinformatie, zonder dat hiervoor aanvullende
risicobeperkende maatregelen nodig zijn. Het PRAC concludeerde daarom dat de productinformatie van
alle op het RAS inwerkende middelen dient te worden herzien om de vastgestelde risico’s weer te
geven en een leidraad te vormen voor voorschrijvers en patiënten. Er werd een waarschuwing
ingevoegd om te vermelden dat therapie met dubbele RAS-blokkade via gecombineerd gebruik van
ACE-remmers, ARB’s of aliskiren niet wordt aanbevolen en, indien zulks absoluut noodzakelijk wordt
geacht, alleen dient plaats te vinden onder toezicht van een specialist en op voorwaarde van frequente
nauwlettende controle van nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk. Het PRAC gaf echter, op basis van
gegevens uit de onderzoeken ONTARGET 3 en VA NEPHRON-D 4, duidelijk aan dat ACE-remmers en
ARB’s niet gelijktijdig mogen worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie. Het PRAC was
ook van mening dat de op de gegevens van onderzoek ALTITUDE 5 gebaseerde contra-indicatie m.b.t.
het gelijktijdige gebruik van ACE-remmers of ARB’s met aliskiren-bevattende producten bij patiënten
met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2)
werd bevestigd door de beoordeelde aanvullende gegevens en dat deze ook dient te worden
geïmplementeerd in de productinformatie van ARB’s en ACE-remmers. Voor candesartan- en valsartanbevattende producten, die ook zijn goedgekeurd bij de behandeling van hartfalen, werd aanvullende
informatie overeengekomen om het feit weer te geven dat therapie met dubbele RAS-blokkade in
3
4
5
ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes
Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints
3
combinatie met een ACE-remmer van voordeel kan zijn bij bepaalde patiënten die geen andere
behandelingen voor hartfalen kunnen gebruiken, mits deze wordt gebruikt onder toezicht van een
specialist en op voorwaarde van frequente nauwlettende controle van nierfunctie, elektrolyten en
bloeddruk.
4
Algehele conclusie
Het PRAC concludeerde dat de baten/risicoverhouding van op het RAS inwerkende middelen, ook in de
contekst van therapie met dubbele RAS-blokkade, gunstig blijft, op voorwaarde van de
overeengekomen herzieningen van de productinformatie.
Redenen voor de aanbeveling van het PRAC
Overwegende dat,
•
het PRAC de na het beschikbaar komen van nieuw bewijsmateriaal over de werkzaamheid en
veiligheid van therapie met dubbele RAS-blokkade via gecombineerd gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorblokkers of aliskiren door Italië geïnitieerde procedure krachtens artikel 31
van Richtsnoer 2001/83/EG bestudeerde, om te bepalen of eventuele reguleringsmaatregelen
dienen te worden genomen m.b.t. de vergunningen voor het in de handel brengen van de bij deze
procedure betrokken producten;
•
het PRAC het geheel aan beschikbare gegevens, waaronder klinische proeven, meta-analyse en
publicaties, de antwoorden van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
alsmede het rapport van de Wetenschappelijke Adviesgroep m.b.t. cardiovasculaire kwesties
beoordeelde;
•
het PRAC van mening was dat er een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal is, met name uit de
proeven ONTARGET, ALTITUDE en VA NEPHRON-D, dat overtuigend aantoont dat therapie met
dubbele RAS-blokkade via gecombineerd gebruik van ACE-remmers, angiotensine-IIreceptorblokkers of aliskiren in vergelijking met monotherapie gepaard gaat met een verhoogd
risico op bijwerkingen, waaronder hypotensie, hyperkaliëmie en nierfalen;
•
het PRAC oordeelde dat de beschikbare werkzaamheidsgegevens aangeven dat therapie met
dubbele RAS-blokkade geen significant voordeel biedt bij de algemene patiëntenpopulatie, hoewel
bepaalde subpopulaties van patiënten voordeel kunnen hebben van behandeling, mits deze
uitsluitend onder toezicht van een specialist plaatsvindt en op voorwaarde van frequente
nauwlettende controle van nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk;
•
het PRAC van mening was dat de vastgestelde problemen m.b.t. de veiligheid en het gebrek aan
werkzaamheid van therapie met dubbele RAS-blokkade een klasse-effect zijn en dat de conclusies
van de beoordeling daarom van toepassing zijn voor alle bij deze procedure betrokken werkzame
stoffen;
•
het PRAC ook van mening was dat de vastgestelde problemen m.b.t. tot de veiligheid en het
gebrek aan aanvullende werkzaamheid van therapie met dubbele RAS-blokkade adequaat kunnen
worden beheerst via veranderingen in de productinformatie, zonder dat hiervoor aanvullende
risicobeperkende maatregelen nodig zijn;
concludeerde het PRAC dientengevolge dat de baten/risicoverhouding van op het RAS inwerkende
middelen gunstig blijft, mits de productinformatie hiervan wordt herzien om de problemen in verband
met therapie met dubbele RAS-blokkade weer te geven. Na bestudering van de zaak deed het PRAC
daarom de aanbeveling om de vergunningen voor het in de handel brengen van op het RAS
inwerkende middelen te wijzigen.
5
2 – Gedetailleerde toelichting op de wetenschappelijke redenen voor de verschillen
met de aanbeveling van het PRAC
Na de aanbeveling van het PRAC te hebben beoordeeld, heeft het CHMP ingestemd met de algemene
wetenschappelijke conclusies en redenen voor de aanbeveling. Het CHMP was echter van mening dat
kleine aanvullende veranderingen nodig waren in de voorgestelde bewoording voor de samenvatting
van de productkenmerken. Om de bewoording voor de twee stoffen verder te harmoniseren werden
veranderingen aangebracht in de indicatie hartfalen in rubriek 4.4 voor candesartan-bevattende
producten en in rubriek 4.2 en 4.4 voor valsartan-bevattende producten. Daarnaast werden een aantal
typografische en QRD-gerelateerde wijzigingen aangebracht. Met name de door het PRAC aanbevolen
contra-indicatieverklaringen werden geschrapt uit rubriek 5.1 (waar voorgesteld) en uit rubriek 4.4
voor aliskiren, aangezien deze al waren voorgesteld in rubriek 4.3 en daarom overbodig werden
geacht. Indien relevant werden corresponderende veranderingen aangebracht in de op dit moment
goedgekeurde productinformatie.
Advies van het CHMP
Na bestudering van de aanbeveling van het PRAC is het CHMP het eens met diens algemene
wetenschappelijke conclusies en is het van mening dat de vergunningen voor het in de handel brengen
van op het RAS inwerkende middelen dienen te worden gewijzigd.
6
Bijlage II
Aanpassingen die dienen te worden opgenomen in de relevante rubrieken
van de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter
7
Voor geneesmiddelen die de volgende angiotensineconverterend enzymremmers (ACEremmers) bevatten: benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril,
lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril en zofenopril, zal
de bestaande productinformatie worden aangepast (tussenvoeging, vervanging of
doorhaling van de tekst indien van toepassing) om de overeengekomen tekst zoals
hieronder beschreven weer te geven
I.
Samenvatting van de productkenmerken
Rubriek 4.1
Therapeutische indicaties
Voor alle ACE-remmers die in rubriek 4.1 zijn opgenomen met de vermelding dat deze alleen of in
combinatie met andere antihypertensiva kunnen worden ingenomen, dient de volgende verwijzing te
worden toegevoegd: “(zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
Rubriek 4.2
Dosering en wijze van toediening
Voor alle ACE-remmers die in rubriek 4.2 zijn opgenomen met de vermelding dat deze alleen of samen
met andere antihypertensiva kunnen worden ingenomen, dient de volgende verwijzing te worden
toegevoegd: “(zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
Rubriek 4.3
Contra-indicaties
De volgende contra-indicatie dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“Het gelijktijdig gebruik van [productnaam] met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontraindiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie
rubrieken 4.5 en 5.1).”
Rubriek 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en
5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
8
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen
door patiënten met diabetische nefropathie.”
Rubriek 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van
bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen)
in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3,
4.4 en 5.1).”
Rubriek 5.1
Farmacodynamische eigenschappen
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial en VA NEPHRON-D - The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine
II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was
een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in
de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie
en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.”
9
II. Bijsluiter
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze specifieke rubrieken:
Rubriek 2.
Wanneer mag u dit middel niet <gebruiken><innemen> of moet u er extra
voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
“U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat”
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw <arts> <,> <of> <apotheker> <of verpleegkundige> voordat u dit
middel <gebruikt><inneemt>
•
“als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
-
een angiotensine II-receptorantagonist (ARB’s) (ook bekend als sartans – bijvoorbeeld
valsartan, telmisartan, irbesartan), in het bijzonder als u diabetes-gerelateerde nierproblemen
heeft
-
aliskiren.”
Uw arts zal mogelijk regelmatig uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw
bloed controleren.
Zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”.
<Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?><Neemt u nog andere geneesmiddelen in?>
<<Gebruikt u naast X nog andere geneesmiddelen><Neemt u naast X nog andere
geneesmiddelen in>, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in
de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat <gebruiken><innemen>? Vertel dat dan
uw <arts> <of> <apotheker>.>
“Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een angiotensine II-receptorantagonist (ARB) of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de
rubrieken “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met
dit middel?”)”
10
Voor geneesmiddelen die de volgende angiotensine II-receptorantagonisten bevatten:
azilsartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan en telmisartan, zal de bestaande
productinformatie worden aangepast (tussenvoeging, vervanging of doorhaling van de tekst
indien van toepassing) om de overeengekomen tekst zoals hieronder beschreven weer te
geven
I.
Samenvatting van de productkenmerken
Rubriek 4.1
Therapeutische indicaties
Voor angiotensine II-receptorantagonisten die in rubriek 4.1 zijn opgenomen met de vermelding dat
deze alleen of in combinatie met andere antihypertensiva kunnen worden ingenomen, dient de
volgende verwijzing te worden toegevoegd: “(zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
Rubriek 4.2
Dosering en wijze van toediening
Voor angiotensine II-receptorantagonisten die in rubriek 4.2 zijn opgenomen met de vermelding dat
deze alleen of samen met andere antihypertensiva kunnen worden ingenomen, dient de volgende
verwijzing te worden toegevoegd: “(zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
Rubriek 4.3
Contra-indicaties
De volgende contra-indicatie dient aan deze rubriek te worden toegevoegd:
“Het gelijktijdig gebruik van [productnaam] met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontraindiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie
rubrieken 4.5 en 5.1).”
Rubriek 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De volgende vermelding dient aan deze rubriek te worden toegevoegd:
“Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en
5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen
door patiënten met diabetische nefropathie.”
11
Rubriek 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van
bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen)
in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3,
4.4 en 5.1).”
Rubriek 5.1
Farmacodynamische eigenschappen
De volgende vermelding dient aan deze rubriek te worden toegevoegd (voor telmisartan-bevattende
geneesmiddelen die al een uitgebreide vermelding bevatten over ONTARGET in rubriek 5.1, dient de
volgende vermelding te worden toegevoegd aan de reeds bestaande vermelding, die moet worden
behouden):
“In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine IIreceptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was
een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in
de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie
en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.”
12
II. Bijsluiter
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in de betreffende rubrieken:
Rubriek 2.
Wanneer mag u dit middel niet <gebruiken><innemen> of moet u er extra
voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
“U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.”
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw <arts> <,> <of> <apotheker> <of verpleegkundige> voordat u dit
middel <gebruikt><inneemt>
•
“als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
-
een ”ACE-remmer” (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u diabetesgerelateerde nierproblemen heeft
-
aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?””
<Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?><Neemt u nog andere geneesmiddelen in?>
<<Gebruikt u naast X nog andere geneesmiddelen><Neemt u naast X nog andere
geneesmiddelen in>, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in
de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat <gebruiken><innemen>? Vertel dat dan
uw <arts> <of> <apotheker>.>
“Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
-
als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer
mag u dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?”)”
13
Voor geneesmiddelen die candesartan bevatten zal de bestaande productinformatie worden
aangepast (tussenvoeging, vervanging of doorhaling van de tekst indien van toepassing) om
de overeengekomen tekst zoals hieronder beschreven weer te geven
I.
Samenvatting van de productkenmerken
Rubriek 4.1
Therapeutische indicaties
Voor candesartan-bevattende geneesmiddelen die in rubriek 4.1 zijn opgenomen met de vermelding
dat deze alleen of in combinatie met andere antihypertensiva kunnen worden ingenomen, dient de
volgende verwijzing te worden toegevoegd: “(zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
Ook dient de bestaande indicatie hartfalen als volgt te worden aangepast:
“Behandeling van volwassen patiënten met hartfalen en een verminderde systolische
linkerventrikelfunctie (linkerventrikelejectiefractie ≤ 40%) wanneer ACE-remmers niet verdragen
worden of als toegevoegde medicatie bij ACE-remmers bij patiënten met symptomatisch hartfalen,
ondanks een optimale behandeling, wanneer mineralocorticoïdreceptorantagonisten niet verdragen
worden (zie rubrieken 4.2, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
Rubriek 4.2
Dosering en wijze van toediening
De volgende verwijzing dient te worden toegevoegd aan de rubriek “Dosering bij hypertensie”:
“(zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd aan de rubriek “Dosering bij hartfalen”:
“[Productnaam] kan worden toegediend met andere behandelingen voor hartfalen inclusief ACEremmers, bètablokkers, diuretica en digitalis of een combinatie van deze geneesmiddelen.
[Productnaam] kan gelijktijdig worden toegediend met een ACE-remmer bij patiënten met
symptomatisch hartfalen ondanks een optimale behandeling voor hartfalen als
mineralocorticoïdreceptorantagonisten niet verdragen worden. De combinatie van een ACE-remmer,
een kaliumsparend diureticum en [productnaam] wordt niet aanbevolen en dient alleen te worden
overwogen na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen en risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.8
en 5.1)”.
Rubriek 4.3
Contra-indicaties
De volgende contra-indicatie dient aan deze rubriek te worden toegevoegd:
“Het gelijktijdig gebruik van [productnaam] met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontraindiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie
rubrieken 4.5 en 5.1).”
14
Rubriek 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en
5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen
door patiënten met diabetische nefropathie.”
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in rubriek “Hartfalen”:
“Combinatietherapie met een ACE-remmer bij hartfalen
Het risico op bijwerkingen, in het bijzonder hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie
(inclusief acuut nierfalen) kan toenemen wanneer [productnaam] wordt ingenomen in combinatie met
een ACE-remmer. Drievoudige combinatie van een ACE-remmer, een
mineralocorticoïdreceptorantagonist en candesartan wordt ook niet aanbevolen. Het gebruik van deze
combinaties mag alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en de nierfunctie, elektrolyten
en bloeddruk moeten regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig ingenomen te worden
door patiënten met diabetische nefropathie.”
Rubriek 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van
bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen)
in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3,
4.4 en 5.1).”
15
Rubriek 5.1
Farmacodynamische eigenschappen
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine IIreceptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was
een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in
de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie
en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.”
II. Bijsluiter
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in de betreffende rubrieken:
Rubriek 1.
Wat is X en waarvoor wordt dit middel <gebruikt><ingenomen>?
“X kan ingenomen worden bij de behandeling van hartfalen bij volwassen patiënten met een
verminderde werking van de hartspier wanneer angiotensineconverterend enzymremmers (ACEremmers) niet kunnen worden ingenomen of als toevoeging aan ACE-remmers wanneer symptomen
ondanks behandeling blijven bestaan en mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA’s) niet mogen
worden ingenomen.
(ACE-remmers en MRA’s zijn geneesmiddelen die worden ingenomen voor de behandeling van
hartfalen.)”
Rubriek 2.
Wanneer mag u dit middel niet <gebruiken><innemen> of moet u er extra
voorzichtig mee zijn?
16
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
“U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat”
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw <arts> <,> <of> <apotheker> <of verpleegkundige> voordat u dit
middel <gebruikt><inneemt>,
•
“als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
-
een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u diabetesgerelateerde nierproblemen heeft
•
aliskiren
als u een ACE-remmer inneemt samen met een geneesmiddel die behoort tot de groep
geneesmiddelen die bekend staan als mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA’s). Deze
geneesmiddelen zijn voor de behandeling van hartfalen (zie de rubriek “Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?><Neemt u nog andere geneesmiddelen in?”).”
Uw arts zal mogelijk regelmatig uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw
bloed controleren.
Zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”.
<Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?><Neemt u nog andere geneesmiddelen in?>
<<Gebruikt u naast X nog andere geneesmiddelen><Neemt u naast X nog andere
geneesmiddelen in>, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in
de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat <gebruiken><innemen>? Vertel dat dan
uw <arts> <of> <apotheker>.>
“Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
-
als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”)
-
als u wordt behandeld voor uw hartfalen met een ACE-remmer samen met bepaalde andere
geneesmiddelen; deze geneesmiddelen worden mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA’s)
genoemd (bijvoorbeeld spironolacton, eplerenon).”
17
Voor geneesmiddelen die valsartan bevatten, zal de bestaande productinformatie worden
aangepast (tussenvoeging, vervanging of doorhaling van de tekst indien van toepassing)
om de overeengekomen tekst zoals hieronder beschreven weer te geven
I.
Samenvatting van de productkenmerken
Rubriek 4.1 - Therapeutische indicaties
Voor valsartan-bevattende producten die in rubriek 4.1 zijn opgenomen met de vermelding dat deze
alleen of in combinatie met andere antihypertensiva kunnen worden ingenomen, dient de volgende
verwijzing te worden toegevoegd: “(zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
Bovendien dient voor geneesmiddelen die toegestaan zijn voor de behandeling van hartfalen de
bestaande indicatie hartfalen als volgt te worden aangepast:
“Hartfalen
Behandeling van volwassen patiënten met symptomatisch hartfalen wanneer ACE-remmers niet
worden verdragen of bij patiënten die intolerant zijn voor bètablokkers als add-on-therapie bij ACEremmers wanneer mineralocorticoïdreceptorantagonisten niet ingenomen kunnen worden (zie
rubrieken 4.2, 4.4, 4.5 en 5.1).”
Rubriek 4.2 - Dosering en wijze van toediening
Voor valsartan-bevattende geneesmiddelen die in rubriek 4.2 zijn opgenomen met de vermelding dat
deze alleen of samen met andere antihypertensiva kunnen worden ingenomen, dient de volgende
verwijzing te worden toegevoegd: “(zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)”.
Bovendien dient voor geneesmiddelen die toegestaan zijn voor de behandeling van hartfalen de
volgende vermelding te worden toegevoegd in de rubriek "Hartfalen":
Valsartan mag worden toegediend met andere behandelingen voor hartfalen. De drievoudige
combinatie van een ACE-remmer, valsartan en een bètablokker of een kaliumsparend diureticum wordt
echter niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De evaluatie van patiënten met hartfalen moet altijd
een beoordeling van de nierfunctie omvatten.”
Rubriek 4.3 – Contra-indicaties
De volgende contra-indicatie dient aan deze rubriek te worden toegevoegd:
“Het gelijktijdig gebruik van [productnaam] met aliskiren-bevattende producten is gecontra-indiceerd
bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5
en 5.1).”
18
Rubriek 4.4 - Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De volgende vermelding dient in deze rubriek te worden ingevoegd:
“Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en
5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen
door patiënten met diabetische nefropathie.”
Bovendien dient voor geneesmiddelen die toegestaan zijn voor de behandeling van hartfalen de
volgende vermelding in de rubriek "Hartfalen" te worden ingevoegd:
“Hartfalen
Het risico op bijwerkingen, in het bijzonder hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie
(inclusief hartfalen), in het bijzonder, kunnen toenemen wanneer [productnaam] wordt gebruikt in
combinatie met een ACE-remmer. Bij patiënten met hartfalen werd met de drievoudige combinatie van
een ACE-remmer, een bètablokker en [productnaam] is geen klinisch voordeel aangetoond (zie rubriek
5.1). Deze combinatie verhoogt aanwijsbaar het risico op bijwerkingen en wordt dan ook niet
aanbevolen. Drievoudige combinatie van een ACE-remmer, een mineralocorticoïdereceptorantagonist
en valsartan wordt eveneens niet aanbevolen. Het gebruik van deze combinaties mag alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk moeten
regelmatig worden gecontroleerd.
Voorzichtigheid is geboden als de behandeling wordt gestart bij patiënten met hartfalen. De evaluatie
van patiënten met hartfalen moet altijd een beoordeling van de nierfunctie omvatten (zie rubriek 4.2).
Gebruik van [productnaam] bij patiënten met hartfalen resulteert vaak in een geringe daling van de
bloeddruk, maar stopzetting van de behandeling wegens aanhoudende symptomatische hypotensie is
doorgaans niet noodzakelijk mits de instructies voor de dosering worden gevolgd (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen), is de behandeling met ACEremmers in verband gebracht met oligurie en/of progressieve azotemie en in zeldzame gevallen met
acuut nierfalen en/of de dood. Aangezien valsartan een angiotensine II-receptorantagonist is, kan niet
worden uitgesloten dat het gebruik van [productnaam] in verband kan worden gebracht met
verslechtering van de nierfunctie.
19
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig ingenomen te worden bij
patiënten met diabetische nefropathie.”
Rubriek 4.5 – Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van
bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen)
in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3,
4.4 en 5.1).”
Rubriek 5.1 – Farmacodynamische eigenschappen
De volgende vermelding dient aan deze rubriek te worden toegevoegd:
“In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial en VA NEPHRON-D - The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was
een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in
de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie
en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.”
II. Bijsluiter
De volgende vermelding dient indien nodig te worden toegevoegd in de betreffende rubrieken:
20
Rubriek 1. Wat is X en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
“X kan worden gebruikt om symptomatisch hartfalen te behandelen bij volwassen patiënten. X wordt
gebruikt als een groep van geneesmiddelen die angiotensineconverterend enzymremmers (ACEremmers) worden genoemd (geneesmiddelen die gebruikt worden om hartfalen te behandelen), niet
gebruikt kunnen worden. Het kan ook worden gebruikt samen met ACE-remmers als andere
geneesmiddelen voor de behandeling van hartfalen niet kunnen worden gebruikt.”
Rubriek 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
“U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.”
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts <of> <apotheker> <of verpleegkundige> voordat u dit middel
<gebruikt><inneemt>
•
“als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u diabetesgerelateerde nierproblemen heeft.
- aliskiren
•
- als u behandeld wordt met een ACE-remmer samen met bepaalde andere geneesmiddelen
om uw hartfalen te behandelen, mineralocorticoïdereceptorantagonisten (MRA) genoemd
(bijvoorbeeld spironolacton, eplerenon) of bètablokkers (bijvoorbeeld metoprolol).
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”
<Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?><Neemt u nog andere geneesmiddelen in?>
<Gebruikt u naast X nog andere geneesmiddelen><Neemt u naast X nog andere
geneesmiddelen in>, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in
de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat <gebruiken><innemen>? Vertel dat dan
uw <arts> <of> <apotheker>.
“Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
-
als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”)
21
-
als u wordt behandeld voor uw hartfalen met een ACE-remmer samen met bepaalde andere
geneesmiddelen; deze geneesmiddelen worden mineralocorticoïdereceptorantagonisten (MRA)
genoemd (bijvoorbeeld spironolacton, eplerenon) of bètablokkers (bijvoorbeeld metoprolol).”
22
Voor geneesmiddelen die aliskiren bevatten zal de bestaande productinformatie worden
aangepast (tussenvoeging, vervanging of doorhaling van de tekst indien van toepassing)
om de overeengekomen tekst zoals hieronder beschreven weer te geven
I.
Samenvatting van de productkenmerken
Rubriek 4.3 – Contra-indicaties
De volgende contra-indicatie dient aan deze rubriek te worden toegevoegd:
“Gelijktijdig gebruik van [productnaam] met een ACE-remmer of een angiotensine IIreceptorantagonist is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR <
60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).”
Rubriek 4.4 - Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De volgende vermelding dient in deze rubriek te zijn opgenomen:
“Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Hypotensie, syncope, CVA, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (met inbegrip van acuut
nierfalen) zijn gemeld bij gevoelige personen, vooral met combinaties van geneesmiddelen die dit
systeem beïnvloeden (zie rubriek 5.1). Dubbele blokkade van het RAAS door aliskiren met een ACEremmer of een angiotensine II-receptorantagonist te combineren wordt dan ook niet aanbevolen. Als
behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.”
Rubriek 4.5 – Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze rubriek:
“De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van
bijwerkingen zoals hypotensie, beroerte, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).”
II. Bijsluiter
De volgende vermelding dient te worden toegevoegd in deze specifieke rubrieken:
Rubriek 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
23
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
“U heeft diabetes mellitus of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een van de
volgende groepen geneesmiddelen die gebruikt worden om hoge bloeddruk te behandelen:
- een ACE-remmer zoals enalapril, lisinopril, ramipril
of
- een angiotensine II-receptorantagonist zoals valsartan, telmisartan, irbesartan.”
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts <of> <apotheker> <of verpleegkundige> voordat u dit middel
<gebruikt><inneemt>
•
“als u een van de volgende groepen geneesmiddelen neemt die ingenomen worden om hoge
bloeddruk te behandelen:
- een ACE-remmer zoals enalapril, lisinopril, ramipril.
of
- een angiotensine II-receptorantagonist zoals valsartan, telmisartan, irbesartan.
Uw arts zal regelmatig uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?””
<Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?><Neemt u nog andere geneesmiddelen in?>
“-als u een angiotensine II-receptorantagonist (ARB) of een ACE-remmer inneemt (zie ook de
informatie in de rubrieken “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”)”
24

Download Report