IB-tekst PDF - CBG-MEB

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Acuzide 20/12,5, filmomhulde tabletten 20/12,5 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Acuzide filmomhulde tabletten bevatten quinaprilhydrochloride, overeenkomend met 20 mg quinapril, alsmede
12,5 mg hydrochloorthiazide (HCTZ).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Beschrijving
Acuzide 20/12,5: roze, driehoekige, biconvexe, filmomhulde tabletten met breukstreep.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van hypertensie bij patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op quinapril of een diureticum
als monotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De tabletten met een glas water zonder kauwen doorslikken.
Dosering bij patiënten zonder diuretica
Bij deze patiënten bedraagt de aanbevolen aanvangsdosering ½ tablet quinapril/hydrochloorthiazide 20/12,5
per dag. Afhankelijk van het klinische effect kan de dosis verhoogd worden tot 1 tablet
quinapril/hydrochloorthiazide 20/12,5 éénmaal daags gegeven.
Voor patiënten die geen diureticum gebruiken, ongeacht of ze wel of geen monotherapie met quinapril hebben
ontvangen, is de aanbevolen begindosis quinapril/HCTZ 10/6,25 mg. De gebruikelijke onderhoudsdosis is
20/12,5 mg.
Dosering bij patiënten die behandeld worden met diuretica
Voorzichtigheid is geboden, want deze patiënten kunnen een volume- of zoutdepletie hebben. De diuretische
therapie dient daarom twee tot drie dagen voor instelling met quinapril/hydrochloorthiazide te worden gestaakt.
Indien dit niet mogelijk is, dient de behandeling met quinapril alleen te worden ingesteld met een
aanvangsdosering van 5 mg, om het risico van symptomatische hypotensie tot een minimum te beperken.
De dosering kan dan verhoogd worden, dan wel worden gecombineerd met hydrochloorthiazide teneinde de
vooropgestelde bloeddrukverlaging te bereiken.
Indien deze titratie resulteert in doses die gelijk zijn aan die van de combinatie, dan kan
quinapril/hydrochloorthiazide toegediend worden.
Bij patiënten die worden behandeld met een diureticum is de aanbevolen begindosis quinapril gesteld op 5 mg,
teneinde het risico van overmatige bloeddrukverlaging tot een minimum te beperken. De dosis dient te worden
getitreerd om de gewenste bloeddrukverlaging te realiseren. Indien titratie leidt tot soortgelijke doses als voor
het combinatieproduct, kan in plaats daarvan quinapril/HCTZ worden voorgeschreven.
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 1 van 21-
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie
Bij patiënten met een creatinineklaring van 30-60 ml/min mag niet met quinapril/hydrochloorthiazide begonnen
worden indien de reactie op quinapril of hydrochloorthiazide onvoldoende is, maar alleen na vaststelling van de
dosering van de afzonderlijke bestanddelen ervan. In geval van gebruik van alleen quinapril bedraagt de
aanbevolen dosering 5 mg.
Indien een gelijktijdige behandeling met een diureticum vereist is bij patiënten met nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min), zal eerder een lisdiureticum dan een thiazide diureticum gekozen worden. In
deze situatie wordt het gebruik van quinapril/hydrochloorthiazide afgeraden.
Bij patiënten die daarnaast een diureticum moeten gebruiken, kan dosistitratie met quinapril/HCTZ
plaatsvinden. De initiële begindosis is 10/6,25. De bloeddrukregulering kan worden gehandhaafd met de
gebruikelijke doses quinapril/HCTZ.
Indien gecombineerde behandeling met een diureticum noodzakelijk is bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (<30 ml/min), verdient een lisdiureticum de voorkeur boven een thiazidediureticum als
combinatietherapie met quinapril. Voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis wordt
quinapril/HCTZ dan ook niet aanbevolen.
Oudere patiënten (> 65 jaar)
Fysiologische veranderingen gepaard gaande met het ouder worden kunnen het effect op de behandeling bij
hypertensie beïnvloeden. Tevens dalen de vormings- en eliminatiesnelheid van quinaprilaat bij patiënten
boven de 65 jaar; deze komen goed overeen met patiënten met een nierinsufficiëntie, die ook regelmatig bij
ouderen wordt waargenomen.
Leeftijd op zich lijkt de werkzaamheid of veiligheid van quinapril niet te beïnvloeden. Aangezien de
nierfunctie lijkt achteruit te gaan bij het ouder worden, is de aanbevolen aanvangsdosis in deze patiënten 5
mg quinapril éénmaal daags, gevolgd door titratie tot het optimale effect.
Kinderen en adolescenten
De effectiviteit en veiligheid van quinapril/hydrochloorthiazide is bij kinderen niet vastgesteld.
4.3
Contra-indicaties
Quinapril/HCTZ is gecontra-indiceerd bij:

tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).

patiënten met overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen.

patiënten met overgevoeligheid voor een van de werkzame bestanddelen, waaronder patiënten met een
voorgeschiedenis van angio-oedeem gerelateerd aan een eerdere behandeling met ACE-remmers.

patiënten met erfelijk/idiopathisch angioneurotisch oedeem.

patiënten met een dynamische uitstroomobstructie van het linkerventrikel.

patiënten met anurie of ernstige nierdisfunctie.

patiënten met overgevoeligheid voor andere sulfonamidederivaten.
Het gelijktijdig gebruik van quinapril met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van quinapril/HCTZ aan geselecteerde patiënten
met aortastenose.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren
het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt.
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 2 van 21-
Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie
van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden
gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door
patiënten met diabetische nefropathie.
Aliskiren mag niet gelijktijdig met quinapril worden toegediend in patiënten met diabetes mellitus of een
gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en
4.5). Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met quinapril wordt afgeraden bij andere patiënten (zie rubriek
4.3 en 4.5).
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden bij patiënten met of zonder een voorgeschiedenis van allergie of
bronchiaal astma, bijv. purpura, fotosensibiliteit, urticaria, necrotiserende angiitis, ademhalingsproblemen
waaronder pneumonie en longoedeem, anafylactische reacties.
Hypotensie
Quinapril/HCTZ kan symptomatische hypotensie veroorzaken, gewoonlijk niet vaker dan wanneer de
afzonderlijke bestanddelen als monotherapie toegediend worden. Symptomatische hypotensie wordt zelden
waargenomen bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie. Hypotensie komt eerder voor bij
hypertensieve patiënten die behandeld worden met quinapril als de patiënt een volumetekort heeft,
bijvoorbeeld door behandeling met diuretica, het volgen van een zoutarm dieet, dialyse, diarree of braken, of
als de patiënt ernstige renine-afhankelijke hypertensie heeft (zie rubriek 4.5). Alle patiënten moeten worden
gewaarschuwd dat te weinig drinken, overmatige transpiratie of uitdroging tot extreme bloeddrukdaling kan
leiden als gevolg van een verminderd vochtvolume.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van quinapril/HCTZ aan patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met andere antihypertensiva. De thiazidecomponent van quinapril/HCTZ kan de werking
van andere antihypertensiva versterken, vooral ganglionaire of perifere adrenerge blokkers. Het
antihypertensieve effect van de thiazidecomponent kan ook versterkt zijn bij patiënten die een
sympathectomie hebben ondergaan.
Indien symptomatische hypotensie optreedt, dient de patiënt plat op de rug gelegd te worden en moet zo
nodig een intraveneus infuus met een fysiologische zoutoplossing aangelegd worden. Een voorbijgaande
hypotensieve reactie is geen contra-indicatie voor het toedienen van verdere doses. Een verlaging van de
dosis quinapril of van eventuele gelijktijdig toegediende diuretica moet echter overwogen worden als deze
reactie zich voordoet.
Bij patiënten met congestief hartfalen, al dan niet met geassocieerde nierinsufficiëntie, kan behandeling van
hypertensie met een ACE-remmer een excessieve daling van de bloeddruk veroorzaken, wat kan samengaan
met oligurie, azotemie, en in uitzonderlijke gevallen acuut nierfalen en de dood van zulke patiënten.
Behandeling met quinapril/HCTZ dient onder strikt medisch toezicht gestart te worden. Patiënten dienen
nauwlettend gecontroleerd te worden gedurende de eerste twee weken van de behandeling en telkens na een
verhoging van de dosis.
Patiënten dienen te worden gewaarschuwd dat ze melding moeten maken van een licht gevoel in het hoofd, met
name gedurende de eerste dagen van behandeling met quinapril/HCTZ. Indien er syncope optreedt, moet de
patiënten worden verteld dat ze de behandeling moeten stopzetten totdat ze hun arts hebben geraadpleegd.
Hartfalen/Hartaandoeningen
Als gevolg van het remmen van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kunnen veranderingen in de
nierfunctie verwacht worden bij personen die daar gevoelig voor zijn. Bij patiënten met ernstig hartfalen
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 3 van 21-
waarbij de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem zou de
behandeling met quinapril geassocieerd kunnen zijn met oligurie en/of progressieve azotemie, en in
zeldzame gevallen met acuut nierfalen en/of de dood.
Hoest
Hoest is gemeld bij het gebruik van ACE-remmers. Kenmerkend is dat het een droge, aanhoudende hoest is
die verdwijnt na het stoppen van de behandeling. Door ACE-remmers opgewekte hoest moet beschouwd
worden als een onderdeel van de differentiële diagnose van hoest.
Nierfunctiestoornissen
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van quinapril/HCTZ aan patiënten met een
nieraandoening. Bij ernstige nieraandoeningen kunnen thiaziden azotemie veroorzaken en bij patiënten met
een matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 10-20 ml/min) hebben thiaziden meestal geen effect en kan
het effect bij herhaalde dosering cumulatief zijn.
Er is onvoldoende ervaring met patiënten met een ernstige beperking van de nierfunctie (creatinineklaring
<10 ml/min). Voor de behandeling met een ACE-remmer dient stenose van de nierarterie worden uitgesloten
bij patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan.
De halfwaardetijd van quinaprilaat wordt langer naarmate de creatinineklaring afneemt. Patiënten met een
creatinineklaring van <60 ml/min vereisen een lagere begindosis quinapril (zie rubriek 4.2). De dosering van
deze patiënten moet op basis van de therapeutische respons opwaarts getitreerd worden en de nierfunctie
moet nauwlettend in de gaten gehouden worden, hoewel eerste onderzoeken er niet op wijzen dat quinapril
een verdere afname van de nierfunctie veroorzaakt.
Klinische studies bij hypertensieve patiënten met unilaterale of bilaterale stenose van de nierarteriën lieten
verhoogde concentraties ureumstikstof in het bloed en serumcreatinine zien bij een aantal patiënten na
behandeling met een ACE-remmer. Deze toenames waren bijna altijd reversibel door de behandeling met de
ACE-remmer en/of het diureticum stop te zetten. Bij zulke patiënten dient de nierfunctie gecontroleerd te
worden tijdens de eerste weken van de behandeling.
Bij sommige patiënten met hypertensie of hartfalen zonder duidelijke al bestaande renovasculaire
aandoeningen zijn verhoogde concentraties ureumstikstof in het bloed en serumcreatinine waargenomen
(>1,25 keer de bovengrens voor normale waarden). Deze verhogingen zijn meestal minimaal en
voorbijgaand van aard, met name wanneer quinapril gelijktijdig met een diureticum is gegeven. De
verhogingen in concentraties ureumstikstof in het bloed en serumcreatinine zijn waargenomen bij
respectievelijk 2% en 2% van de patiënten met hypertensie die een monotherapie ontvingen en bij
respectievelijk 4% en 3% van de patiënten met hypertensie die quinapril/HCTZ gebruikten. Bij patiënten
met een al verzwakte nierfunctie is de kans groter dat dit voorkomt. Een verlaging van de dosis en/of
stoppen met het diureticum en/of quinapril kan nodig zijn.
Leverfunctiestoornissen
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van quinapril/HCTZ aan patiënten met een
leverfunctiestoornis of progressieve leverziekte, aangezien behandeling met thiaziden minimale
veranderingen in de vloeistof- en elektrolytbalans tot gevolg kan hebben, wat een hepatische coma kan
veroorzaken. Quinapril wordt snel gehydrolyseerd door hepatische esterase tot de voornaamste metaboliet
en krachtige ACE-remmer quinaprilaat (zie rubriek 5.1). Quinaprilaatconcentraties zijn verlaagd bij
patiënten met alcoholische cirrose door verminderde hydrolysatie van quinapril.
In zeldzame gevallen worden ACE-remmers in verband gebracht met een syndroom dat begint als
cholestatische geelzucht en zich ontwikkelt tot een snel uitbreidende hepatische necrose (in sommige
gevallen fataal). Patiënten die tijdens de behandeling met een ACE-remmer geelzucht of een duidelijke
verhoging van de leverenzymen ontwikkelen, dienen te stoppen met het nemen van quinapril/HCTZ en
moeten gepaste medische nazorg krijgen.
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 4 van 21-
Immuungemedieerde reacties op geneesmiddelen / anafylactoïde reacties
Desensibilisatie: bij patiënten die met ACE-remmers behandeld worden tijdens een
desensibilisatiebehandeling met wespen/bijengif, zijn aanhoudende, levensbedreigende anafylactoïde
reacties waargenomen. Deze reacties werden bij dezelfde patiënten vermeden door de behandeling met de
ACE-remmers tijdelijk te staken, maar traden weer op bij onopzettelijke, hernieuwde blootstelling.
Bij het gebruik van thiaziden zijn het Stevens-Johnsonsyndroom en exacerbatie of activering van
systemische lupus erythematosus gerapporteerd.
Hemodialyse en LDL-aferese
Patiënten die gehemodialyseerd worden met high-flux polyacrylonitril (‘AN69’)-membranen lopen een zeer
groot risico op anafylactoïde reacties wanneer zij behandeld worden met ACE-remmers. Deze combinatie
moet daarom vermeden worden, ofwel door het gebruik van alternatieve antihypertensieve geneesmiddelen
of alternatieve mebranen voor hemodialyse. Vergelijkbare reacties zijn waargenomen tijdens aferese met
lage-dichtheid-lipoproteïnen met dextraansulfaat. Deze methode mag daarom niet gebruikt worden bij
patiënten die behandeld worden met ACE-remmers.
Angio-oedeem
Angio-oedeem is gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met ACE-remmers. Indien laryngeale
stridor of angio-oedeem van gezicht, tong of glottis optreedt, dient de behandeling onmiddellijk stopgezet te
worden en moeten de aangewezen medische maatregelen genomen worden. De patiënt dient strikt
gecontroleerd te worden totdat de zwelling is verdwenen. Wanneer de zwelling zich beperkt tot het gezicht
en de lippen, zal de aandoening gewoonlijk zonder behandeling verdwijnen; antihistaminica kunnen helpen
bij het verlichten van de symptomen. Angio-oedeem waarbij de larynx is aangedaan kan fataal zijn.
Wanneer de tong, glottis of larynx dermate opgezwollen zijn dat een luchtwegobstructie waarschijnlijk is,
dient onmiddellijk met een adequate behandeling gestart te worden, bijvoorbeeld subcutane toediening van
een adrenalineoplossing 1:1000 (0,3 tot 0,5 ml).
Van negroïde patiënten die behandeld werden met ACE-remmers is gerapporteerd dat ze een hogere
incidentie van angio-oedeem hebben in vergelijking met niet-negroïde patiënten. Daarnaast moet opgemerkt
worden dat in gecontroleerde klinische studies gevonden werd dat het effect van ACE-remmers op de
bloeddruk bij negroïde patiënten kleiner was dan bij niet-negroïde patiënten.
Patiënten die gelijktijdig een mTOR-remmer (bijvoorbeeld everolimus, temsirolimus) of een DPP-IVremmer (bijvoorbeeld sitagliptin, vildagliptine) gebruiken, kunnen een verhoogd risico lopen op angiooedeem. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het starten van een behandeling met een mTORremmer of een DPP-IV-remmer bij een patiënt die reeds een ACE-remmer gebruikt.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem niet gerelateerd aan behandeling met ACE-remmers
kunnen een groter risico lopen op angio-oedeem wanneer zij een ACE-remmer nemen (zie rubriek 4.3)
Intestinaal angio-oedeem
Intestinaal angio-oedeem is gerapporteerd bij patiënten die behandeld worden met ACE-remmers. Deze
patiënten vertoonden abdominale pijn (al dan niet met misselijkheid of braken). In sommige gevallen was er
geen voorgeschiedenis van angio-oedeem in het gezicht en was het C-1-esteraseniveau normaal. Het angiooedeem werd gediagnosticeerd door procedures als een abdominale CT-scan of echoscopie of tijdens operaties,
en de symptomen verdwenen nadat werd gestopt met het nemen van de ACE-remmer. Intestinaal angiooedeem moet opgenomen worden in de differentiële diagnose van patiënten die ACE-remmers nemen en die
abdominale pijn hebben.
Stoornissen in de serumelektrolytenbalans
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 5 van 21-
Patiënten die quinapril/HCTZ krijgen, dienen gecontroleerd te worden op klinische tekenen van door
thiaziden veroorzaakte verstoringen van de vloeistof- of elektrolytenbalans. Bij zulke patiënten dienen de
elektrolytenconcentraties in serum (met name natrium en kalium) regelmatig te worden bepaald. Omdat
quinapril de productie van aldosteron vermindert, kan het in combinatie met hydrochloorthiazide, door
diuretica veroorzaakte hypokaliëmie minimaliseren.
De tegenovergestelde effecten van quinapril en hydrochloorthiazide op de kaliumconcentratie in serum
zullen elkaar bij veel patiënten ongeveer opheffen, waardoor er geen netto-effect op de kaliumconcentratie
in serum gezien zal worden. Bij andere patiënten kan een van beide effecten dominant zijn waardoor
sommige patiënten toch kaliumsupplementatie nodig zullen hebben. Een beginbepaling en periodieke
bepalingen van de elektrolytenconcentraties in serum om eventuele stoornissen van de elektrolytenbalans te
ontdekken, moeten regelmatig uitgevoerd worden.
Behandeling met thiazidediuretica is in verband gebracht met hypokaliëmie, hyponatriëmie en
hypochloremische alkalose. Deze verstoringen manifesteren zich soms als een of meerdere van de volgende
symptomen: droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen,
verslapte spieren, hypotensie, oligurie, tachycardie, misselijkheid, verwardheid, toevallen en braken.
Het risico van hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, patiënten met een sterke diurese,
patiënten die oraal onvoldoende elektrolyten opnemen en patiënten die gelijktijdig behandeld worden met
corticosteroïden of een adrenocorticotroop hormoon (ACTH) of met andere geneesmiddelen waarvan
bekend is dat ze het risico op hypokaliëmie verhogen (zie rubriek 4.5).
De bepalingen van serum- en urine-elektrolyten zijn met name belangrijk wanneer de patiënt excessief
overgeeft of parenteraal vloeistoffen krijgt.
Elektrolytstoornissen, zoals hypokaliëmie en hypomagnesiëmie, kunnen hartritmestoornissen veroorzaken
en de toxische effecten van digoxine versterken (zie ook rubriek 4.5).
Chloride tekorten ondergeschikt aan thiazide behandeling zijn over het algemeen mild en vereisen alleen onder
uitzonderlijke omstandigheden speciale behandeling (o.a. bij lever- of nierziekten).
Tijdens warm weer kan verdunde hyponatriëmie ontstaan bij patiënten met oedeem; wateronthouding is een
toepasselijkere therapie hiervoor dan de toediening van zout, behalve in zeldzame gevallen als de
hyponatriëmie levensbedreigend is. Bij een werkelijke zoutdepletie is de voorkeursbehandeling een geschikte
natriumvervanger.
Thiaziden kunnen de renale uitscheiding van calcium verlagen, hetgeen kan leiden tot een lichte en tijdelijke
verhoging van het serumcalcium indien geen aandoeningen van het calciummetabolisme bekend zijn. Bij een
paar patiënten die langdurig werden behandeld met thiazide zijn pathologische veranderingen van de
schildklier waargenomen samen met hypercalciëmie en hypofosfatemie. Ernstigere complicaties van
hyperparathyroïdisme (vorming van nierstenen, botafbraak en maagzweren) zijn niet waargenomen.
Significante hyperkaliëmie kan hyperparathyroïdisme verhullen.
Behandeling met thiazide dient gestopt te worden voordat de werking van de schildklier wordt getest.
Thiazidediuretica kunnen verhogingen van de serumwaarden van cholesterol, triglyceriden en urinezuur
veroorzaken. Deze effecten zijn doorgaans gering van aard, maar bij vatbare patiënten kan het optreden van
manifeste jicht of manifeste diabetes worden bespoedigd.
Thiaziden kunnen de renale uitscheiding van magnesium verhogen, hetgeen hypomagnesemie kan veroorzaken
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruikte medicatie die de kaliumconcentratie in het serum zouden kunnen verhogen, dient
zorgvuldig te worden overwogen.
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 6 van 21-
Aan patiënten moet verteld worden dat zij geen kaliumsupplementen of zoutvervangers met kalium mogen
gebruiken zonder dit eerst met hun arts te overleggen (zie rubriek 4.5).
Ontregelde glucosewaarden
Het gebruik van quinapril/hydrochloorthiazide kan de glucosecontrole verstoren. Bij patiënten met diabetes
kunnen ACE-remmers de gevoeligheid voor insuline versterken en zijn ze in verband gebracht met
hypoglykemie wanneer deze patiënten behandeld werden met orale antidiabetica of insuline. Het gebruik van
hydrochloorthiazide kan hyperglycemie veroorzaken. Depletie van serumkalium vermeerdert de glucoseintolerantie. Het is raadzaam bij gebruik van quinapril/hydrochloorthiazide naast de kaliumwaarden ook de
glucosewaarden te controleren, met name tijdens de eerste maand van behandeling. Geef indien nodig een
kaliumsupplement om de juiste serumkaliumwaarden te handhaven en pas, indien vereist, de
diabetesmedicatie aan (zie rubriek 4.5).
Neutropenie/agranulocytose
In zeldzame gevallen zijn ACE-remmers in verband gebracht met agranulocytose en beenmergdepressie bij
patiënten met ongecompliceerde hypertensie, maar dit komt vaker voor bij patiënten met
nierfunctiestoornissen, met name als zij ook aan collageen-vasculaire ziekten lijden en gelijktijdig
immunosuppresiva of andere middelen gebruiken die gerelateerd kunnen zijn aan
neutropenie/agranulosytose. Bij meer dan 2000 patiënten die tijdens klinische onderzoeken zijn behandeld
met quinapril zijn er geen tekenen gemeld van neutropenie (< 1500 polymorf/mm3) of agranulocytose (<
2000 WBC/mm3). Net als bij andere ACE-remmers dient het aantal witte bloedcellen bij patiënten met
collageen-vasculaire ziekten en/of nierziekten gecontroleerd te worden.
Aan patiënten moet verteld worden dat zij enig teken van infectie die niet binnen twee of drie dagen overgaat
direct moeten melden (bijv. een zere keel, koorts).
Systemische lupus erythematodes
Er is gerapporteerd dat thiazidediuretica systemische lupus erythematodes kunnen verergeren of activeren.
Operatie/narcose
Bij patiënten die een zware operatie ondergaan of tijdens narcose met middelen die hypotensie veroorzaken,
kan quinapril de vorming van angiotensine II blokkeren na een compensatoire reninesecretie. Als hypotensie
als gevolg van dit mechanisme optreedt, dan kan de hypotensie gecorrigeerd worden door volumevergroting.
Acute myopie en secundair gesloten kamerhoek glaucoom
Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een idiosyncratische reactie veroorzaken, die leidt tot acute
voorbijgaande myopie en acuut gesloten kamerhoek glaucoom (zie rubriek 4.8). Symptomen zijn onder
andere het acute optreden van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn en doen zich meestal voor binnen
uren tot weken na de start met het geneesmiddel. Onbehandeld acuut gesloten kamerhoek glaucoom kan
leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire behandeling is het zo snel mogelijk
staken van hydrochloorthiazide. Directe medische of chirurgische behandelingen kunnen worden overwogen
als de intraoculaire druk niet onder controle blijft. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut gesloten
kamerhoek glaucoom kunnen onder meer een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie zijn.
Urinezuur
Het gebruik van thiazide diuretica is geassocieerd met hoge concentraties urinezuur wat kan leiden tot jicht
(zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Therapie met ACE-remmers moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap
plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend
veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de ACE-remmer therapie
noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met ACE-remmers
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 7 van 21-
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie (zie
rubriek 4.3 en 4.6).
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of
glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Lithium
Lithium mag over het algemeen niet in combinatie met diuretica gegeven worden. Diuretica verminderen de
lithiumklaring in de nieren en vormen een groot risico op lithiumtoxiciteit (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Tetracycline en andere geneesmiddelen die interactie aangaan met magnesium
Bij gezonde vrijwilligers is een vermindering van ongeveer 28-37% van de absorptie van tetracycline gezien
bij gelijktijdige toediening daarvan met quinapril, vanwege de aanwezigheid van magnesiumcarbonaat in het
middel. Het wordt aangeraden gelijktijdige toediening met tetracycline te vermijden. Deze interactie moet in
overweging genomen worden wanneer quinapril en tetracycline gelijktijdig voorschreven worden.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed beïnvloeden
Quinapril/HCTZ bevat een thiazidediureticum die de urine-excretie van kalium kan verhogen. Daarnaast
bevat het een ACE-remmer die kalium vasthoudt door de aldosteronconcentratie te verlagen. Hypokaliëmie
kan optreden als quinapril in combinatie met hydrochloorthiazide gebruikt wordt.
Het is af te raden om standaard kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen toe te voegen, omdat dit
een verhoogde kaliumconcentratie in het serum tot gevolg kan hebben.
Aangezien wijzigingen in kaliumconcentraties gepaard kunnen gaan met veranderingen in glucosewaarden
wordt regelmatige glucosecontrole aangeraden wanneer geneesmiddelen gebruikt worden die de
kaliumconcentratie beïnvloeden (zie rubriek 4.4).
Andere diuretica
Quinapril/HCTZ bevat een diureticum. Gelijktijdig gebruik van een ander diureticum kan een additief effect
hebben. Bij patiënten die diuretica nemen, en vooral bij patiënten die daarnaast een volume- en/of zouttekort
hebben, kan ook een excessieve daling van de bloeddruk optreden bij het begin van de behandeling of na een
dosisverhoging van een ACE-remmer.
Andere antihypertensiva
Er kan een additief effect of een versterking van de werking optreden wanneer quinapril/HCTZ
gecombineerd wordt met andere antihypertensiva zoals nitraten en vasodilatatoren.
Operatie/narcose
Hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn die wijzen op een interactie tussen quinapril en anesthetica die
hypotensie veroorzaken, dient hiermee toch rekening gehouden te worden wanneer patiënten eenzware
operatie ondergaan of onder narcose gebracht worden. Van ACE-remmers is namelijk aangetoond dat ze de
vorming van angiotensine II blokkeren na een compensatoire reninesecretie. Dit kan leiden tot hypotensie,
wat gecorrigeerd kan worden door middel van volumevergroting (zie rubriek 4.4).
Thiaziden kunnen de arteriële respons op noradrenaline verminderen. Tijdens spoedoperaties dienen preanesthetica en anesthetica in verminderde doses toegediend te worden. Thiaziden kunnen de reactie op
tubocurarine versterken.
Patiënten die een operatieve ingreep en/of anesthesie moeten ondergaan, dienen hun arts te melden dat zij een
ACE-remmer gebruiken.
Lithium
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 8 van 21-
Lithium mag over het algemeen niet in combinatie met diuretica gegeven worden. Diuretica verminderen de
lithiumklaring in de nieren en vormen een groot risico op lithiumtoxiciteit. Verhoogde lithiumwaarden in
serum en symptomen van lithiumtoxiciteit zijn gemeld bij patiënten die tegelijkertijd lithium en behandeling
met een ACE-remmer ontvingen, als gevolg van het natriumuitdrijvende effect van deze middelen. Het
risico op lithiumtoxiciteit kan met quinapril/HCTZ verhoogd zijn. Voorzichtigheid dient te worden betracht
bij het toedienen van quinapril/HCTZ en een regelmatige controle van de lithiumwaarden in serum is aan te
raden.
Andere geneesmiddelen
Bij het gelijktijdig gebruik van quinapril met propranolol of cimetidine, zijn geen belangrijke kinetische
interacties waargenomen.
Het anticoagulerende effect van een enkelvoudige dosis warfarine (gemeten door middel van de
protrombinetijd) werd niet significant beïnvloed door gebruik van quinapril tweemaal daags.
Corticosteroïden, ACTH
Een versterkte elektrolytdepletie, in het bijzonder hypokaliëmie, is waargenomen.
Sympathicomimetica met vasoconstrictief effect (bijvoorbeeld epinefrine)
De vasoconstrictie is mogelijk minder sterk. De toepassing van deze stoffen hoeft echter niet bij voorbaat te
worden uitgesloten.
Niet-depolariserende spierrelaxantia (bijv. tubocurarine)
Mogelijke toename van de gevoeligheid voor het spierrelaxans kan optreden.
Niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s) waaronder selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2remmers)
Bij ouderen, patiënten met volumedepletie (onder andere door behandeling met diuretica) of met een
gestoorde nierfunctie, kan de gelijktijdige toediening van NSAID’s en quinapril leiden tot een verslechtering
van de nierfunctie, waaronder mogelijk acuut nierfalen. Daarnaast kunnen NSAID’s en quinapril een
additief effect hebben op de toename van serumkalium. Deze effecten zijn meestal omkeerbaar. Controleer
de nierfunctie periodiek bij patiënten die worden behandeld met quinapril en een NSAID.
Het bloeddrukverlagende effect van ACE-remmers, waaronder quinapril, kan worden verminderd door
NSAID’s.
Stoffen die mTOR of DPP-IV remmen
Patiënten die gelijktijdig een mTOR-remmer (bijvoorbeeld everolimus, temsirolimus) of een DPP-IVremmer (bijvoorbeeld sitagliptin, vildagliptin) gebruiken, kunnen een verhoogd risico lopen op angiooedeem vanwege een verlaagde activiteit van DPP-IV, een enzym dat deel uitmaakt van het metabolisme van
bloedvatverwijdende peptiden zoals substantie P en bradykinine. Van mTOR-remmers is bekend dat zij de
DPP-IV activiteit in transplantatiepatiënten verlagen. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het
starten van een behandeling met een mTOR-remmer of een DPP-IV-remmer bij een patiënt die reeds een
ACE-remmer gebruikt.
Allopurinol, cytostatische en immunosuppressieve middelen, systemische corticosteroïden en procainamide
Gelijktijdige toediening met ACE-remmers kan leiden tot een verhoogd risico op leukopenie.
Alcohol, barbituraten en narcotica
Versterking van orthostatische hypotensie kan optreden.
Middelen geassocieerd met torsades de pointes
Vanwege het potentiële risico op hypokaliëmie moet voorzichtigheid betracht worden bij een gelijktijdige
toediening van hydrochloorthiazide met medicijnen zoals digitalisglycosiden of middelen die geassocieerd
worden met torsades de pointes.
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 9 van 21-
Antacida
Antacida kunnen de biologische beschikbaarheid van quinapril/HCTZ verminderen.
Antidiabetica (orale hypoglykemische middelen en insuline)
Het gebruik van quinapril/hydrochloorthiazide kan de glucosecontrole verstoren. Bij behandeling van
diabetes met orale antidiabetica of insuline kunnen ACE-remmers de gevoeligheid voor insuline versterken
en mogelijk hypoglykemie veroorzaken. Het gebruik van thiazidediuretica kan naast hypokaliemie leiden tot
hyperglycemie. Het is raadzaam om bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers en thiazide diuretica de
glucosewaarden te controleren, met name tijdens de eerste maand van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Ionenuitwisselaars
De absorptie van hydrochloorthiazide wordt aanzienlijk geremd door de aanwezigheid van ionenuitwisselaars,
zoals cholestyramine en colestipol. Enkelvoudige dosering van deze ionenuitwisselaars binden
hydrochloorthiazide en verminderen de gastrointestinale absorptie van hydrochloorthiazide met respectievelijk
85% en 43%.
Quinapril/hydrochloorthiazide en deze producten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen.
Digoxine
Door thiazide geïnduceerde elektrolytverstoringen, d.w.z. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, verhogen het
risico op digoxinetoxiciteit, hetgeen kan leiden tot fatale aritmievoorvallen (zie rubriek 4.4).
Dubbele blokkering van het renine-angiotensine-systeem (RAAS)
De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen
zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking
met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt. De bloeddruk, nierfunctie en
elektrolyten moeten nauwkeurig bewaakt worden bij patiënten die worden behandeld met quinapril/HCTZ
en andere middelen die het RAAS-systeem kunnen beïnvloeden (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
Bij patiënten met diabetes of een gestoorde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) mag aliskiren niet
gelijktijdig worden toegediend met quinapril/HCTZ. Gelijktijdig gebruik met aliskiren wordt afgeraden bij
andere patiënten (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Jichtmedicatie (allopurinol, uricosurica, xanthineoxidaseremmers) Thiazide geïnduceerde hyperurikemie
kan het onder controle houden van jicht door allopurinol en probenecid verstoren. De gelijktijdige
toediening van hydrochlorothiazide en allopurinol kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties bij
gebruik van allopurinol verhogen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
ACE-remmers:
Het gebruik van ACE-remmers gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4). Het gebruik van ACE-remmers is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde
trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar
de kans op teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van
de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Patiënten die een
zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 10 van 21-
veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de ACE-remmer therapie
noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met ACE-remmers
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Het is bekend dat blootstelling aan ACE-remmers gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit
(verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit
(nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder een ACE-remmer
heeft gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Hydrochloorthiazide:
Er is slechts beperkte ervaring met het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens zwangerschap, met name in
het eerste trimester. Experimenteel onderzoek bij dieren is niet toereikend.
Hydrochloorthiazide passeert de placenta. Op basis van de farmacologische werkzaamheid van
hydrochloorthiazide kan het gebruik hiervan tijdens het tweede en derde trimester defoetoplacentaire
perfusie verstoren en leiden tot fœtale en neonatale effecten zoals icterus, verstoring van de
elektrolytenbalans en trombocytopenie.
Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor zwangerschapsoedeem, zwangerschapshypertensie
of pre-eclampsie, omdat dit het risico op verminderd plasmavolume en placentaire hypoperfusie oplevert,
terwijl het geen positieve invloed op het ziektebeeld heeft.
Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,
behalve in het zeldzame geval dat er geen andere behandeling mogelijk is.
Borstvoeding
Quinapril
De beperkte beschikbare farmacokinetische gegevens laten zeer lage concentraties in de moedermelk zien
(zie rubriek 5.2). Hoewel deze concentraties klinisch irrelevant lijken, wordt het gebruik van Acuzide
20/12,5 tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen bij vroeggeborenen en in de eerste weken na de
geboorte, omdat er een hypothetisch risico op cardiovasculaire en renale effecten bestaat en omdat er
onvoldoende klinische ervaring is.
Als het kind wat ouder is, kan het gebruik van Acuzide 20/12,5 tijdens borstvoeding worden overwogen als
de behandeling noodzakelijk is voor de moeder en het kind wordt gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen.
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide wordt in zeer kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Thiaziden in zeer
hoge doseringen veroorzaken sterke diuerese wat vermindering van de melkproductie tot gevolg kan hebben.
Het gebruik van Acuzide 20/12,5 tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Indien Acuzide
toch wordt gebruikt tijden het geven van borstvoeding dient de dosering zo laag mogelijk te zijn.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines dient rekening te worden gehouden met het
mogelijk incidentele optreden van duizeligheid of vertigo, vooral bij het begin van de behandeling met
quinapril/hydrochloorthiazide.
4.8
Bijwerkingen
De veiligheid van quinapril/HCTZ is beoordeeld bij 1571 patiënten in gecontroleerde en niet-gecontroleerde
studies. In klinische studies met quinapril/HCTZ werd geen ongewenst voorval gezien dat specifiek betrekking
had op deze combinatie van geneesmiddelen. De ongewenste voorvallen bleven beperkt tot reeds eerder
gerapporteerde gebeurtenissen voor quinapril of hydrochloorthiazide. In gecontroleerde studies waren de vaakst
gemelde ongewenste voorvallen (bij ten minste 1% van de patiënten die waren behandeld met een combinatie
van quinapril en hydrochloorthiazide) hoofdpijn (6,7%), duizeligheid (4,8%), hoesten (3,2%) en vermoeidheid
(2,9%). Het verdient vermelding dat er bij het hoesten meestal geen slijm wordt opgegeven en dat het hoesten
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 11 van 21-
hardnekkig van aard is en na stopzetting van de behandeling vanzelf verdwijnt. Doorgaans waren de
ongewenste voorvallen mild en van voorbijgaande aard, en werd er geen relatie gezien tussen bijwerkingen en
leeftijd, geslacht, ras of therapieduur. (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik, Angio-oedeem en Hypotensie.) Stopzetting van de therapie als gevolg van bijwerkingen was
noodzakelijk bij circa 2% van de patiënten. Hoofdpijn (0,5%) was de meest voorkomende reden voor
stopzetting, gevolgd door hoesten en misselijkheid en/of braken (0,2%).
Het betrof de volgende klinische ongewenste voorvallen die waarschijnlijk, mogelijk of zeker verband houden
met de behandeling, of waarbij de relatie met de behandeling onzeker is, waargenomen bij 0,5% tot 1,0%32
van de patiënten die met quinapril plus hydrochloorthiazide in gecontroleerde en niet-gecontroleerde studies
waren behandeld, alsmede minder vaak gezien klinisch significante gebeurtenissen die in klinische studies,
postmarketing (aangegeven met *) of in combinatie met HCTZ zijn waargenomen:
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen en gerapporteerd tijdens behandeling met quinapril/HCTZ,
met de volgende frequenties: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, ≤1/100); zelden
(≥1/10.000, ≤1/1.000); zeer zelden (≤1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Vaak
Bronchitis, hogere
luchtweginfectie, faryngitis1,
rhinitis1
Soms
Virale infectie,
urineweginfectie, sinusitis
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Niet bekend
Agranulocytose2,
hemolytische anemie1,
neutropenie2,
trombocytopenie1,
eosinofilie1
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Anafylactoïde reactie1
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hyperkaliëmie2
,hyperurikemie1, jicht1
Zelden
Glucosetolerantie verminderd
Vaak
Slapeloosheid1
Soms
Verwardheid1, depressie1,
nervositeit1
Vaak
Duizeligheid1, hoofdpijn1,
slaperigheid1
Soms
Voorbijgaande ischemische
aanvallen (TIA’s)1, syncope1,
paresthesie1, smaakstoornis1
Zelden
Evenwichtsstoornis
Niet bekend
Cerebrale bloeding1
Soms
Amblyopie1
Zeer zelden
Wazig zien1
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 12 van 21-
Niet bekend
Acute myopie3
Acuut gesloten
kamerhoekglaucoom3
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Soms
Vertigo1, tinnitus1
Hartaandoeningen
Vaak
Angina pectoris2,
tachycardie1, palpitaties1
Soms
Myocardinfarct1
Niet bekend
Stoornissen in het hartritme
(aritmieën)
Vaak
Vasodilatatie1
Soms
Hypotensie1
Niet bekend
Posturale hypotensie1
Vaak
Hoesten1,
Soms
Dyspneu1, droge keel
Zelden
Eosinofiele pneumonitis2,
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen
bovenste luchtweginfectie
door angio-oedeem (dat
dodelijk kan zijn)1
angioneurotisch oedeem1
Niet bekend
Bronchospasme1
Vaak
Braken1 , diarree1
,dyspepsie1, abdominale
pijn1, misselijkheid1
Soms
Flatulentie1, droge mond1
Zelden
Constipatie, glossitis
Zeer zelden
Ileus1, intestinaal angiooedeem
Niet bekend
Pancreatitis1
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend
Hepatitis1, cholestatische
icterus1
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Soms
Alopecia1, fotosensitiviteit1,
pruritus1, uitslag1, angiooedeem2, toegenomen
transpiratie2
Zelden
Huidveranderingen kunnen
geassocieerd zijn met koorts,
spier- en gewrichtspijn
(myalgieën, artralgieën,
artritis), vaatontsteking
(vasculitis), psoriasisachtige
huiduitslag1
Zeer zelden
Urticaria1
Niet bekend
Toxische epidermale
Maagdarmstelselaandoeningen
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 13 van 21-
necrolyse1, erythema
multiforme1, exfoliatieve
dermatitis1, pemphigus1,
purpura, StevensJohnsonsyndroom1
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Vaak
Rugpijn1, myalgie1
Soms
Artralgie1
Niet bekend
Gegeneraliseerde lupus
erythematosus
Nier- en urinewegaandoeningen Soms
Renale disfunctie1,
proteïnurie
Niet bekend
Interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms
Impotentie1
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Asthenie1, pijn op de borst1,
vermoeidheid1
Soms
Koorts1, gegeneraliseerd
oedeem1, perifeer oedeem1
Niet bekend
Serositis
Vaak
Verhoogd serumcreatinine1,
verhoogd ureumstikstof in
het bloed1*
Bloedcholesterol verhoogd1,
bloedtriglyceriden verhoogd1,
hematocriet verlaagd1,
leverenzym verhoogd,
bloedbilirubine verhoogd,
antinucleaire antistof
verhoogd1, rode
bloedcelsedimentatiesnelheid
verhoogd.
Onderzoeken
Niet bekend
* Dergelijke verhogingen komen eerder voor bij patiënten die tegelijkertijd behandeld worden met een
diureticum dan bij patiënten die alleen met quinapril behandeld worden. Deze waargenomen verhogingen
zijn bij voortzetting van de behandeling vaak reversibel.
1
Bijwerkingen geassocieerd met de quinaprilcomponent, frequenties waargenomen tijdens het nemen van
quinapril/HCTZ.
2
Bijwerkingen geassocieerd met de quinaprilcomponent, frequenties waargenomen bij quinapril,
bijwerkingen niet geassocieerd met de quinapril/HCTZ-component.
3
Acute myopie en acuut gesloten kamerhoekglaucoom (zie rubriek 4.4).
Testresultaten klinisch laboratorium:
Serumelektrolyten: (zie rubriek 4.4).
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 14 van 21-
Creatinine, BUN (blood urea nitrogen): Verhogingen (>1,25 keer de bovenlimiet van normale waarden) in de
serumcreatinine- en BUN-spiegel werden respectievelijk waargenomen bij 3% en 4% van de patiënten die met
quinapril/HCTZ waren behandeld (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Urinezuur in serum, glucose, magnesium, PBI, functietests parathyroïde en calcium: (zie rubriek 4.4).
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: De veiligheid van quinapril is beoordeeld bij
4960 proefpersonen en patiënten, en het middel bleek goed te worden verdragen. Van deze groep namen 3203
patiënten, onder wie 655 oudere patiënten, deel aan gecontroleerde klinische studies. De veiligheid op langere
termijn voor quinapril is beoordeeld bij ruim 1400 patiënten die gedurende één jaar of langer waren behandeld.
Hematologietest: (zie rubriek 4.4).
4.9
Overdosering
Er is geen informatie beschikbaar over overdosering met quinapril/HCTZ bij mensen.
De meest waarschijnlijke klinische verschijnselen zullen symptomen zijn als gevolg van overdosering
tijdens een monotherapie met quinapril, zoals ernstige hypotensie, wat normaal gesproken behandeld zou
worden door intraveneuze toediening van een fysiologische zoutoplossing.
De meest voorkomende tekenen en symptomen bij overdosering tijdens een monotherapie met HCTZ zijn
elektrolytdepletie (hypokaliëmie, hypochloremie, hyponatriëmie) en dehydratie als gevolg van excessieve
diurese. Indien ook digitalis is toegediend, kan hypokaliëmie de mate van hartritmestoornissen versterken.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van patiënten bij overdosering met
quinapril/HCTZ.
Hemodialyse en peritoneale dialyse hebben weinig effect op de eliminatie van quinapril en quinaprilaat. De
behandeling is symptomatisch en ondersteunend, conform de aangewezen medische maatregelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Quinapril hoort tot de Farmacotherapeutische categorieën: ACE-remmers (ATC-code C09A A06),
hydrochloorthiazide hoort tot de Thiazidediuretica (ATC-code C03A A03).
Quinapril/hydrochloorthiazide is een combinatie van de ACE-remmer quinapril en het diureticum
hydrochloorthiazide. Quinapril/hydrochloorthiazide combineert zowel het antihypertensieve en diuretische
effect van quinapril, als het diuretische effect van hydrochloorthiazide, door middel van verschillende doch
complementaire werkingsmechanismen.
In klinische studies veroorzaakte de gelijktijdige toediening van quinapril en hydrochloorthiazide een grotere
daling van de bloeddruk dan wanneer elk van de componenten apart werd toegediend. Dit additieve effect
maakt lagere doseringen van zowel quinapril als hydrochloorthiazide mogelijk, waardoor het optreden van
bijwerkingen gunstig wordt beïnvloed. Gelijktijdige toediening van quinapril met hydrochloorthiazide heeft
geen effect op de farmacokinetiek van elk van de componenten.
Door het diuretisch effect van hydrochloorthiazide wordt de plasmarenineactiviteit alsmede de
aldosteronsecretie gestimuleerd, hetgeen het serumkaliumgehalte doet dalen en het kaliumverlies via de urine
doet toenemen.
Anderzijds remt quinapril het renine-angiotensine-aldosteron systeem, waardoor het kaliumverlies dat gepaard
gaat met de toediening van hydrochloorthiazide wordt verminderd. De behandeling met een diureticum
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 15 van 21-
resulteert in een daling van bloeddruk en circulerend volume. Dit kan gepaard gaan met een stijging van door
renine geïnduceerde angiotensine II activiteit, welke geremd wordt door quinapril.
Quinapril
Quinaprilhydrochloride is het zout van quinapril, de ethylester van een langwerkende, geen sulfhydrylgroep
bevattende specifieke remmer van het enzym dat angiotensine I in angiotensine II omzet (Angiotensin
Converting Enzyme (ACE) inhibitor).
Toediening van 10 tot 40 mg quinapril aan patiënten met milde tot matige essentiële hypertensie heeft een
verlaging van de bloeddruk, zowel in zittende als in staande houding tot gevolg, zonder belangrijke
beïnvloeding van de hartfrequentie. De bloeddrukverlagende werking treedt op binnen een uur met een
maximale werking twee tot vier uur na orale toediening. Bij sommige patiënten kan het soms twee weken duren
voordat de maximale bloeddrukverlagende werking wordt verkregen. Bij de aanbevolen dosering worden de
bloeddrukverlagende effecten bij de meeste patiënten gedurende het 24-uurs dosisinterval aangehouden en
gecontinueerd tijdens langdurige therapie.
Hemodynamisch onderzoek bij patiënten met hypertensie heeft aangetoond dat verlaging van de bloeddruk
door quinapril gepaard gaat met een verlaging van de totale perifere weerstand en renovasculaire weerstand.
Hierbij was bijna geen tot geen verandering te zien in het hartritme, cardiale index, nierdoorbloeding,
glomerulaire filtratiesnelheid of filtratiefractie.
Gelijktijdige toediening van diuretica van het thiazide type of van bètablokkers vergroot het
bloeddrukverlagende effect van quinapril.
Bij toediening van quinapril aan patiënten met decompensatio cordis nemen de perifere vaatweerstand,
gemiddelde arteriële druk, systolische en diastolische bloeddruk en pulmonale capillaire wiggedruk af; het
hartminuutvolume neemt toe.
In de BANFF-study (Brachial Artery Normalization of Forearm Function) verbeterde bij patiënten postCABG een 8 weken durende behandeling met 20 mg quinapril per dag significant flow gemedieerde dilatatie
in de arteria brachialis.
In een zes maanden durend placebo gecontroleerd klinisch onderzoek, de TREND-studie (Trial on Reversing
Endothelial Dysfunction), waarbij normotensieve CHZ patiënten met normale linker ventrikel functie en
normale lipiden waarden werden behandeld met 40 mg quinapril per dag, werd een verbetering van
endothelium afhankelijke vasodilatatie in de coronair arteriën waargenomen. Deze studies wijzen uit dat
quinapril de endotheelfunctie kan verbeteren bij patiënten met coronair en perifeer vaatlijden. Endotheel
disfunctie wordt beschouwd als een belangrijk onderliggend pathofysiologisch mechanisme bij CHZ.
Deze werking kan worden toegeschreven aan een toename van de aanwezigheid van NO door binding aan
weefsel ACE en een bradykinine gerelateerd werkingsmechanisme.
Werkingsmechanisme
Quinapril wordt snel gehydrolyseerd tot quinaprilaat (quinaprildiacid, de voornaamste metaboliet), dat in
proeven bij mens en dier een krachtige ACE remmende werking heeft die groter is dan die van quinapril zelf.
In plasma wordt ten aanzien van de remming van ACE in zowel normotensieve als hypertensieve patiënten
een ratio IC50 (quinapril/quinaprilaat) van 135 gemeten.
De diketopiperazine metabolieten van quinapril (M2 en M3) worden in geringe hoeveelheid (voor ieder 6%)
in de urine gevonden en geven ten opzichte van quinapril een verwaarloosbare remming van ACE in plasma.
Daarentegen zijn er onvoldoende functionele (hemodynamische) studies verricht om een bijdrage aan het
overall-effect uit te sluiten.
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 16 van 21-
ACE is een peptidyldipeptidase die de omzetting van angiotensine I in de vasopressor angiotensine II
katalyseert. Angiotensine II is betrokken bij de controle en functie van het vasculaire systeem via veel
verschillende mechanismen, waaronder de stimulatie van aldosteronsecretie door de adrenale cortex.
Het werkingsmechanisme van quinapril in mens en dier is het remmen van de circulerende en weefsel
activiteit van het enzym ACE, waardoor de vasopressor activiteiten de aldosteronsecretie afneemt. Verlaging
van aldosteron door quinaprilaat kan mogelijk resulteren in een kleine verhoging van de
serumkaliumwaarden. In hypertensie studies leidde de behandeling met quinapril alleen tot een gemiddelde
toename van serumkalium met 0.07 mmol/L. Onderdrukking van de negatieve feedback van angiotensine II
op de reninesecretie leidt tot verhoogde plasmarenineactiviteit.
Hoewel aangenomen wordt dat het anti-hypertensieve effect voornamelijk via het renine-angiotensinealdosteron systeem loopt, heeft quinapril zelfs een bloeddrukverlagende werking bij patiënten met een lage
renine hypertensie. Monobehandeling met quinapril bleek een effectief anti-hypertensivum te zijn in alle
onderzochte rassen, alhoewel dit wat minder effectief bij negroïde patiënten (normaal gesproken groep met
lage renineconcentratie) was, dan bij niet- negroïde patiënten. ACE is identiek aan kininase II, het enzym dat
bradykinine, een sterk vaatverwijdend peptide en stimulator van de afgifte van prostaglandinen, afbreekt. Of
verhoogde bradykinineconcentraties een rol spelen bij het therapeutisch effect van quinapril moet nog
opgehelderd worden.
Bradykinine reageert op bradykinine receptoren in het vasculaire endotheel waarbij de vrijgifte van
vasodilatatoren zoals NO en prostacycline wordt bevorderd.
Angiotensine II heeft ook invloed op de afgifte van perifere sympathische neuronale catecholamines.
Andere mogelijke werkingsmechanismen die daarom zouden kunnen bijdragen aan de activiteit van quinapril
zijn: verhoogde bradykinine en door bradykinine gereguleerde prostaglandinen afgifte; verminderde afgifte van
sympathische neurotransmitters en toegankelijkheid van quinapril tot weefsel ACE-compartiment.
ACE-remmers, waarbij inbegrepen quinapril kunnen de insuline gevoeligheid vergroten.
Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat het anti-hypertensieve effect van quinapril langer duurt dan
de remmende werking op circulerend ACE enzym, terwijl remming van weefsel ACE enzym nauwer
correleert met de duur van het anti-hypertensieve effect.
Hydrochloorthiazide
Het mechanisme dat aan de basis ligt van de anti-hypertensieve activiteit van diuretica is niet bekend. Tijdens
langdurige toediening is de perifere vasculaire weerstand verlaagd, welke mogelijk secundair is aan
veranderingen in de natriumbalans.
Hydrochloorthiazide is een diureticum dat rechtstreeks op de nieren inwerkt door verhoging van de
uitscheiding van natrium en chloride, gepaard gaande met vochtvolume. Dit wordt bewerkstelligd door het
verhinderen van de terugresorptie van natrium en chloride in de tubuli. Hydrochloorthiazide verhoogt tevens de
uitscheiding van kalium en bicarbonaat en vermindert de uitscheiding van calcium.
Een langdurige behandeling met hydrochloorthiazide veroorzaakt een 2- tot 6-voudige toename van de
plasmarenine activiteit.
Na orale toediening van hydrochloorthiazide komt de diurese binnen 2 uur op gang, bereikt een maximum na
circa 4 uur en houdt 6 tot 12 uur aan.
Wanneer de plasmawaarden gedurende ten minste één etmaal worden gevolgd, blijkt de waargenomen
plasmahalfwaardetijd uiteen te lopen tussen vier en vijftien uur. Ten minste 61% van de orale dosis wordt
binnen 24 uur onveranderd geëlimineerd.
Hydrochloorthiazide passeert wel de placentabarrière, maar niet de bloedhersenbarrière.
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 17 van 21-
Wanneer ze gelijktijdig worden gebruikt met quinapril, veroozaken thiazide-achtige diuretica een sterker
bloeddrukverlagend effect dan behandeling met een van beide middelen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial en VA NEPHRON-D - The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine IIreceptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair
lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON D was
een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de
mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie
werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische
eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine IIreceptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen
bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was
een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling
van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes
mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd
vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen
beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke
ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden
gerapporteerd dan in de placebogroep.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Quinapril
Absorptie
Na orale toediening worden piekplasmaconcentraties van quinapril binnen een uur waargenomen.
Uitgaande van in urine teruggevonden hoeveelheden quinapril en metabolieten is de absorptie ongeveer 60%.
De absorptie van quinapril wordt door voedsel niet beïnvloed.
Distributie
Quinapril heeft een schijnbare eliminatie halfwaardetijd van ongeveer één uur. De biologische beschikbaarheid
van quinaprilaat na orale toediening van quinapril bedraagt ongeveer 35%. Piekplasmaconcentraties van
quinaprilaat worden ongeveer twee uur na orale toediening waargenomen. Ongeveer 97% van quinapril en
quinaprilaat in het plasma wordt gebonden aan plasma-eiwitten.
Het verdelingsvolume van quinaprilaat bedraagt ongeveer 11 liter.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie neemt de eliminatiehalfwaardetijd van quinaprilaat in de nieren toe
naarmate de creatinineklaring afneemt. Farmacokinetische studies bij patiënten met een
nierfunctiestoornis in de eindfase die werden behandeld met chronische hemodialyse of met CAPD
(continue ambulante peritoneaaldialyse) duiden erop dat dialyse nauwelijks enig effect heeft op de
eliminatie van quinapril en quinaprilaat. De eliminatie van quinaprilaat is eveneens verminderd bij oudere
patiënten (65 jaar) en correleert goed met hun nierfunctie (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van
toediening.)
Studies bij ratten geven aan dat quinapril en/of metabolieten de bloed-hersen-barrière slechts beperkt
kunnen passeren en dan slechts gevonden worden op die plaatsen van de hersenen met bekende hoge ACEactiviteit.
Metabolisme
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 18 van 21-
Na absorptie wordt quinapril omgezet in de belangrijkste metaboliet en krachtige ACE-remmer quinaprilaat en
diverse niet-actieve metabolieten.
Excretie
Quinaprilaat heeft een schijnbare eliminatie halfwaardetijd van ongeveer 2 - 2,5 uur, de plasmaklaring bedraagt
ongeveer 60 ml/min.
De klaring van quinaprilaat geschiedt voornamelijk via excretie in de urine, deze renale klaring van quinaprilaat
bedraagt ongeveer 95% van de totale plasmaklaring.
Na orale toediening van quinapril wordt ongeveer 30% van de toegediende dosis als quinaprilaat in de urine
uitgescheiden.
Bij een creatinineklaring van minder dan 40 ml/min wordt de eliminatie van quinaprilaat vertraagd, dit maakt
een reductie van de dosis noodzakelijk (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie, neemt de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van quinaprilaat toe bij
daling van de creatinineklaring. Farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met een nierziekte in het
eindstadium die chronische hemodialyse of continue peritoneale dialyse krijgen, toont aan dat dialyse
weinig effect heeft op de eliminatie van quinapril en quinaprilaat. Er bestaat een lineaire correlatie tussen de
plasmaquinaprilaatklaring en creatinineklaring.
Borstvoeding:
Na een enkelvoudige orale dosis van 20 mg quinapril bij zes vrouwen die borstvoeding gaven, was de M/P
(melk/plasmaratio) voor quinapril 0,12. Quinapril was 4 uur na de dosis niet waarneembaar in de melk. De
melkconcentraties van quinaprilaat waren op alle tijdstipppen nietwaarneembaar (<5 µg/l). Naar schatting
krijgt een pasgeboren kind bij borstvoeding ongeveer 1,6% binnen van de gewichtsgecorrigeerde dosis van de
moeder.
Farmacokinetiek van oudere patiënten
Oudere patiënten vertoonden een verhoogde AUC en piekconcentraties van quinaprilaat vergeleken met
jongere patiënten. Dit bleek gerelateerd te zijn aan een verlaagde nierfunctie en niet zozeer aan de leeftijd
zelf.
Oudere patiënten lieten een toegenomen oppervlakte onder de curve (AUC) en piekconcentraties voor
quinaprilaat zien vergeleken met waarden die bij jongere patiënten werden gezien. Dit leek verband te
houden met de afgenomen nierfunctie en niet met de leeftijd zelf. Van het totale aantal patiënten die
quinapril/HCTZ in klinische studies ontvingen, was 15% 65 jaar of ouder en 1,5% 75 jaar of ouder. Brede
verschillen in effectiviteit of veiligheid werden niet gezien tussen deze patiënten en jongere patiënten. Wel
kan een grotere gevoeligheid bij sommige oudere personen niet worden uitgesloten.
Hydrochloorthiazide
Absorptie
Na orale toediening wordt hydrochloorthiazide snel geabsorbeerd.
Distributie
Onderzoek van de hydrochloorthiazide plasmawaarden gedurende 24 uur na orale toediening wees uit dat de
plasmahalfwaardetijd varieert tussen de 4 en 15 uur.
Metabolisme
Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd.
Excretie
Minstens 61% van de orale dosis wordt binnen 24 uur in onveranderde vorm door de nieren uitgescheiden.
Hydrochloorthiazide dringt door de placentabarrière, doch niet door de bloed-hersen-barrière
Quinapril/Hydrochloorthiazide
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 19 van 21-
Gelijktijdige toediening van verscheidene doses quinapril en hydrochloorthiazide heeft op de biologische
beschikbaarheid van deze middelen weinig of geen invloed.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Quinapril:
Preklinische gegevens tonen geen specifiek risico voor mensen aan, gebaseerd op conventioneel onderzoek op
het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen
potentieel. Uit reproductietoxiciteitsonderzoek bleek dat quinapril geen negatieve effecten heeft op de
vruchtbaarheid en het reproductiepotentieel van ratten en dat het niet teratogeen is. De groep ACE-remmers
lijkt foetotoxische effecten te hebben (veroorzaakt schade aan en/of dood van de foetus) als het wordt
toegediend in het tweede of derde trimester.
Hydrochloorthiazide:
Hoewel dubieus bewijs voor genotoxische of carcinogene effecten is gevonden in een aantal experimentele
modellen heeft de uitgebreide ervaring met hydrochloorthiazide bij mensen nooit een relatie aangetoond tussen
het gebruik ervan en een toename van neoplasmata.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Magnesiumcarbonaat (E504i), lactose, polyvidon (E1201), onoplosbaar polyvidon (E1201), magnesiumstearaat
(E470b), hydroxypropylmethylcellulose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), polyethyleenglycol, ijzeroxide
(E172), titaniumdioxide (E171) en candelilla-was (E902).
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 30 tabletten in strips.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzonderheden
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 20 van 21-
2909 LD Capelle aan den IJssel
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ingeschreven in het register onder nummer RVG 15835
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
14 juni 1994
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1: 8 september 2014
ACUZ 024 NL SmPC 29Jul2014
pagina - 21 van 21-

Download Report