MDO 16-7-2014 B. J. Snel AIOS anesthesiologie Casus Man 1955 ! RvO: SAB ! Problemen ! • Wisselend EMV / hoge druk • Hikken bij Wallenbergsyndroom waarvoor gabapentine, • Koorts e.c.i., geen antibiotica bij negatieve kweken, koelen, paracetamol ! ! Casus Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Eng J Med 2006; 354: 731-739 DD • Medicatie geinduceerd • Arteriele of veneuze occlusies • Echo abdomen: goede flow in vaten, slanke galwegen. Normaal aspect galblaas zonder wandverdikking of concrementen. Geen hydrops. • Na stoppen potentieel hepatotoxische medicatie (paracetamol, pantoprazol, gabapentine) geleidelijk herstel van leverenzymen • Uiteindelijk bleken paracetamolspiegels laag te zijn paracetamol op de IC • Risico op leverschade / toxische spiegels bij ‘normaal’ gebruik? Paracetamol – mechanisme • CYP metabolism to a reactive metabolite which depletes glutathione and covalently binds to proteins • loss of glutathione with an increased formation of reactive oxygen and nitrogen species in hepatocytes undergoing necrotic changes • increased oxidative stress, associated with alterations in calcium homeostasis and initiation of signal transduction responses, causing mitochondrial permeability transition; • mitochondrial permeability transition occurring with additional oxidative stress, loss of mitochondrial membrane potential, and loss of the ability of the mitochondria to synthesize ATP • loss of ATP which leads to necrosis. • inflammatory mediators such as certain cytokines and chemokines can modify the toxicity. Hinson JA, Roberts DW, James LP. Mechanisms of acetaminophen-induced liver necrosis. Handb Exp Pharmacol 2010; 196: 369-405 Paracetamol – mechanisme • Idiosyncratic drug-induced liverinjury (onvoorspelbare effecten, niet dosis-gerelateerd) ! • Non-idiosyncratic drug-induced liverinjury (voorspelbare effecten, dosisafhankelijk) ! ! ! • NB: leverschade (verhoogde leverenzymen) is niet gelijk aan leverfunctiestoornis (gestoorde stolling, ammoniak, bilirubine, albumine, etc.) Hayashi PH, Fontana RJ. Clinical features, diagnosis and natural history of drug-induced liver injury. Semin Liver Dis. 2014; 34: 134-144. Literatuur?? • Veel te vinden over paracetamol-intoxicaties, niet over chronisch gebruik op IC? ! ! • We meten geen spiegels, …intoxicatie? ! • Kan er bij therapeutische spiegel bij chronisch gebruik leverschade optreden? Risicofactoren hepatotoxiteit • Genetische variabiliteit (van invloed op drugmetabolisme bv. snelle en langzame acetylators door polymorfisme van N-acetyltransferase 2) ! • Obesitas • Pre-existente leverziekte (! heeft meer invloed op herstel dan op • Comorbiditeit ontstaan) ! • Ondervoeding (! depletie van glutathion) ! • Alcoholgebruik • Vasten Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Eng J Med 2006; 354: 731-739 Casus • Medicamenteuze oorzaak, met genetische aanleg… maar paracetamol? ! ! ! ! !