Protocol Melanoom

Protocol
Melanoom
Richtlijnen voor
gestandaardiseerde
behandeling en
follow-up van het
Maligne Melanoom
Aan de totstandkoming van dit protocol werkten actief mee (in alfabetische volgorde):
Dr. Colpaert Steven, Dr. De Pooter Christel, Dr. Rasschaert Marika, Dr. Van Cleemput Mark, Dr. Van de
Voorde Karen, Dr. Voets Wim.
Conform het Koninklijk Besluit betreffende het Multidisciplinair Oncologisch Consult maakt dit protocol
onderdeel uit van het multidisciplinair oncologisch handboek, dat elk ziekenhuis met een oncologisch
(basis)zorgenprogramma nodig heeft. Dit impliceert dat alle patiënten met deze pathologie in de
deelnemende Monica-ziekenhuizen volgens de richtlijnen van dit protocol behandeld worden.
© 2011 niets uit deze uitgave mag op enigerlei wijze verspreid of veranderd worden zonder uitdrukkelijke
toestemming van de leden van de werkgroep.
Het protocol dient als leidraad voor de behandeling van patiënten met een maligne melanoom. De
beslissing betreffende de individuele behandeling wordt genomen door de behandelend arts in
samenspraak met de patiënt en na overleg in het Multidisciplinair Oncologisch Consult (MOC). De
behandelend arts blijft eindverantwoordelijke voor de ingestelde behandeling.
Hoewel er uiterste zorgvuldigheid is betracht bij de totstandkoming van dit protocol, is het mogelijk dat
onjuistheden in de tekst zijn geslopen. De werkgroep sluit iedere aansprakelijkheid uit voor de opmaak en
de inhoud van deze richtlijn alsmede voor de gevolgen die de toepassing van deze richtlijn in de
patiëntenzorg mocht hebben. De werkgroep stelt zich wel open voor attenderen op (vermeende) fouten in
de opmaak of inhoud van deze richtlijn.
VOORWOORD
In de 2e helft van de 20e eeuw nam de melanoomincidentie spectaculair toe met verdubbeling van de
incidentie elke 10 tot 20 jaar. Hierdoor werd het melanoom de snelst toenemende kanker bij de blanke
bevolking, met uitzondering van longkanker bij vrouwen. Ook de mortaliteit ten gevolge van melanoom
nam toe, startend in de generaties geboren op het eind van de 19e eeuw. De jaarlijkse toename in de
mortaliteit was gematigder (rond 3%) dan de toename in incidentie (3 tot 7%), en meer recent wordt een
stabilisatie tot daling van de mortaliteitscijfers gezien in de jongere generaties. Bovendien treft het
melanoom in vergelijking tot andere maligniteiten vooral een jonge populatie.
Vermits melanomen een sterke neiging hebben tot metastasering en de behandelingsmodaliteiten in het
stadium van gemetastaseerde ziekte beperkt zijn, is preventie en vroegtijdige detectie van het allergrootste
belang.
Risicofactoren zijn enerzijds verbonden aan endogene kenmerken waaronder het fenotype
Fototype I: melkwitte huid (roodharig), verbrandt altijd, wordt nooit bruin, zeer veel sproeten.
Fototype II: lichte huid, verbrandt altijd, wordt soms lichtjes bruin, veel sproeten.
het aantal naevi, de aanwezigheid van atypische naevi (>5mm, onregelmatige rand, onregelmatige
pigmentatie en inflammatie) of grote congenitale naevi, en anderzijds aan exogene factoren met name het
zongedrag van de patiënt. Voorgeschiedenis van herhaalde zonnebrand op jonge leeftijd is een belangrijke
negatieve factor. Risicopersonen zijn ook patiënten met familiale en persoonlijke antecedenten van
melanoom, familiaal dysplastisch naevus syndroom en xeroderma pigmentosum.
INHOUDSOPGAVE
1
Diagnostiek .................................................................................................................... 6
1.1
Anamnese, klinisch onderzoek, dermatoscopie ...................................................................... 6
1.1.1
Diagnostische excisie ............................................................................................................... 6
1.2
Pathologisch onderzoek diagnostische excisiebiopsie ............................................................ 7
1.3
Sentinel node (SN) of schildwachtklierprocedure ................................................................... 7
1.4
Aanvullend onderzoek ............................................................................................................. 8
2
Behandeling ................................................................................................................... 9
2.1
Gelokaliseerde ziekte .............................................................................................................. 9
2.1.1
Chirurgische behandeling ........................................................................................................ 9
2.1.2
Radiotherapie ........................................................................................................................ 11
2.1.3
Adjuvante chemotherapie ..................................................................................................... 11
2.1.4
Topisch imiquimod (off-label use) ......................................................................................... 11
2.2
Gemetastaseerde ziekte ........................................................................................................ 12
2.2.1
Chirurgische behandeling aangewezen bij ............................................................................ 12
2.2.2
Systemische therapie ............................................................................................................. 12
2.2.3
Radiotherapie palliatief ......................................................................................................... 13
3
Follow up ..................................................................................................................... 14
3.1
Follow up bij stadium I-II ....................................................................................................... 14
3.2
Follow up bij stadium III-IV .................................................................................................... 14
3.3
Zwangerschap en contraceptie ............................................................................................. 14
4
Lokaal recidief.............................................................................................................. 16
4.1
Diagnostiek ............................................................................................................................ 16
4.2
Behandeling ........................................................................................................................... 16
4.2.1
Chirurgie ................................................................................................................................ 16
4.2.2
Radiotherapie ........................................................................................................................ 16
4.2.3
Geïsoleerde lidmaat perfusie ................................................................................................. 16
5
Genetica ...................................................................................................................... 17
6
Classificatie .................................................................................................................. 18
7
bijlagen........................................................................................................................ 19
7.1
Pathologische definities ........................................................................................................ 19
8
Referenties .................................................................................................................. 21
1
Diagnostiek
1.1
Anamnese, klinisch onderzoek, dermatoscopie

Anamnese:
Kleurverandering, groei (zowel in diameter als in dikte), jeuk, ulceratie, gemakkelijk bloeden, aan- of
afwezigheid van pre-existente laesies, eventueel voorafgaande behandelingen, familiale anamnese,
huidtype.

Klinisch onderzoek:
Het aspect van de laesie wordt beoordeeld op Asymmetrie, , Begrenzing, kleurvariatie (Colour), Diameter,
aan- of afwezigheid van een erythemateuze halo, grilligheid van vorm en oppervlak ulceratie of
korstvorming, satellietletsels, in-transit metastasen, localisatie van het letsel, palperen van regionale
lymfeklierstations.

Dermatoscopie:
Niet-invasieve in vivo-techniek waarbij een 10x vergroot beeld wordt verkregen van een pigmentcelletsel.
De sensitiviteit ligt bij klinisch onderzoek met het blote oog door de ervaren dermatoloog rond de 60% , de
sensitiviteit bij dermatoscopisch onderzoek door de ervaren dermatoloog rond de 90%. Ook de specificiteit
verbetert met dermatoscopisch onderzoek.
ABCDE regel van de dermatoscopie:
Asymmetry x 1.3
Border x 0.1
Color x 0.5
Dermatoscopic structures x 0.5
=> Total dermatoscopy score:
< 4.75:
benigne melanocytic lesion
4,75-5,45:
suspicious lesion
> 5,45:
highly suffestive for melanoma
1.1.1 Diagnostische excisie
Incisiebiopsies zijn enkel aangewezen bij zeer grote letsels , faciale of acrale locatie en bij lage klinische
verdenking .
Bij verdachte nagelletsels (melanonychia striata, diffuse pigmentatie of amelanotische veranderingen,
ulceratie) moet een biopsie van de nagelmatrix worden genomen.
NB - lentigo maligna, lentigo maligna melanoma: de diagnostische ingreep kan bestaan uit een incisie of
punchbiopsie en bij verdenking van lentigo maligna melanoma met voorkeur uit de verdachte zone.
Diagnostiek
Bij voorkeur een excisiebiopsie met een minimale laterale marge van 1 mm rond het letsel, op
extremiteiteiten georiënteerd langs de longitudinale as. De excisiebiopsie reikt tot in de subcutis, maar niet
tot aan de onderliggende diepe spierfascia. Bij de excisie wordt er rekening gehouden met het kunnen
sluiten van een eventuele latere re-excisiewond.
6
1.2
Pathologisch onderzoek diagnostische excisiebiopsie
Fixatie: formol
Macroscopische beschrijving:





grootte van het letsel;
dermatoscopische eigenschappen (ABCD criteria);
aan of afwezigheid van macroscopische satellitosis;
vermelding leeftijd, geslacht en anatomische locatie;
type van chirurgische procedure (excisie of incisiebiopsie, biopsie).
Procedure:
De huidfragmenten worden geïnkt volgens de aangegeven oriëntatie en daarna met voorkeur volledig
ingebed na lamelleren met intervals van 2 à 3 mm. De prelevementen dienen ook zodanig genomen te zijn
dat de snijrandstatus microscopisch kan bepaald worden.
Microscopisch rapport:

Essentieel (met eerste 3 in volgorde van belang voor prognose)
o
o
o
o
o

Breslow
Aan – of afwezigheid van microscopische ulceratie
Mitotische index (mitoses/mm² of dermaal tumor volume <1mm²)
Perifere en diepe tumorvrije marge
Clark (voor tumoren <= 1mm dikte als de mitotische index niet kan worden bepaald)
Optioneel
o Clark (voor tumoren > 1mm dikte)
o Angiolymfatische invasie
o Histologisch subtype (superficieel spreidend, nodulair, lentigo maligna, acraal lentigineus,
desmoplastic/neurotroop, nevoid of andere)
o Neurotropisme (aan - of afwezig)
o Regressie (aan - of afwezig)
o T stage classificatie (T1a – T4b)
o T infiltrerende lymfocyten
o Verticale groeifaze (aan - of afwezig)
1.3

Belang: belangrijkste prognostische indicator voor ziektevrije overleving in patiënten met primaire
cutane melanomen. Het impact op de overall survival is onduidelijk.
Indicatie:
o Niet aanbevolen voor patiënten met melanoma in situ of T1a melanomen
o Aanbevolen voor patiënten met melanomen > 1mm
o Bij patiënten met T1b melanomen
 0,75mm – 1mm: niet
 <= 0.75mm: niet tenzij ulceratie, toegenomen mitotische index, angiolymfatische invasie,
positieve diepe marge, jonge leeftijd
Diagnostiek

Sentinel node (SN) of schildwachtklierprocedure
7

Procedure:
o 99Tc lymfoscintigrafie ‘s morgens preoperatief
o injectie van methyleenblauw intradermaal perilesioneel (0.3-1.5 ml) peroperatief
o Ingreep:

incisie direct over sentinelklier

alle klieren met blauwverkleuring en gammacount ex-vivo
> 10% van injectiesite worden verwijderd

het specimen wordt gefixeerd op formol
o Contra-indicaties:





zwangerschap/borstvoeding
allergie
co-morbiditeit
indien patiënt geen lymfadenectomie wil indien SN positief
Pathologisch onderzoek sentinel node:
o
o
o
o
o
o
o
o
1.4
Fixatie: formol
Macroscopie/microscopie
Lymfeklier lamelleren met 2 mm intervals.
Na volledig inbedden, microscopische secties van 5 micrometer dik; afwisselend HE-coupe, coupe
voor S100-kleuring, blanco coupe telkens met een interval van 50 micrometer en de reeks zo 5 x
herhalen.
Vermelden aantal SN klieren
Vermelden aantal aangetaste SN klieren
type metastase (geisoleerde tumorale cellen, micrometastase, macrometastase)
eventuele kapseldoorbraak vermelden.
Aanvullend onderzoek
1. LDH: insensitief voor detectie van metastatische ziekte
2. RXth: kost inefficiënte test met hoog vals positieve ratio
3. CT: lage detectieratio van occulte metastazen
4. PET/echo: lage sensitiviteit voor detectie van occulte regionale lymfekliermeta’s ivgm SLNB

Asymptomatisch gelokaliseerd melanoom: bloedafname, beeldvorming enkel als verdachte kliniek.
(Huidige beschikbare behandeling van patiënten met asymptomatisch stadium IV is niet geassocieerd
meet betere outcome dan interventie als de patiënt symptomatisch wordt)
Micrometastatische lymfeklier aantasting gedetecteerd door SLNB en klinisch detecteerbare
lymfeklieraantasting:
 Bloedname, RXth, Echo
 CT/PET (echter lage detectie ratio, cave vals +)
Diagnostiek

8
2
Behandeling
2.1
Gelokaliseerde ziekte
2.1.1 Chirurgische behandeling
2.1.1.1 Therapeutische brede (re-)excisie
2.1.1.1.1 Marges
De excisie van het melanoom of het litteken van de excisiebiopsie gebeurt met de volgende zijdelingse
marges:


in situ melanomen: 1cm
Breslow index
o <= 1mm: 1cm
o 1,01 – 2mm: 1-2 cm
o > 2mm: 2cm
In de diepte wordt de excisie uitgebreid tot op, maar exclusief, de diepe spierfascia. Uitzondering hierop
zijn locaties waar er weinig subcutis aanwezig is (*), diep invasieve letsels en indien de biopsie tot aan de
fascia werd genomen.
(*):





Scalp: resectie inclusief galea
Oogleden: resectie includeert volledige dikte van het ooglid
Oor: resectie includeert minimaal onderliggende kraakbeen
Subunguaal vinger: amputatie proximaal van (D)IP gewricht.
Subunguaal Teen: amputatie doorheen MTP gewricht
2.1.1.1.2 Reconstructie
Gezien de grootte van de defecten na brede (re-)excisie zal primaire sutuur soms niet mogelijk zijn.
Ondermijning van de wondranden is tegenaangewezen omwille van verhoogde kans op locale spreiding bij
recidief.
In het gelaat kan een primaire sutuur leiden tot distortie van omliggende structuren. Elders op het lichaam
kan een primaire sutuur aanleiding geven tot overmatige tractie op de wondranden. In dergelijke gevallen
zal de plastisch chirurg kiezen voor een huident of flap, om het defect te sluiten.
Fixatie: formol
Macroscopisch onderzoek:
Plaats en afmeting van het litteken, relatie van het litteken tot de nieuwe snijvlakken, eventuele
afwijkingen van de huid en subcutis worden gemeten en beschreven.
Daarna worden ze dwars gelamelleerd in schijfjes van 2 à 3 mm. Na zorgvuldige inspectie worden
verschillende prelevementen genomen.
Behandeling
2.1.1.2 Pathologisch onderzoek re-excisie
9
a. Indien in het excisiepreparaat volledige excisie van het melanoom bekomen is zijn 3 at random sneden,
ter hoogte van het litteken, ter microscopische evaluatie voldoende.
b. Indien bij de diagnostische excisie het melanoom niet volledig verwijderd is, is volledige inbedding van
het litteken aangewezen evenals een bijkomend onderzoek van de snijranden.
c. Indien er afwijkingen in het huidfragment aanwezig zijn dienen deze microscopisch geëvalueerd te
worden.
Pathologisch rapport:
In het pathologisch rapport dient vermeld te worden: localisatie van de re-excisie, aan- of afwezig zijn van
resterend melanoomweefsel, plaats van het residu (in het litteken of als satellietnodules, …), snijrandstatus.
2.1.1.3 Regionale lymfeklierdissectie
cN0:
- Electieve lymfeklierdissectie is tegenaangewezen
Bij toepassing SN procedure bepalen de pathologische bevindingen of men overgaat tot lymeklierdissectie:
pN0 (sn) (i-): geen lymfeklierdissectie
pN0 (sn) (i+): therapeutische lymfeklierdissectie
pN1 (sn) (mi): therapeutische lymfeklierdissectie
pN1 (sn): therapeutisch lymfeklierdissectie
cN+: Fijne naald aspiratie cytologie (FNAC) en open klierbiopsie zijn tegenaan gewezen



Therapeutisch lymfeklierevidement
Halsklieren:
selectieve nekdissectie is tegen aangewezen
 (gemodificeerd) radicale nekdissectie is standaard
 aangevuld met oppervlakkige parotidectomie bij aantasting pre-auriculaire klieren

Okselklieren:
 okseldissectie level I en II
Liesklieren:
 liesevidement is standaard
 een iliacofemoraal evidement (oppervlakkige klieren + iliacale en obturator klieren) wordt
uigevoerd indien :




cN +
pN2 of hoger
CT bekken positief
klier van Cloquet aangetast
Behandeling

10
2.1.1.4 Pathologisch onderzoek lymfeklierdissectie
Fixatie: formol
Macroscopie/microscopie:





alle macroscopisch waargenomen lymfeklieren worden microscopisch onderzocht door middel van 1
(of meerdere) sneden
vermelden totaal aantal lymfeklieren
vermelden totaal aantal aangetaste lymfeklieren.
type metastase (geïsoleerde tumorale cellen, micrometastase, macrometastase)
eventuele kapseldoorbraak vermelden.
2.1.2 Radiotherapie

Primair: bij lentigo maligna als heelkunde geen realistische optie is. De gerapporteerde klinische
recurrentie varieert van 0% tot 14%.

Adjuvante radiotherapie: is geen standaardbehandeling maar niet gerandomiseerde single-centre
studies tonen aan dat het lokaal herval kan worden teruggedrongen met 4-11% bij hoog-risico letsels.






dikke letsels (Breslow > 3mm)
desmoplasia of neurotropisme
hoofd- en halslokalisaties
nipte of positieve resectieranden (indien re-excisie niet meer mogelijk is)
meerdere vroegere hervallen
Post-operatieve radiotherapie indicaties :





meerdere ingenomen klierstations (> 1 lymfklier thv. parotisregio, 3-4 ymfklieren elders)
elk klierstation (> 3-4 cm max diameter van de ingenomen lymfklier)
extranodale groei
incomplete verwijdering
herval na vroegere lymfeklierdissectie
2.1.3 Adjuvante chemotherapie
Systemische behandeling bij gelocaliseerde ziekte geeft geen overlevingsbenefit en is enkel in
studieverband aangewezen.
2.1.4 Topisch imiquimod (off-label use)
Beschreven bij lentigo maligna.
Histologische verificatie na behandeling toonde nog aanwezige ziekte in 25% van de behandelde patiënten
en er werd melding gemaakt van progressie naar een invasief melanoom.
Behandeling
Cave: gelimiteerde studies met variabele behandelingsprotocols en gebrek aan lange follow-up.
11
2.2
Gemetastaseerde ziekte
Patiënten met een gemetastaseerd melanoom worden bij voorkeur in onderzoek verband behandeld.
2.2.1 Chirurgische behandeling aangewezen bij
 Solitaire metastase
 Hygiënische heelkunde
2.2.2 Systemische therapie
Patiënten met een gemetastaseerd melanoom worden bij voorkeur in onderzoek verband behandeld.
2.2.2.1 Chemotherapie
De standaardbehandeling is nog altijd monotherapie met dacarbazine (DTIC), met een responskans van 1020%, en complete remissies bij 5%, echter doorgaans met korte responsduur van 3-6 maanden; bij enkele
complete responders wordt een meerjarige overleving bereikt. Dosering: DTIC 200 mg/m² iv 5 dagen
achtereen elke 3 weken, of 850-1000 mg/m² iv (in 1 uur) eenmaal per 3 weken.
Cisplatinum+DTIC +/- BCNU : Iets hogere RR wordt beschreven, maar geen verlenging van het OS. Te
overwegen bij patiënten in goede conditie en vnl centrale metastasen. (Chapman PD et al)
BCT : Biochemotherapie, ofschoon een dergelijke combinatie met interleukines een hogere respons geeft
dan combinatie chemotherapie alleen; wordt hiervan afgezien vanwege de hogere toxiciteit. (Atkins et al)
2.2.2.2 Immunotherapie
De cytokines interferon-alfa (IFN-2 (IL-2) geven met DTIC vergelijkbare
remissiepercentages: IFN- vooral bij cutane of wekedelenmetastasen, IL-2 ook bij viscerale metastasering
en/of hoge tumorlast. Prospectief gerandomiseerd onderzoek met DTIC is voor geen van beide
modaliteiten verricht. De toxiciteit van cytokinen is, vooral in hogere doses, aanzienlijk: bij IFN- malaise,
griepachtige verschijnselen, depressies; bij IL-2 circulatoire collaps, neurologische symptomen, capillaryleakage syndroom, multi-organ failure. Behandeling met cytokines geschiedt mede daarom best in
studieverband.
Ipilimumab werd onderzocht zowel na het gebruik van DTIC als samen met DTIC bij ptn met
gemetastaseerd (en onbehandeld) melanoma. Als tweede lijnstherapie kent het een TTP van 10.1 Mnd ;
ondanks een ORR van maar 10.9% (clinical benefit : 28%)> (hodi FS et al) In eerste lijn werd ipilimumab
onderzocht samen ;et DTIC en genereerde een TTP van 11.2mnd met een clinical benefit dat niet verschilde
met DTIC in monotherapie (+/-_30%).(Robert C et al).
Ipilimumab is erkend door het FDA; maar nog niet beschikbaar in België (behoudens in MNP).
Behandeling
Het melanoma is een immuun responsieve ziekte. De verschillende pistes die de immuunrespons reguleren
(in het melanoom) raken beter bekend. Cytotoxische T lymphocyten geassocieerd antigen 4 (CTLA-4) is een
immunologisch “checkpoint”/kruispunt, dat T cell activatie – via vershillende wegen – onderdrukt.
Ipilimumab, is een volledig humaan antilichaam (IgG1) dat het CTLA-4 blokkeert en bijgevolg de antitumor
gerelateerde immuniteit promoot.
12
2.2.2.3 Moleculaire therapie:
Op moleculair vlak is het melanoma een heterogene ziekte die bepaald wordt door verschillende
genetische abberaties, welke op hun beurt de ziekte initiatie en progressie sturen.
In de huidige voorstelling van moleculaire verschillende melanoma types worden nu 3 subsets
onderscheiden:
a) melanoma met BRAF mutaties;
b) met KIT mutaties;
c) GNAQ en GNA11 mutaties.
BRAF remmers : RO5185426 (Roche)/Vemurafenib : bij onbehandelde patiënten met een (signatuur
V600E)mutatie in het BRAF-gen; geeft een RR van 45% en een TTP van 5.3 mnd. (Chapman P et al, 2011)
Vemurafenib is goedgekeurd door het FDA, maar nog niet beschikbaar in België (behoudens in MNP).
2.2.3 Radiotherapie palliatief
bloeding/ulceratie van primaire tumor of satellietletsels;
massa-effect of pijn;
botmeta’s/dreigende mergcompressie;
obstructie en/of bloeding tgv longmeta’s;
massa-effect of pijn tgv andere viscerale meta’s;
hersenmeta’s (volledige hersenbestraling +/- stereotactische boost).
Behandeling






13
3
Follow up
3.1
Follow up bij stadium I-II
Het doel van follow-up is een vroegtijdige diagnose van recidief of nieuw melanoom .
Zuiver lokale recidieven in of rondom het primaire melanoom zijn zeldzaam (1 à 2 %) na volledige brede
resectie van de volledige tumor. Recidieven treden voornamelijk op onder de vorm van in-transit
metastasen en/of metastasen in de regionale lymfeklieren. Metastasen op afstand kunnen eveneens als
eerste verschijnsel van recidief optreden.
De kans op een tweede melanoom is 4 à 6 %. Het risico is hoger bij patiënten met een familiaal dysplastisch
naevus syndroom.
Vermits 80% van de metastasen verschijnt in de eerste jaren na de resectie van de primaire tumor wordt
volgend follow-up programma voorgesteld.
In geval van recidief start men het follow-up schema zoals voorgesteld na resectie van de primaire tumor.
Zonprotectie is aangeraden voor alle melanoom patiënten en zonnebank is uiteraard tegenaan gewezen!
Frequentie klinisch nazicht:
 1°- 2° jaar om de 3 maand
 2°- 5° jaar om de 6 maand
 verder jaarlijks
Bij patiënt met multipele klinisch atypische naevi wordt eventuele fotodocumentatie aanbevolen.
Een klinisch nazicht omhelst een volledig klinisch onderzoek met totale huidinspectie (eventueel
vergelijking met foto’s), eventueel dermatoscopie van de gewijzigde pigmentnaevi, klierpalpatie en
palpatie drainagegebied (op in transit metastasen).
3.2
Follow up bij stadium II-IV
Na behandeling van een lokaal recidief, satellietmetastasen, in-transit metastasen of lymfekliermetastasen
zal de ziekte vaak opnieuw regionaal recidiveren. Hernieuwde regionale tumorgroei is vaak goed
chirurgisch verwijderbaar. Zonder aangetoonde metastasen op afstand is de kans op genezing bij regionale
metastasen ongeveer 30% maar deze kans daalt naarmate de ziekte vaker recidiveert.
Eenzelfde klinische follow-up als in stadium 1 of 2 lijkt daarom zinvol.
Aanvullende diagnostiek naar hematogene metastasen leidt zelden tot zinvolle behandeling daarvan en is
daarom niet nodig. Naar analogie met NCCN : jaarlijks Beeldvorming met RX/CT of PET en MRI hersenen.
Na 5 jaar niet meer aangewezen.
Zwangerschap en contraceptie
Er zijn geen argumenten dat zwangerschap de prognose van melanoom beïnvloed. De voorgeschiedenis
van een melanoma is geen contra-indicatie voor hormonale contraceptie en voor substitutietherapie.
Advies in verband met zwangerschap voor vrouwen (en mannen) in vruchtbare leeftijd wordt bepaald in
functie van het risico op recidief.
Follow up
3.3
14
In situ
95-100 %
<1 mm
95-100 %
1-2 mm
80-96 %
2.1-4 mm
60-75 %
>4 mm
50 %
Follow up
Breslow dikte Gemiddelde 5-jaar overleving
15
4
Lokaal recidief
4.1
Diagnostiek
Lokaal recidief, satellietmetastasen en in transit metastasen dienen pathologisch bevestigd te worden.
Restadiëring is gewenst indien er grote ingrepen gepland worden.
4.2
Behandeling
4.2.1 Chirurgie
Bij locoregionale ziekte is bij voorkeur een chirurgische behandeling aangewezen. Zowel lokaal recidief,
satellietmetastase als in transit metastasen worden zo mogelijk geëxcideerd met een marge van 0,5 cm.
Bij klinische afwezigheid van regionale lymfekliermetastasen is ook hier een SN biopsie zinvol. Bij
aanwezigheid van regionale lymfekliermetastasen wordt een therapeutisch regionale lymfeklierdissectie
verricht waarbij het regionale kliergebied in zijn geheel wordt verwijderd (zie 2.1.1.2).
4.2.2 Radiotherapie
Adjuvante radiotherapie bij locoregionale ziekte is geen standaardbehandeling maar kan overwogen
worden na multidisciplinair overleg in functie van de individuele patiënt.
Adjuvante radiotherapie na lymfeklierdissectie is aangewezen bij inname van meerdere klierstations,
extranodale groei, incomplete verwijdering, herval na vroegere lymfeklierdissectie.
4.2.3 Geïsoleerde lidmaat perfusie
Op verwijzing en in een gespecialiseerd centrum
Indicatie: multipele in-transit metastasen op 1 lidmaat
Procedure:
Lokaal recidief
 canulatie arterie en vene van 1 lidmaat;
 aanbrengen tourniquet;
 extracorporele circulatie met hypertherm (40°C) Melphalan.
16
5
Genetica
Genetica
Genetisch advies (stamboomonderzoek en genetisch onderzoek patient) is aangewezen vanaf 2
eerstelijnsverwanten met een maligne melanoom of bij patienten met multipele primaire tumoren.
17
Classificatie
Classificatie
6
18
7
Bijlagen
7.1
Pathologische definities



Satellietnodules: tumornestjes of nodule (macroscopisch of microscopisch (> 0,05 mm)) gelocaliseerd in
de reticulaire dermis, subcutis of vaten, gescheiden van een invasieve component van de tumor door
>= 0,3mm van normaal weefsel
In transit metastase: tumornestjes of nodules op meer dan 2 cm afstand van de primaire tumor maar
niet voorbij het eerste lymfeklierstation. Indien aanwezig pN2c status!
Breslow dikte (mm): is de dikte van de tumor microscopisch gemeten vanaf de top van het stratum
granulosum tot de meest invasieve tumorcel. Indien de tumor geülcereerd is wordt de diepte gemeten
vanaf de bodem van de ulceratie tot de diepst liggende tumorcel.
Niet inbegrepen in de meting zijn microsattelietnodules, vasculaire embolen en uitbreiding van
melanoomcellen in/rond adnexiële structuren evenals regressie.




Clark level: anatomisch niveau van huidinvasie
Level I
melanoma in situ. Enkel melanoomcellen in epidermis
Level I
Melanoomcellen in de papillaire dermis en/of peri-adnexiële dermis; een
enkele melanoomacel(len) of kleine celnest mag aanwezig zijn in de
reticulaire dermis.
Level III
Melanoomcellen vullen de papillaire dermis volledig op, met duidelijke
“pushing” ondergrens zonder duidelijke invasie van de reticulaire dermis.
Level IV
Duidelijke invasie van de reticulaire dermis.
Level V
Invasie subcutaan weefsel.
Mitotische activiteit: wordt uitgedrukt in aantal mitosen/mm2 en wordt geteld in de “hotspots”
eventueel in combinatie met proliferatiemerkers (Mib1 of Ki67).
Ulceratie: microscopisch ontbreken van de volledige epidermis boven een belangrijk deel van het letsel.
Afmetingen vermelden indien mogelijk (relevantie hiervan niet duidelijk).
Tumor infiltrerende lymfocyten ( TIL): inflammatoire reactie in de verticale groeifase.
TIL brisk:
lymfocyten aanwezig doorheen de ganse verticale groeifase of langsheen
de volledige basis.
TIL non brisk:
lymfocytenaggregaat in één of meerdere foci in of rond de tumor.
TIL afwezig:
geen lymfocytair infiltraat aanwezig of lymfocytair infiltraat aanwezig maar
geen migratie tussen de melanoomcellen.
Regressie: is een continuum van histologische veranderingen die focaal, partieel of volledig kunnen
aanwezig zijn.
De mogelijke histologische veranderingen zijn: verminderd aantal maligne melanocyten, apoptotische
maligne cellen en een chronisch ontstekingscelinfiltraat.
Melanofagen, horizontale verlittekening, geïsoleerde tumoreilandjes en telangiectatische bloedvaten in
een latere fase.
Bijlagen

19


Type lymfekliermetastasen:
Geïsoleerde tumorcellen (ITC) pN0(i+)
Groepje van enkele tumorcellen met een diameter van max 0,2 mm of een cluster van minder dan
200cellen in 1HE sectie zonder metastatische activiteit (met name proliferatie of stromale reactie) of
doorgroei in vasculaire of lymfatische structuren.

Micrometastasen pN1(mi)
Beperkte metastase met een diameter van minimaal 0,2 mm en maximaal 2 mm.

Metastasen pN1
Bijlagen
Alle metastasen groter dan 2 mm (al of niet met kapseldoorbraak).
20
8
Referenties
D.L.L. Roberts, A.V. Anstey, R.J. Barlow and N.H. Cox on behalf of The British Association of Dermatologists,
and J.A. Newton Bishop, P.G. Corrie, J. Evans, M.E. Gore, P.N. Hall and N. Kirkham on behalf of The
Melanoma Study Group. U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma. British Journal of
Dermatology 2002; 146: 7-17.
Donald L. Morton, M.D., John F. Thompson, M.D., Alistair J. Cochran, M.D., Nicola Mozzillo, M.D., Robert
Elashoff, Ph.D., Richard Essner, M.D., Omgo E. Nieweg, M.D., Ph.D., Daniel F. Roses, M.D., Harald J.
Hoekstra, M.D., Ph.D., Constantine P. Karakousis, M.D., Ph.D., Douglas S. Reintgen, M.D., Brendon J.
Coventry, M.D., Edwin C. Glass, M.D., and He-Jing Wang, M.D., for the MSLT Group. Sentinel-Node Biopsy
or Nodal Observation in Melanoma. The New England Journal of Medicine September 28, 2006; Vol. 355
no. 13: 1307-1317.
Raymond L. Barnhill. Pathology of melanocytic nevi and malignant melanoma. Second edition. Springer.
Philip Mc Kee. Pathology of the skin. Third edition. Elsevier Mosby.
TNM atlas. Illustrated guide to the TNM/pTNM classification of malignant tumours. 5th edition. Malignant
melanoma of skin. Springer. 195-206.
TNM. Classification of malignant tumours. 6th edition 2002. Wiley-Liss. Malignant melanoma of skin.
126-130.
Baade P., Coory M. Trends in melanoma mortality in Australia: 1950-2002 and their implications for
melanoma control. Aust N Z J Public Health 2005; 29: 383-86.
Ang KK, Peters LJ, Weber RS et al. Postoperative radiotherapy for cutaneous melanom of the head and neck
region. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 795-98.
Vongtama R, Safa A, Gallardo D et al. Efficacy of radiation therapy in local control of desmoplastic
malignant melanoma. Head Neck 2003; 25: 423-28.
Urist MM, Balch CM, Soong S et al. The influence of surgical margins and prognostic factors predicting the
risk of local recurrence in 3445 patients with primary cutaneous melanoma. Cancer 1985; 55: 1398-402.
Karakousis CP, Balch CM, Urist MM et al. Local recurrence in malignant melanoma: long-term results of the
multiinstitutional randomized surgical trial. Ann Surg Oncol 1996; 3: 446-52.
Carlson JA, Dickerson GR, Sober AJ, Barnhill RL. Desmoplastic neutrotropic melanoma: a clinicopathologic
analysis of 28 cases. Cancer 1995; 75: 478-94.
Quinn MJ, Crotty KA, Thompson JF et al. Desmoplastic and desmoplastic neutrotropic melanoma:
experience with 280 patients. Cancer 1998; 83: 1128-35.
Kelly JW, Sagebiel RW, Calderon W et al. The frequency of local recurrence and microsatellites as a guide to
re-excision margins for cutaneous malignant melanoma. Ann Surg 1984; 200: 759-63.
Referenties
Smithers BM, McLeod GR, Little JH. Desmoplastic melanoma: patterns of recurrence. World J Surg 1992; 16:
186-90.
21
Stevens G, Thompson JF, Firth I et al. Locally advanced melanoma: results of postoperative
hypofractionated radiation therapy. Cancer 2000; 88: 88-94.
Singletary SE, Byers RM, Shallenberger R et al. Prognostic factors in patients with regional cervical nodal
metastases from cutaneous malignant melanoma. Am J Surg 1986; 152: 371-75.
Calabro A, Singletary SE, Balch CM. Patterns of relapse in 1001 consecutive patients with melanoma nodal
metastases. Arch Surg 1989; 124: 1051-55.
Miller EJ, Daly JM, Synnestvedt M et al. Loco-regional relapse in melanoma. Surg Oncol 1992; 1: 333-40.
Lee RJ, Gibbs JF, Proulx GM et al. Nodal basin recurrence following lymph node dissection for melanoma:
implications for adjuvant radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 467-74.
Strom EA, Ross MI. Adjuvant radiation therapy after axillary lymphadenectomy for metastatic melanoma:
toxicity and local control. Ann Surg Oncol 1995; 2: 445-49.
Corry J, Smith JG, Bishop M, Ainslie J. Nodal radiation therapy for metastatic melanoma. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1999; 44: 1065-69.
Ballo MT, Ross MI, Cormier JN et al. Combined-modality therapy for patients with regional nodal
metastases from melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 106-13.
Overgaard J, von der Maase H, Overgaard M. A randomized study comparing two high-dose per fraction
radiation schedules in recurrent or metastatic malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11:
1837-39.
Stevens G, McKay MJ. Dispelling the myths surrounding radiotherapy for treatment of cutaneous
melanoma. Lancet oncol 2006; 7: 575-83.
Litt
Avril MF, Aamdal S, Grog JJ et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated
malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol. 2004; 22: 1118-25.
Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine
in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000; 18:158-66.
Derek. C. Allen Springer. Histopathology Reporting. Guidelines for surgical cancer. Second edition.
Malignant melanoma; blz. 200-209.
AJCC Cancer Staging Atlas. Springer. Melanoma of the skin; blz. 207-216.
Skin melanoma (summary). Nation-wide guideline version 1.0 (2006). Dutch working group in melanoma.
A.M. Goldstein, J.P. Struewing, M.C. Fraser, M.W. Smith, M.A. Tucker, Prospective risk of cancer in CDKN2A
germline mutation carriers. Short report; blz. 421-424.
Belgische Senaat, Zitting 2003-2004, 3 Juni 2004, Toelichting.
Referenties
Melanoma van de huid. Landelijke richtlijn versie 1.1 (2005). Nederlandse Melanoom Werkgroep.
22
Charles M. Balch, Seng-Jaw Soong, Michael B. Atkins, Antonio C. Buzaid, Natale Cascinelli, Daniel G. Coit,
Irvin D. Fleming, Jeffrey E. Gershenwald, Alan Houghton, Jr., John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin
F. Mihm, Donald L. Morton, Douglas S. Reintgen, Merrick I. Ross, Arthur Sober, John A. Thompson and John
F. Thompson. An evidence-based staging system for cutaneous melanoma. CA Cancer J Clin 2004;54;131149
Balch, CM, Urist, MM, Karakousis, CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickneww
melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993; 218:262
Karakousis, CP, Balch, CM, Urist, MM, et al. Local recurrence in malignant melanoma: long-term results of
the multiinstitutional randomized surgical trial. Ann Surg Oncol 1996; 3:446
Balch, CM, Soong, S, Ross, MI, et al. Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing
prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup
Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 2000; 7:87
Thomas, JM, Newton-Bishop, J, A'Hern, R, et al. Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J
Med 2004; 350:757
Heaton, KM, Sussman, JJ, Gershenwald, JE, et al. Surgical margins and prognostic factors in patients with
thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 1998; 5:322
Gannon, CJ, Rousseau, DL, Jr, Ross, MI, et al. Accuracy of lymphatic mapping and sentinel lymph node
biopsy after previous wide local excision in patients with primary melanoma. Cancer 2006; 107:2647
Yao, KA, Hsueh, EC, Essner, R, et al. Is sentinel lymph node mapping indicated for isolated local and intransit recurrent melanoma?. Ann Surg 2003; 238:743
International Union Against Cancer. TNM Classification of Malignant Tumours. Seventh Edition 2009.
Edited by Leslie Sobin, Mary Gospodarowicz, Christian Wittekind. Wiley-Blackwell; A John Wiley & Sons,
Ltd., Publication
Christopher K Bichakjian. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. J Am
Acad Dermatol 2011;65:1032-47
Creagan ET et al Phase III clinical trial of the combination of cisplatin, dacarbazine, and carmustine with or
without tamoxifen in patients with advanced malignant melanoma. J Clin Oncol, 17(6)1884-1890, 1999.
Atkins MB et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine,
dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine
alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern
Cooperative Oncology Group. JClin Oncol 26(35) :5748-5754, 2008.,
Chapman P et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation.
NEJM 364 (26) : 2507-2516, 2011.
Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. NEJM;
363(8) : 711-723, 2010.
Referenties
Chapman PD et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus
dacarbazine in patients with metastatic melanoma.J Clin Oncol, 17(9): 2745-51, 1999.
23
Referenties
Robert C et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. NEJM;
364 (26) : 2517-2526,2011.
24

Download Report