Presentatie

IVIG BIJ DE ZIEKTE
VAN KAWASAKI
Sanne Dietz, arts onderzoeker Kawasaki project
Taco Kuijpers, kinderimmunoloog AMC, staflid BCR Sanquin
Introductie
Etiologie?
De ziekte van Kawasaki
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
• Algemeen 1
• Acute, zelf-limiterende systemische vasculitis.
• 80% leeftijd < 5 jaar
• Incidentie:
Resistentie
Conclusie
• Westerse landen: incidentie 5-20/100.000 kinderen
• Japan: 240/100.000 kinderen 2
• Diagnose: koorts >5 dagen & minstens 4/5 criteria: 3
• Polymorf exantheem
• Bilaterale conjunctivitis
• Erytheem van orofarynx, aardbeientong, en/of rode,
gezwollen en gesprongen lippen
• Cervicale non-purulente lymfadenopathie
• Afwijkingen perifere extremiteiten: zwelling en/of erytheem
(later vervellingen)
Kawasaki T, Arerugi, 1967
Newburger et al, Pediatr, 2004
Nakamura et al, J Epidemiol, 2012
Introductie
Coronaire Arteriële Aneurysmata
Etiologie?
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
25% onbehandelde kinderen
• <10% behandelde kinderen
•
Resistentie
Conclusie
• Behandeling: IVIG + ascal
•
7-28e dag
•
Giant aneurysmata
• > 6 mm bij kind < 1 jaar
• > 8 mm bij kind > 1 jaar
Tacke et al, Circ Cardiovasc Imaging, 2011
Introductie
Etiologie?
Kawasaki in Nederland
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
Resistentie
• Incidentie:
• 5.8/100.000 kinderen <5 jaar
Conclusie
• Ziekte presentatie
• Leeftijd: 2.4 jaar (range 0.1 tot 14.6 yrs)
• Man/Vrouw ratio = 1.6 tot 1
• Coronair aneurysmata:
• 43 cases (13.5%)
• Multivariate regression analysis:
Variabel
Man vs. vrouw
IVIG >10 dgn vs. <10 dgn
2e dosis vs. 1 dosis IVIG
Odds
5.8
2.3
2.7
95%BI
2.1-15.7
1.1-5.2
1.3-5.8
p value
.001
.041
.009
Tacke et al, PIDJ, 2014
Introductie
Etiologie?
Etiologie
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
•
Resistentie
Genetisch:
Conclusie
• Hoge incidentie Azie
• Hogere incidentie sibs
• Polymorfismen geassocieerd met KD
•
Infectieus:
• Seizoensdistributie
• Clustering
• Epidemieën
Hypothese: een (of meerdere) infectieuze
verwekker(s) bij genetisch gepredisponeerde
kinderen
Son et al, Pediatr, 2009
Breunis et al, Arthritis rheum, 2006
Burns et al, Plos one, 2013
Kao et al, Pediatr Infec dis J, 2008
Khor et al, Nat genet, 2001
Introductie
Werkings/Immuunmechanismen
Etiologie?
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
•
Onduidelijk!
•
Perifeer bloed
Resistentie
Conclusie
CRP, leukocytose
• IL-1, IL-6, TNF-α, metalloproteinases,
VEGF, G-CSF, TPO, etc.
• Neutrofiele granulocyten/granulocytose
• Trombocytose
•
•
Coronairen
Macrophagen en granulocyten
• CD8 T cellen
• IgA producerende plasmacellen
• TNF-α, IFN-γ, interleukines, MMP9, VEGF etc
•
Biezeveld et al, Clin Exp immunol, 2005
Hypothese: IgA
Cytoplasmic inclusion bodies
Introductie
Etiologie?
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
Resistentie
Conclusie
Rowley et al, Nat rev microbiol, 2008
Introductie
Etiologie?
Hypothese 2: Auto-reactieve T-cel
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
Resistentie
Conclusie
Curtis et al, ADC, 1995
Introductie
Aneurysmavorming
Etiologie?
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
•
Immuuninfiltratie van arteriewand:
• Destructie van endotheel cellen
• Destructie elastische lamina
• Destructie gladde spiercellen van media
Resistentie
Conclusie
Introductie
IVIG bij Kawasaki
Etiologie?
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
•
Voor het eerst beschreven in 1983
•
Werking: onduidelijk
•
Echter: 80% binnen 24 uur koortsvrij
Resistentie
Conclusie
Introductie
Dosering
Etiologie?
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
Resistentie
Conclusie
Terai & Shulman, J Pediatr, 1997
Introductie
Etiologie?
Timing van IVIG
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
•
Resistentie
Liefst binnen 10 dagen:
Conclusie
• Na 10 dgn: grotere kans CAA (tot 27 vs 1%)
• Echter: wel goede klinische reactie op IVIG
• Grote groep heeft al afwijking vóór IVIG behandeling
• Dus: onduidelijkheid werkzaamheid IVIG zelf
•
Nederland:
• 80% binnen 10 dagen.
• Cardiale complicaties:
Odds
•
IVIG >10 dgn vs. <10 dgn
95%BI
2.3
p-waarde
1.1-5.2
.041
Muta et al, J Pediatr, 2004.
Muta et al, Pediatrics 2012
Tacke et al, PIDJ, 2014
Introductie
Etiologie?
Type IVIG
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
Resistentie
Conclusie
• Veel verschillende soorten IVIG
• Type IVIG lijkt uitkomst wel te beïnvloeden.
• Geen duidelijke aanbeveling
Oates-Whitehead, Cochrane library, 1996
Tsai et al, J Pediatr, 2006
Introductie
IVIG resistentie
Etiologie?
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
• ± 20% (tot 38%): IVIG resistentie
• Koorts verdwijnt niet
• Koorts keert terug binnen 48 uur
Resistentie
Conclusie
• Risicofactoren:
• Vroege behandeling
• Mannelijk geslacht
• Hoog CRP, ALAT, ASAT; laag natrium en albumine.
• Groter risico op:
• CAA (OR 10.38; CI 6.98-15.45)
• Giant CAA (OR 54.06 CI 12.84-227.65)
• Behandeling:
• 2e gift IVIG (2gr/kg)
• Methylprednisolon, infliximab, anakinra, cyclosporine etc.
Tremoulet et al, J Pediatr, 2008
Cohen et al, Ann rheum dis, 2012
Introductie
Conclusie
Etiologie?
IVIG bij Kawasaki
Dosering
Timing
Type
•
Ziekte van Kawasaki: pediatrische vasculitis
•
IVIG reduceert CAA van 25 tot <10%, echter belangrijk:
• Doses
• Timing
• Type?
•
IVIG non-respons in ± 20% van de kinderen
•
Exacte werkingsmechanisme onduidelijk
Resistentie
Conclusie
Met dank aan
•
•
•
•
•
•
•
•
Carline Tacke, arts-onderzoeker Kawasaki
Pearl Mau Asam, Kawasaki team
Irene Kuipers, kindercardioloog
Maarten Groenink, cardioloog
Eric de Groot, Vasculaire geneeskunde
Bert Wiegman, kindercardioloog
Judy Geissler, medisch analist
Taco Kuijpers, kinderimmunoloog
Referenties
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of
Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease,
Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004;110(17):2747-71.
Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R, Sadakane A, Tsuboi S, Aoyama Y, et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: results
of the 2009-2010 nationwide survey. Journal of epidemiology / Japan Epidemiological Association. 2012;22(3):216-21.
Son MB, Gauvreau K, Ma L, Baker AL, Sundel RP, Fulton DR, et al. Treatment of Kawasaki disease: analysis of 27 US pediatric hospitals
from 2001 to 2006. Pediatrics. 2009;124(1):1-8.
Breunis WB, Davila S, Shimizu C, Oharaseki T, Takahashi K, van Houdt M, et al. Disruption of vascular homeostasis in patients with
Kawasaki disease: involvement of vascular endothelial growth factor and angiopoietins. Arthritis and rheumatism. 2012;64(1):306-15.
Khor CC, Davila S, Breunis WB, Lee YC, Shimizu C, Wright VJ, et al. Genome-wide association study identifies FCGR2A as a susceptibility
locus for Kawasaki disease. Nature genetics. 2011;43(12):1241-6.
Burns JC, Herzog L, Fabri O, Tremoulet AH, Rodo X, Uehara R, et al. Seasonality of Kawasaki disease: a global perspective. PloS one.
2013;8(9):e74529.
Kao AS, Getis A, Brodine S, Burns JC. Spatial and temporal clustering of Kawasaki syndrome cases. The Pediatric infectious disease
journal. 2008;27(11):981-5.
Biezeveld M et al, Sustained activation of neutrophils in the course of Kawasaki disease, an association with matrix metalloproteinases, Clin
Exp Immunol, 2005; 141: 183-188.
Rowley AH, Baker SC, Orenstein JM, Shulman ST. Searching for the cause of Kawasaki disease--cytoplasmic inclusion bodies provide new
insight. Nature reviews Microbiology. 2008;6(5):394-401.
Curtis N, Zheng R, Lamb JR, Levin M. Evidence for a superantigen mediated process in Kawasaki disease. Archives of disease in childhood.
1995;72(4):308-11.
Terai M, Shulman ST. Prevalence of coronary artery abnormalities in Kawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose but
independent of salicylate dose. The Journal of pediatrics. 1997;131(6):888-93.
Muta H, Ishii M, Egami K, Furui J, Sugahara Y, Akagi T, et al. Early intravenous gamma-globulin treatment for Kawasaki disease: the
nationwide surveys in Japan. The Journal of pediatrics. 2004;144(4):496-9.
Muta H, Ishii M, Yashiro M, Uehara R, Nakamura Y. Late intravenous immunoglobulin treatment in patients with Kawasaki disease.
Pediatrics. 2012;129(2):e291-7.
Tacke et al, Five years of Kawasaki disease in the Netherland: A national surveillance study, Pediatr Infect Dis J, 2014, accepted for
publication.
Oates-Whitehead RM, Baumer JH, Haines L, Love S, Maconochie IK, Gupta A, et al. Intravenous immunoglobulin for the treatment of
Kawasaki disease in children. The Cochrane database of systematic reviews. 2003(4):CD004000.
Tsai MH, Huang YC, Yen MH, Li CC, Chiu CH, Lin PY, et al. Clinical responses of patients with Kawasaki disease to different brands of
intravenous immunoglobulin. The Journal of pediatrics. 2006;148(1):38-43.
Tremoulet AH, Best BM, Song S et al, Resistence to itravenous immunoglobulins in children with Kawasaki disease, J Pediatr, 2008, 153:
117.
Risicofactoren CAA
•
Univariate analyse
◦
◦
◦
◦
◦
•
Man vs. vrouw
Leeftijd <1jr vs. >1jr
Incompleet vs. compleet
p=.010
IVIG >10 dgn vs. <10 dgn
2e dosis vs. 1 dosis IVIG
19% vs. 5%
p=<.001
21% vs. 11% p=.020
23% vs. 11%
24% vs. 10%
23% vs. 11%
p=.005
p=.012
Multivariate analyse
•
◦
◦
◦
Man vs. vrouw
IVIG >10 dgn vs. <10 dgn
2e dosis vs. 1 dosis IVIG
Odds
5.8
2.3
2.7
95%BI p-waarde
2.1-15.7 .001
1.1-5.2
.041
1.3-5.8
.009
Tacke et al, JPID, 2014

Download Report