Eosinofilie voor de Hematoloog Hanneke Kluin-Nelemans Afdeling Hematologie UMCG Disclosures: geen Afdeling Hematologie Een casus…. • Een 46-jarige man wordt verwezen van elders wegens eosinofilie en splenomegalie • A/: Moe, jeuk, nachtzweten, dyspnoe • Leuko’s 12,6-21,8 met linksverschuiving, 1% blasten, 45-65% eo’s, 15% mono’s en absoluut eo’s 3.5 tot 4.5 x 109/l; eo’s vaak abnormale morfologie • BM: hypercellulair, eosinofilie, 6% blasten; Charcot-Leyden kristallen • Cytogenetica: 46,XY,t(5;12)(q33;p13) • Vraag: hoe te classificeren? Therapie? Afdeling Hematologie Indeling • Normale eosinofiele ontwikkeling • Indeling – DD: benigne versus maligne; clonaal vs reactief • • • • Intern.Eosinophil Society versus WHO 2008 Entiteiten met specifieke fusies Diagnostiek Therapie samenvattend Afdeling Hematologie Ontwikkeling eosinofiel • Eindproduct van CD34+ stamcel • Eo in bloed deelt niet meer; levensduur dagen tot weken • Circuleert korte tijd, daarna migratie richting weefsels • Voorkeur voor tr. dig. en tr. resp. • Regulatie door GM-CSF, IL-3 (TH1+2 cellen) en IL-5 (TH2 cel) Afdeling Hematologie Eo’s maken veel mediatoren • Cytoplasma granulen – – – – – Major basic protein (MBP) Eosinophil cationic protein Eosinophil-derived neurotoxin Peroxidase Lysosomaal hydrolase • Leukotrienen • Cytokinen IL-1 t/m IL-6, IL-8, IL-10, IL-16, GM-CSF, TNF-alfa, RANTES, MIP-1 alfa Toxisch voor bacteriën parasieten/ wormen Autocrien/ antiinflammatoir/ IgE responsen Persisterende Eosinofilie benadering 1. Definitie: 1.5 x 109/l, 2x gemeten (4 weken er tussen), of zeer uitgebreide weefsel-eosinofilie: • • • 20% BM infiltratie Zeer uitgebreide weefseleosinofilie Sterke depositie eosinofiel-granula proteine (bv bij gedegranuleerde eo’s) 2. Zoek naar oorzaak 3. Zoek naar gevolgen van langdurige eosinofilie op eindorganen Afdeling Hematologie Schade door eosinofilie benadering • CT abdomen (lever, milt, klieren) • Hart: echo, MUGA/ejectiefractie, troponine • Huid, zonodig biopt • Zonodig long, neurologisch Afdeling Hematologie Oorzaken eosinofilie benadering • “Reactief” bij andere ziekte? • Clonaal of niet clonaal? • Als clonaal, dan onderdeel van andere myeloide maligniteit? • Veroorzaakt door (pathologische) T cellen? Afdeling Hematologie Oorzaken eosinofilie – – – – – Parasitaire en andere infecties (Strongyloides!) Allergische aandoeningen Systeemziekten: PAN, SLE, sclerodermie, etc Loeffler/hypersensitivity pneumonitis (ABPA) Secundaire (niet clonale) eosinofilie door abnormale clonale T cellen en lymfatische maligniteiten (Hodgkin, TALL, MF/Sézary) en mastocytose – Clonale eosinofilie bij myeloide proliferaties zoals CML, AML met inv(16), MDS, andere myeloproliferatieve ziekten (PV, myelofibrose) – “CEL” = Mypro met eo’s en specifieke fusies – Restgroep: HES Afdeling Hematologie Indeling International Eosinophilic Society (JACI 2012; 130:607) • Hypereosinofilie = HE 1. Erfelijke vorm 2. Unknown significance HEUS 3. Primair clonaal/neoplastisch HEN 4. Secundair/reactief HER • Hypereosinofiel syndroom = HES Vereist hypereosinofilie én orgaanschade Afdeling Hematologie Hypereosinophilic syndromes (HESs) Myeloproliferative forms Myeloproliferative HES CEL Lymphocytic forms Clonal T cells No T cell clone Benign Simon HU et al, J Allergy Clin ImmunoI 2010 Episodic Other WHO classificatie 2008 • Myeloproliferative neoplasms • Myeloid and hematopoietic stem cell neoplasms associated with eosinophilia with abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 • MDS/Myeloproliferative neoplasms • Myelodysplastic Syndromes • Acute Myeloid leukemia • Myeloid sarcoma • Myeloid proliferations related to Down syndrome • Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm • Acute leukemias of ambiguous lineage Afd. Hematologie Myeloide proliferaties met eosinofilie en specifieke fusies 1. Associatie met PDGFRA rearrangement 2. Associatie met PDGFRB rearrangement 3. Associatie met FGFR1 rearrangement PDGFRA = platelet derived growth factor receptor alfa PDGFRB = platelet derived growth factor receptor beta FGFR1 = fibroblast growth factor receptor 1 Afdeling Hematologie Cools et al, NEJM 2003;348:1201 FIP1L1-PDGFRA fusie FIP1L1 exon 8-10 Chr 4q12 PDGFRA exon 12 kleine deletie kupimavto55.ru Выкуп авто в Омске 816 × 1056 - 15k - png FIP1L1 exon 8-10 PDGFRA exon 12 Chr 4q12 Tyrosinekinase activatie FIP1L1 FIP1L1 - PDGFRA PDGFRA Normaal chromosoom 4 chromosoom 4 met deletie Myeloide proliferaties met PDGFRA herschikking • Beeld van chronische eosinofiele leukemie met weefselinfiltratie • Meestal met FIP1L1-PDGFRA fusie tgv deletie op 4q12 • Vaker bij mannen (M:F=17:1) • Piek incidentie rond 45-50 jaar • Betrokkenheid bloed, beenmerg, hart (endomyocardfibrose), longen, CNS, huid, GI tract, milt Afdeling Hematologie Imatinib bij het FIP1L1-PDGFRα fusiegen • Imatinib dosis: 100 mg lijkt voldoende, maar expert opinion is: 400 mg tot goede respons, dan dalen tot 100 mg • Cave cardiale betrokkenheid, waarbij verergering onder imatinib: dan eerst 10-14 dagen prednison bijgeven • Soms na imatinib mutaties (T674I, lijkend op de T315I mutatie bij BCR-ABL); dan PKC412 of sorafenib geindiceerd. Afdeling Hematologie Eosinofilie met PDGFRB betrokkenheid • Meerderheid mannen • Kliniek eosinofilie, splenomegalie, soms ook lymfadenopathie; meestal ook weefselschade, zoals cardiale betrokkenheid • Atypische CML of CMML-achtig beeld • Klassiek t(5;12)(q33;p13): PDGFRB - ETV6 • Goede respons op imatinib • Zonder imatinib mediane overleving <2 jaar Afdeling Hematologie t(5;12)(q33;p13) fusie tussen PDGFRbeta en ETV6 N o t e Resultaten imatinib bij chronische mypro’s met een PDGFRB-fusie David et al, Blood 2007;109:61-64 • 12 patiënten, 10 mannen, 6-78 jaar, mediaan 56 jr • WBC 9-138, mediaan 56; eo’s 1.8-12.6, mediaan 5x109/l • 8/12 ETV6-PDGFRB-translocatie • 8/12 meerdere andere therapieën gehad • 11/12 complete hematologische respons • 10/12 complete cytogenetische respons, grotendeels ook moleculair compleet • OS mediaan 65 mnd, 10/12 alive and well Eosinofilie met FGFR1 betrokkenheid: 8p11 myeloproliferative syndrome • Associatie met: – Stem cell leukemia syndrome – Chronische eosinofiele leukemie (CEL) – AML – Precursor T-ALL en andere NHL’s – Vanuit “chronische fase” grote neiging tot transformatie richting AML • Slechte prognose • Therapie? Allo-SCT; rol PKC412? Afdeling Hematologie Hypereosinophilic syndromes (HESs) Myeloproliferative forms Myeloproliferative HES CEL Lymphocytic forms Clonal T cells No T cell clone Benign Simon HU et al, J Allergy Clin ImmunoI 2010 Episodic Other 16 / 60 patiënten met eosinofilie BM en huid domineren Flow: afwijkend fenotype T cellen, vaak CD25+ en HLA-DR+ Veel IL-5 productie Meestal clonaal Simon HU et al, NEJM 1999;341:1112-20 Hypereosinophilic syndromes (HESs) Myeloproliferative forms Myeloproliferative HES CEL Lymphocytic forms Clonal T cells No T cell clone Benign Simon HU et al, J Allergy Clin ImmunoI 2010 Episodic Other Therapie hyper-eosinofilie • Soms is afwachten gerechtvaardigd bij HE of unknown significance. • Ook als >25 x 109/l mits asymptomatisch en geen orgaanschade Afdeling Hematologie Chronisch eosinofiele leukemie NOS / iHES • Man/vrouw ratio 9:1 • Alle leeftijden, voorkeur voor 4e decade • Infiltratie in: – – – – – Bloed/beenmerg (100%) Hart/longen CNS Tr. Digestivus Lever/milt (50%) • 90% constitutionele symptomen: koorts, malaise, jeuk, spierpijn, angio-oedeem • Overleving: 5 jaar 80% Afdeling Hematologie Diagnostiek eosinofiele syndromen • Uitsluiten reactieve oorzaken! Goed naar parasitaire infecties zoeken (strongyloides, Afganistan militairen) • Bloedbeeld • Beenmergcytologie/histologie, inclusief immuno-typering en mol. diagnostiek op mestcellen (cKIT), T cel clonen, CML/AML/etc, fibrosering • Cytogenetica/PCR/FISH gericht op: – 4q12: FIP1L1-PDGFRA (RT-PCR/FISH) – 8p11: FGFR-1 (cytogenetica) – 5q33: PDGFRB-fusies (cytogenetica) – 9p24: JAK2-fusies • Orgaanbetrokkenheid: hart, longen, huid, CNS, milt, lever, Budd-Chiari Therapie eosinofiele syndromen (1) • Als PDGFRA of PDGFRB betrokkenheid: Imatinib 400 mg tot remissie, dan zo laag mogelijk, continueren levenslang! – Prednison bijgeven als cardiale betrokkenheid – Bij recidief/refractair: mutatie analyse, andere kinaseblokker overwegen • Als clonaal (CEL) en geen fusie: toch imatinib trial te verdedigen; anders hydrea, busulfan, interferon-alfa, allo-SCT Afdeling Hematologie Therapie eosinofiele syndromen (2) • Als niet clonaal (iHES): – corticosteroiden, beginnen met 1 mg/kg; geleidelijk minderen op geleide eosinofielen-aantal – Evt corticosteroidsparend bijgeven als dosering niet <10 mg wordt: • Hydrea 2 dd 500 mg • Interferon alfa 1 MIU, 3 x per week sc (of cyclofosfamide) voor ‘lymfatische’ variant HE – Cyclosporine A (uitschakelen T celfunctie) – Mepolizumab (anti-IL5) (3e lijn) Afdeling Hematologie Samenvatting eosinofiele syndromen • Exclusie vele oorzaken (infectie/allergie/ect) • Secundaire (niet clonale) eosinofilie bij lymfatische maligniteiten (Hodgkin, T-ALL, MF/Sézary), abnormale T cel clonen, en mastocytose • Clonale eosinofilie bij – myeloide proliferaties zoals CML, AML met inv(16), andere mypro/MDS – Zelfstandige aandoening: • CEL met fusiegenen • CEL, not otherwise specified • Niet clonale eosinofilie: iHES Afdeling Hematologie Zie: www.hematologiegroningen.nl/ maligne hematologie/ chronische myeloproliferatieve aandoeningen
© Copyright 2024 ExpyDoc
