名古屋ペイン2009（日本ペインクリニック学会第43回大会、第31回日本疼痛学会）ランチョンセミナー 2009年7月／名古屋国際会議場共催●名古屋ペイン2009（日本ペインクリニック学会第43回大会、第31回日本疼痛学会）アボットジャパン株式会社丸石製薬株式会社古家仁先生奈良県立医科大学麻酔科学教室教授 ■Lecture1 セボフルランと脳機能：神経科学研究から臨床麻酔への提言西川光一先生群馬大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学講座麻酔神経科学准教授 ■Lecture2 脳波モニターからみたセボフルランの麻酔作用へのオピオイドの影響萩平哲先生大阪大学大学院医学系研究科麻酔集中治療医学講座講師名古屋ペイン2009において、ランチョンセミナー「術中覚醒予防のためのセボフルラン」が開催された。ペインクリニックにおいては目的とする神経部位に薬剤を適切に作用させることが重要だが、術中覚醒の予防においても同様である。本セミナーでは、群馬大学の西川光一先生より、覚醒や記憶に関与する脳の部位に対するセボフルランの作用について、大阪大学の萩平哲先生より、オピオイドを併用した麻酔管理における潜在性記憶形成の可能性などについて講演いただいた。このような麻酔薬およびオピオイドの脳に対する作用が十分に認識されることを通じて、術中覚醒予防の取り組みが今後一層進むことを期待したい。古家仁記載されている薬剤の使用にあたっては添付文書をご参照ください。 ■Lecture1 セボフルランと脳機能：神経科学研究から臨床麻酔への提言西川光一先生その結果、プロポフォール投与時は同用量でもノックアウトマウスの方が野生型マウスよりLORRに至る率群馬大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学講座麻酔神経科学准教授が低く、同剤の鎮静作用は脳内GABA濃度に影響を受けた3）。一方、セボフルラン投与時の両者の用量反応曲線はほぼ同様であり、セボフルランの鎮静作用は脳内 GABA濃度に影響されにくく、脳内GABA濃度の変動 GABAと鎮静作用の関係（マウス）幅が20∼30％程度であれば、約1.4％で安定した鎮術中覚醒の原因の一つに、麻酔薬の作用における静作用が得られることが示された（図1-①）4）。また、個人差に伴う相対的浅麻酔がある。個人差が生じるマウスの尾をつまんで動かなくなる反応（ loss of 理由として、アルコール、不安、うつなどが麻酔薬抵抗 tail-pinch withdrawal reﬂex：LTWR）で鎮痛作用を性に関与しており1）、このような状態では脳内の抑制 4）比較した場合でも同様の結果が得られた（図1-②）。性神経伝達物質γ-アミノ酪酸（GABA）濃度が25∼ 手術患者は、不安、ストレス、痛みなどによって脳の 50％減少している2）ことが考えられる。つまり、脳の興興奮と抑制のバランスが崩れている可能性があるた奮と抑制のバランスが崩れると、麻酔薬の感受性が変め、鎮静作用が脳内GABA濃度に影響されやすい麻酔化すると推測される。薬では個人差が生じやすいと考えられる。我々は、GABA合成酵素のGAD65遺伝子を破壊し、脳内GABA濃度を通常より約25％減少させたノックア脳に対するセボフルランの作用ウトマウスと野生型マウスを用いて、麻酔薬投与量と横臥状態からの立直り反射の消失（loss of righting 1．視床への鎮静作用 reﬂex：LORR）との用量反応曲線を作成し比較した。ラットを対象に、セボフルラン1.4％にて麻酔し、視図1 GABA濃度の低下とセボフルランの作用（マウス） ❶ LORR ❷ LTWR （%） 100 （%） 100 50 50 0 0 1 2 セボフルラン濃度（%） 3 0 0 1 2 3 セボフルラン濃度（%）野生型マウス GAD65ノックアウトマウス（群馬大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学講座麻酔神経科学西川光一） 01 LUNCHEON SEMINAR 床の各部位にニコチンを投与した際のニコチン性ア術中覚醒予防のためのセボフルラン図2 麻酔薬による脳の血流低下〈PET〉セチルコリン受容体活性化による覚醒の程度について調べた研究がある。同研究では、ニコチン投与部位 ❶セボフルラン（呼気終末濃度1.5％）血流低下部位：視床、小脳によって反応が異なり、central medial thalamus （CM）への投与時に完全な覚醒が認められることから、低濃度のセボフルランの作用部位として視床のCMが重要であると結論している5）。ヒトにおける麻酔薬の作用部位については、BIS値 ❷プロポフォール（3.7μg/mL）血流低下部位：大脳皮質 40を維持するよう麻酔薬を投与した際の脳血流の変化を調べた研究があり、セボフルラン呼気終末濃度 1.5％投与時は視床および小脳、プロポフォール作用部位濃度3.7μg/mL投与時は大脳皮質の血流がそれ 6）ぞれ低下した（図2）。色のついた部分は有意な低下がみられた部位（p＜0.05） statistical parametric mapping softwareにて統計解析これらの研究から、BIS値が同程度でも麻酔薬の種類によって作用部位が異なることが示唆された。セボ（文献6より引用）フルランは、視床への血流を低下させ、大脳皮質を抑制するのかもしれない。図3 LTPに対するセボフルランの作用（ラット）術中のエピソード記憶の残存と、これに伴う精神障害を回避するためには、エピソード記憶に深く関与している海馬や側頭葉の抑制が求められる。そこで我々は、ラットの脳のスライス標本を用いて、海馬を高頻度刺激（100Hz、1秒）後、1時間以上にわた fEPSP slope（％ of baseline） 200 2．エピソード記憶に関与する海馬の抑制作用対照群（n＝9） 150 100 セボフルラン0.5％投与群（n＝6） 50 る長期的なシナプス伝達効率の増強（long-term potentiation：LTP）の程度に対する麻酔薬の影響を検討した。その結果、セボフルラン0.5％投与群は対照群に比べてLTPの程度が低く、海馬シナプス可塑性 0 -10 0 10 20 30 40 経過時間（分）テタニック刺激（100Hz、1秒） 7）を完全に抑制した（図3）。（文献7より引用）したがって、セボフルランは低濃度でも海馬のLTP を抑制することで、術中のエピソード記憶の抑制、つま 8）低減しており（図4）、情動記憶に関与するこれらの神り健忘作用を期待できる可能性が示された。経回路が低濃度のセボフルランによって抑制されることが認められた。 3．情動記憶に関与する扁桃体の抑制作用条件恐怖反応などのような情動記憶において中心的役割を担う扁桃体に対するセボフルランの作用は、術中覚醒予防のために男性ボランティア11名を対象に酸素およびセボフルラ術中覚醒に関する臨床研究の一つに、BISモニターン0.25％を20分間吸入させ、その間の脳の活動をPET を使用した麻酔管理症例2,000例中、術中覚醒の疑いスキャンで調べた研究で検討されている。同研究で、 16例、そのうち確定9例が認められ、これらの80％はセボフルラン0.25％投与群は対照群に比べて、右半球 BIS値60以下で生じたことから、同モニターは術中覚の扁桃体から海馬、青斑核から海馬への入力が大きく醒の発生頻度を減らすことはできないと報告したも 02 図4 扁桃体と海馬に対するセボフルランの影響 ❶対照群 ❷セボフルラン0.25％投与群 L R NBM NBM Amyg Amyg L R NBM NBM Amyg Amyg ThaI Hipp ❸①と②の差 L R NBM NBM Amyg Amyg ThaI Hipp Hipp LC ThaI Hipp Hipp LC Hipp LC 0.01-0.30 0.31-0.60 0.61-1.00 対象：男性ボランティア11名 NBM：マイネルト基底核 Amyg：扁桃体 ThaI：視床下部 Hipp：海馬 LC：青斑核扁桃体から海馬への入力抑制（文献8より引用）表1 術中覚醒のリスクファクターまた、術中覚醒のリスクファクターとして、吸入麻酔薬を使用しない麻酔がオッズ比3.20と最も高いとする（多変量解析） 10）報告が見られる（表1）。吸入麻酔薬を使用しない麻酔 OR 3.20 術中覚醒を予防するためには、聴覚の遮断、鎮痛、女性 OR 3.08 視覚の遮断が重要であるため、セボフルランのように麻薬性鎮痛薬の使用 OR 2.12 作用が脳内GABA濃度の変動に影響されにくく、健忘筋弛緩薬の使用 OR 2.28 作用を期待できる薬剤を選択するなどの工夫が求められる（図5）。（文献10より引用）まとめ図5 術中覚醒予防のための臨床的工夫セボフルランは、視床や小脳の抑制が強く、エピソード記憶の回避という点で有利な海馬シナプス可塑性・聴覚の遮断・鎮痛・視覚の遮断の抑制作用をもつ。また低濃度で、情動記憶に関与する扁桃体を抑制する。脳内GABA濃度に左右されに鎮静セボフルラン（個人差）プロポフォール健忘くい鎮静・健忘作用を有するセボフルランは、術中覚醒予防の一助となりうる麻酔薬の一つと言えよう。（？） ■文献ミダゾラム、ケタミンのがある9）。 BISは前頭葉の脳波解析に基づいているため、視床から大脳皮質領域への鎮静作用の指標にはなり得ても、辺縁系、海馬、扁桃体等が関与している術中記憶や健忘の指標としては不適切であることを本研究は示している。 03 1）Cahill L, et al.: Trends Neurosci 1998 ; 21 : 294-9. 2）Behar KL, et al.: Am J Psychiatry 1999 ; 156 : 952-4. 3）Kubo K, et al.: J Pharmacol Exp Ther 2009 ; 329 : 592-9. 4）Nishikawa K, et al.: submitted. （2009） 5）Alkire MT, et al.: Anesthesiology 2007 ; 107 : 264-72. 6）Kaisti KK, et al.: Anesthesiology 2003 ; 99 : 603-13. 7）Ishizeki J, et al.: Anesthesiology 2008 ; 108 : 447-56. 8）Alkire MT, et al.: Proc Natl Acad Sci U S A 2008 ; 105 : 1722-7. 9）Avidan MS, et al.: N Engl J Med 2008 ; 358 : 1097-108. 10）Domino KB, et al.: Anesthesiology 1999 ; 90 : 1053-61. LUNCHEON SEMINAR 術中覚醒予防のためのセボフルラン ■Lecture2 脳波モニターからみたセボフルランの麻酔作用へのオピオイドの影響萩平哲先生図1 Response Surfaceの概念、拍脈圧血麻酔概念の変化における鎮静と鎮痛麻酔深度の増加無反応となる確率の増加大阪大学大学院医学系研究科麻酔集中治療医学講座講師 Hy po oti c 動体近年、複数の研究1、2）によって吸入麻酔薬に鎮痛作拡張して鎮静と鎮痛を組み合わせ、挿管、皮切、呼名静鎮答応応反用がほとんどないことが明らかとなり、MACの概念を挿管 id Opio 鎮痛皮切呼名刺激の各刺激に対して脈拍・血圧、体動、応答という各反応の確率をグラフ化するresponse surfaceという概念（文献3より引用改変） 3）（図1）が提唱されている。しかし、皮切に対する体動は麻酔薬の脊髄への作用は同等ではない4）。を、呼名に対する応答は麻酔薬の大脳皮質への作用また、図3に見るようにMAC - BAR、MACおよびを示しており、MACとMACawakeは異なる作用部位へ MACawakeのisobologramは、フェンタニル濃度がの反応を示すため、前述の概念は異なる刺激と反応を 6ng/mL程度以上になると順序が変化し、循環動態は同一にとらえる点で問題がある。図2のようにフェンタ安定しているのに覚醒するといったことが生じ得る5）。ニル併用時のセボフルランのMACおよびMACawake ここに、術中記憶の抑制に必要な麻酔薬濃度を示すは変化のあり方が異なるうえ、例えばMAC95となる両 MACmemoryなる概念を加えると、循環動態の安定、剤の組み合わせは無数にあるが、それらは生理学的に意識消失（無意識）および無記憶などを得るための鎮図2 セボフルランのMAC・MACawakeとフェンタニル濃度 MACawake A 1.0 MAC 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 B 3.5 セボフルラン濃度︵％︶セボフルラン濃度︵％︶言葉による指示に反応しない言葉による指示に反応する MAC awake MAC awake95 MAC awake5 皮切に対する体動なし皮切に対する体動あり MAC MAC 95 3.0 2.5 これらは生理学的に同等ではない 2.0 1.5 1.0 0.5 0 2 4 6 8 10 フェンタニル濃度（ng/mL） 12 14 16 0.0 0 2 4 6 8 10 12 フェンタニル濃度（ng/mL）（文献4より引用改変） 04 図3 異なるIsobologramの重ね合わせル0∼15ng/mL投与群と非投与群に分け、両群ともにセボフルラン0∼6％を投与し、OAA/S（observer s 4.0 assessment of alertness/sedation）スコア0∼2におセボフルラン濃度︵％︶ MAC-BAR MAC MACawake 3.0 ける聴性誘発電位（auditory evoked potential： AEP）の評価尺度auditory evoked potential index （AAI）値を比較した研究では、同じ鎮静度でもレミフェ 2.0 6） ※。ンタニル投与群の方がAAI値が高い（図4）レミフェ MACmemory？ 1.0 0.0 ンタニルとプロポフォール併用例においても、レミフェンタニル濃度が高いほど無意識を得るのに必要なプ 0 2 4 6 8 10 フェンタニル濃度（ng/mL）ロポフォール濃度は低下するが、AEPの評価尺度であるauditory evoked potential index（ AEPex）値は高くなった7）。（文献5より引用改変）したがって、オピオイド併用時は無意識でも音刺激静・鎮痛の組み合わせは限られ、レミフェンタニルにに対する反応が残っている可能性があると考えられる。より高濃度のオピオイド投与が可能となった現在でさらに、48例を対象にセボフルラン1.5％で維持し、は、一定濃度の吸入麻酔薬が不可欠であることが理解執刀前、フェンタニル3μg/kg投与後、執刀後におけされる。る平均BIS値を比較した研究では、いずれも45程度と 8）変化が認められず、SEF95値も同様であった（図5）。フェンタニル3μg/kg程度のオピオイドの併用は無意意識に対するオピオイドの作用識が得られていても脳波には影響しないことが示唆さ無意識を得るための麻酔薬とオピオイドのバランスれた。を考える際は、意識に対するオピオイドの作用を考慮無意識はunconsciousnessあるいはunresponsiveness することが求められる。とも表現されるが、全身麻酔の目的とすべきは前者 24名の成人ボランティアを対象に、レミフェンタニの中枢が抑制されて意識がない状態である。刺激に対する応答の消失をもって判断された無意識は図4 OAA /SスコアとAAI̶オピオイドの影響 unresponsivenessであり、オピオイド併用時は無意識 n＝24 100 80 でも音刺激に脳が反応すればunconsciousnessではない場合があることを認識すべきである。図5 フェンタニルとBIS値・SEF95値 AAI 60 セボフルラン1.5％投与 n＝48 60 40 50 20 40 0 30 0 1 2 20 OAA/ S Score レミフェンタニル非投与群レミフェンタニル投与群 mean±SD 対応のない両側 t 検定 OAA /Sスコア 2：軽い刺激または揺さぶりに対してのみ反応する 1：軽い刺激または揺さぶりに対しても反応しない 0：侵害刺激に反応しない（文献6より引用） 05 10 0 コントロール（執刀前）フェンタニル3μg/kg 投与後 BIS値 SEF95値執刀後 mean±SD （文献8より引用） ※セボフルランの承認された用法・用量とは異なります。使用上の注意等、詳細につきましては製品添付文書をご参照ください。 LUNCHEON SEMINAR 術中覚醒予防のためのセボフルラン以上の検討から、高濃度のオピオイドは、侵害刺激 11）記憶が形成される可能性を示唆している（図6）。本による覚醒を減少させるが、脳が音刺激に反応してい研究に対し、潜在性記憶が術後の不安や抑うつ等に関ても刺激に応答しないため意識の有無が不明であり、与し得るとの指摘12）もあり、潜在性記憶の抑制は重要ある程度以上の麻酔薬濃度を維持しなければ潜在性である。記憶が残る可能性があると言える。潜在性記憶の予防策は、音や痛みの脳への入力と脳での応答の抑制である。痛みは鎮痛薬や神経ブロックによって、音はAEPを抑制できる濃度の麻酔薬で抑潜在性記憶の形成と予防制する。術中記憶には顕在性記憶と潜在性記憶があり、前者は無意識を得られる麻酔薬濃度でほぼ抑制できるが、後者は無意識下でも形成され、抑制できる麻酔薬濃度まとめは現在明らかではない。術中覚醒を予防するためには、オピオイドは術中の潜在性記憶に関する研究の一つでは、ボランティア侵害入力を遮断するが鎮静作用はあまりなく、刺激に 10名を対象に全身麻酔中に耳元でささやいた言葉に対する応答がないことが必ずしも無意識であるとは限ついて、覚醒後に顕在性記憶はなかったが、催眠状態らない点に注意を要する。また、無意識下でも潜在性において4名は言葉を、4名は話しかけられたことを思記憶は形成され得るため、潜在性記憶を抑制し得る麻い出している9）。また、33名を無作為に2群に分け、術酔薬濃度の維持が求められる。中に「術後回診時に耳をつまむ」よう指示したグループは、同行動をとった患者の比率が対照群より有意に高かったという報告10）もある。これらの研究は、全身麻酔中でも音刺激が潜在性記憶として残存し得ることを示している。 48名を対象に6文字の単語60種類を麻酔中にヘッドホンで聞かせ、術後に単語の最初の3文字を示し残りを補わせるテストを行った研究では、いずれのBIS値においても顕在性記憶はほとんど認められなかった。しかし、潜在性記憶はBIS値が高いほど増えるとともに、 40以下でも残存したことから、深い鎮静度でも潜在性 ■文献 1） Segawa H, et al.: Anesthesiology 1998 ; 89 : 1407-13. 2） Zbinden AM, et al.: Anesthesiology 1994 ; 80 : 261-7. 3）Stanski DR, et al.: Miller s Anesthesia 6th edition, Elsevier, 2005, 1236-9. 4） Katoh T, et al.: Anesthesiology 1998 ; 88 : 18-24. 5）渋谷欣一, 他 : バランス麻酔：最近の進歩改訂第2版. 克誠堂出版, 東京, 2005. 6） Manyam SC, et al.: Anesthesiology 2007 ; 106 : 472-83. 7） Schraag S, et al.: Anesth Analg 2006 ; 103 : 902-7. 8） Hagihira S, et al.: Anesthesiology 2004 ; 100 : 818-25. 9） Levinson BW : Br J Anaesth 1965 ; 37 : 544-6. 10） Bennett HL, et al.: Br J Anaesth 1985 ; 57 : 174-9. 11） Iselin-Chaves IA, et al.: Anesthesiology 2005 ; 103 : 925-33. 12） Andrade J : Anesthesiology 2005 ; 103 : 919-20. 図6 BIS値と記憶顕在性記憶 0.4 n＝48 潜在性記憶 0.35 Memory score 0.3 0.25 0.2 0.15 ベースライン麻酔を受けていないボランティアのスコア 0.1 0.05 0 21-40 41-60 61-80 21-40 BIS値 41-60 61-80 mean±SD （文献11より引用） 06 2009年10月作成