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内科学系統講義（糖尿病・代謝）
糖尿病の合併症
ー補足資料ー
平成２６年５月28日
低血糖の症状と機序
血糖 < 80 mg/dl
インスリン分泌 ↓
→ 空腹感
血糖 < 60 mg/dl
インスリン拮抗ホルモン（グルカゴン、カテコラミン） ↑
→ 脱力感、冷汗、震え、動悸
血糖 < 40 mg/dl
Neuroglycopenic 症状
→ 頭痛、悪心、嘔吐、目のかすみ、脱力、集中力の低下
血糖値
交感神経の症状
70
60mg/dl
50
30
中枢神経系の症状
40mg/dl
昏睡、痙攣
20～30mg/dl
糖尿病の進行と合併症の発生
（％）
60
冠動脈疾患（心筋梗塞）
1,000
患
者
・
あ
た
り
発
生
率
細小血管障害
40
20
0
5
6
7
8
9
10
HbA1C （ヘモグロビンA1c）：2ヶ月間の平均血糖
糖尿病の進行
UKPDS 35：BMJ, 321（12Aug）, 407, 2000
11（％）
網膜症
硝子体出血、網膜剥離
視力低下 → 失明
●単純性網膜症は
非増殖性で比較的
可逆性である。
毛細血管の閉塞、
毛細血管瘤、小出血、
白斑、静脈の拡張
などがみられる。
視力は正常であり、
毛細血管瘤は出現と
消失を繰り返す。
黄斑部に出血すると
視力障害をきたすが、
失明に至ることは
殆どない。
●前増殖網膜症には、毛細血管床の閉塞に由来する網膜静脈径異常、綿花様白斑
（軟性白斑），網膜浮腫，網膜内細小血管異常（IRMA）がみられる．視力は往々に
して正常であり，眼底所見に著明な変化がない場合には、通常の眼底検査だけでは
診断は困難である。
蛍光眼底造影で網膜の無血管野を検出することが必要である。
神経症
腎症
2005年
（解説）2011年末に初めて30万人を超えたわが国の慢性透析患者数は2012年末には
309,946人となった。この数は、前年より5,090人の増加である。2005年ころまで年間約1万人
ずつ増加していたが、近年慢性透析患者数の増加が鈍ってきていて、2012年中の患者数の
日本透析医学会統計調査委員会
増加は、前年度の増加6,604人をさらに下回った。 (社)
「図説わが国の慢性透析療法の現況(2012年12月31日現在)」
糖尿病性腎症
(解説)1998年に糖尿病性腎症と慢性糸球体腎炎との間で首位の座が入れ替わって以来、糖
尿病性腎症の割合は増加の一途であったが、この数年増加傾向は鈍ってきている。第三位は
腎硬化症の12.3％である。腎硬化症は2007年に10％を超えたが、透析導入患者の高齢化を
反映して漸増している。 (社) 日本透析医学会統計調査委員会「図説わが国の慢性透析療法の現況(2012年12月31日現在)」
１型糖尿病
２型糖尿病
慢性腎臓病（CKD）の概念やCKD重症度分類が普及していることを受けて、2013年12月に、
日本糖尿病学会・日本腎臓学会による糖尿病性腎症合同委員会により「糖尿病性腎症病期
分類」が改訂された。主要変更点は下記の通りである。
1.CKD重症度分類の普及に鑑み、付表を作成。
2.病期分類に用いるGFRをeGFRに変更。
3.これまでの病期分類の3期AとB(顕性腎症前期・後期)の区分を行わない。
4.尿アルブミン値の程度に拘らずGFR30 ml/分/1.73m2未満を全て腎不全とする。
5.いずれの病期も鑑別診断の重要性を強調。
[表21] 糖尿病腎症病期分類
（日本糖尿病学会編、糖尿病治療ガイド2014-2015）
[付表] 糖尿病腎症病期分類とCKD重症度分類との関係
（日本糖尿病学会編、糖尿病治療ガイド2014-2015）
[表22] 糖尿病腎症生活指導基準
ARB/ACEI
（日本糖尿病学会編、糖尿病治療ガイド2014-2015）
糖尿病の足病変の病態
神経障害
血管障害
知覚低下・消失
自律神経障害
筋萎縮
閉塞性動脈硬化症
血栓
側副血行障害
易感染性
感染防御（皮膚）機構破壊
好中球遊走・貧食能低下
糖尿病、肥満症の新しい合併症
認知症
糖尿病によって、脳血管性認知症だけでなく
アルツハイマー病も危険度が高くなる。
糖尿病による認知症の発症機序
糖尿病、肥満の新しい合併症
悪性腫瘍
多くの悪性腫瘍が、肥満により発症リスクが増える。
肺癌、食道癌（扁平上皮癌）の発症は、BMIと逆相
関するが、これらの癌は喫煙との関連が高い。
男性
女性
Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review
and meta-analysis of prospective observational studies.
Lancet 371(9612):569-78. 2008
多くの悪性腫瘍が、糖尿病により発症リスクが増える。
前立腺癌は逆相関。糖尿病、肥満ではテストステロンが低値。
Summary of meta-analyses linking diabetes with cancer risk
Clayton, P. E. et al. (2010) Growth hormone, the insulin-like growth factor axis, insulin and cancer risk
Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2010.171
糖尿病と主な癌リスクに関する癌種別の国内外からの報告
をまとめたメタアナリシスとわが国におけるプール解析
⇒日本においても、糖尿病患者は悪性腫瘍を発症するリスクが高い。
メタアナリシス
わが国のプール解析
生涯癌罹患リスク年齢調整罹患率
（2007年）
（2007年）人口10万対
相対リスク
(95% 信頼区間)
相対リスク
(95% 信頼区間)
男性
女性
男性
女性
胃癌
1.19 (1.08–1.31)
1.06 (0.91–1.22)
10.9%
5.5%
78.9
28.6
大腸癌
1.3 (1.2–1.4)
1.40 (1.19—1.64)
8.5％
6.7％
63.4
35.9
肝臓癌
2.5 (1.8–2.9)
1.97 (1.65—2.36)
4.0％
2.2％
29.8
10.6
膵臓癌
1.82 (1.66–1.89)
1.85 (1.46—2.34)
2.2％
2.1％
15.1
9.3
乳癌
1.20 (1.12–1.28)
1.03 (0.69—1.56)
-
6.9％
-
67.1
子宮内膜癌
2.10 (1.75–2.53)
1.84 (0.90—3.76)
-
1.1％
-
10.5
前立腺癌
0.84 (0.76–0.93)
0.96 (0.64—1.43)
6.6％
-
43.5
-
膀胱癌
1.24 (1.08–1.42)
1.28 (0.89—1.86)
2.0％
0.7％
12.5
2.7
癌種
糖尿病 2013; 56(6), p.374-390. 糖尿病と癌に関する委員会報告
癌細胞は嫌気環境だけでなく好気環境でも、解糖系により
エネルギー産生を行う
Warburg効果
Science. 2009 May 22; 324(5930): 1029–1033
解糖系は，TCA サイクルに比してエネルギー産生効率が悪く大量のグルコース
を必要とする
高血糖状態は腫瘍の増大に有利
IGF-1, sex hormone, adipokine などが肥満、糖尿病
による悪性腫瘍の増加に関与している。
Obesity and cancer risk: the role of the insulin-IGF axis.
Trends Endocrinol Metab. 17(8):328-36, 2006
高インスリン血症によってIGFBP-1, 2が減少するため、
Free IGF-1が増加し細胞増殖を促進。
Obesity and cancer risk: the role of the insulin-IGF axis.
Trends Endocrinol Metab. 17(8):328-36, 2006
糖尿病治療薬のメトホルミンによる悪性腫瘍抑制効果
2004; 4, 579-591.
メトホルミンはAMPK活性化からmTORシグナルを抑制し悪性腫瘍
抑制効果
Metformin: Taking away the candy for cancer?
Eur J Cancer. 46(13):2369-80. 2010
糖尿病、肥満患者の生命予後
BMIの増加によって悪性腫瘍や心血管病変
で死亡するリスクが高くなる。
悪性腫瘍
心血管病変
Body-Mass Index and Mortality among 1.46 Million White Adults
N Engl J Med 363:2211-2219, 2010
空腹時血糖が高いほど悪性腫瘍や心血管病変で死亡
するリスクが高くなる。
悪性腫瘍
心血管病変
Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death.
(Emerging Risk Factors Collaboration)
N Engl J Med 364(9):829-41. 2011
2438人を対象とし19年間経過観察し229人が癌死
Multivariable-adjusted cumulative rate of mortality from cancer (all types) according to
glucose tolerance status in the Hisayama Study, Hisayama, Japan, 1988–2007.
Hirakawa Y et al. Am. J. Epidemiol. 2012;176:856-864
© The Author 2012. Published by Oxford University Press on behalf of the Johns Hopkins
Bloomberg School of Public Health. All rights reserved. For permissions, please e-mail:
[email protected].
日本人の死因 (平成 24 年）
男
死亡率
女
死亡率
第１位悪性新生物 35.1 %
悪性新生物
22.6 %
第２位心疾患
15.1 %
心疾患
16.4 %
第３位肺炎
10.8 %
脳血管疾患
9.7 %
第４位脳血管疾患
9.6 %
肺炎
8.9 %
第５位不慮の事故
3.9 %
老衰
7.1 %
日本人の死因の約1/4が動脈硬化
糖尿病は悪性腫瘍や肺炎（認知症）にも関連
→糖尿病/肥満の治療により生命予後の改善が期待できる
糖尿病治療の目標
健康の人と変わらない日常生活の質（QOL）
の維持，健康の人と変わらない寿命の確保
糖尿病細小血管合併症（網膜症，腎症，神経障害）
および動脈硬化性疾患（冠動脈疾患，脳血管障害，
末梢動脈疾患）の発症，進展の阻止
血糖, 体重, 血圧, 血清脂質の
良好なコントロール状態の維持
（日本糖尿病学会編、糖尿病治療
ガイド2014-2015 図6 改変）
日本糖尿病学会は第56回日本糖尿病学会年次学術集会にて「熊本宣言2013」を
発表した。これは、多くの糖尿病患者さんにおける血糖管理目標値を【HbA1c 7%】
未満とし、日本糖尿病学会が、より良い血糖管理などを通じて糖尿病の合併症で
悩む人々を減らすための努力を惜しまないことを宣言するものである。
[図7] 血糖コントロール目標
（日本糖尿病学会編、糖尿病治療ガイド2014-2015）
[図9] 病態に合わせた経口血糖降下薬の選択
（日本糖尿病学会編、糖尿病治療ガイド2014-2015）
【その他のコントロール指標】
（日本糖尿病学会編、
糖尿病治療ガイド2014-2015）
Legacy effect
Figure 1 The DCCT–EDIC study demonstrates that a predisposition to develop
diabetic complications is maintained long after switching from a poor glycemic
control to a tight glycemic control regimen
Pirola, L. et al. (2010) Epigenetic phenomena linked to diabetic complications
Nat. Rev. Endocrinol. 6, 665-675 doi:10.1038/nrendo.2010.188
* Abbreviations: ALB, albuminuria; CVD, cardiovascular disease; HYP,
hypertension; mALB, microalbuminuria; NEU, neuropathy; RET, retinopathy.
インスリン抵抗性と動脈硬化の進展
糖尿病性合併症の出現
正常領域
The Clock for
Macroangiopathy
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境界領域
糖尿病領域
動脈硬化の進展
食後過血糖による内皮障害
インスリン抵抗性による脂質代謝異常
インスリン抵抗性による高血圧
体重増加
インスリン分泌量
インスリン抵抗性

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