関節リウマチ関連遺伝子とその

関節リウマチ関連遺伝子と
その予後予測への利用の可能性
理化学研究所
遺伝子多型研究センター
関節リウマチ関連遺伝子研究チーム
山田亮
高地雄太川井田礼美森美賀子小林香子
川口喬久川上弘人
山本一彦
第49回
日本リウマチ学会総会・学術集会
パシフィコ横浜
平成17年4月19日
Contents
• 予後予測
– 従来型予後予測
– 決定論と確率論
– ゲノム・その他遺伝子解析と予後予測
• 遺伝子解析成果
– 関連遺伝子と感受性遺伝子
– 解析手法と関連遺伝子
• ゲノム：感受性遺伝子解析
• トランスクリプトーム
• プロテオーム
• 今後の展望?
私、リウマチでしょうか？
母のように手の形が変わって
しまうんでしょうか？
治りますか？
いいお薬ありますか？
副作用はありませんか？
診断広義の予後予測
診断確定後のいわゆる予
後予測と加療介入の効果
予測
医学研究
～遺伝子解析を含め～
病因解明
予後予測・発病予測
治療・発病予防
予後予測
• いつ予測するか
– 診断時
– 治療方針決定時
– 治療方針変更時
• 何を予測するか
– この先どうなるか
• 病型
• 治療反応性
• 個体差
• 個人差
• 状態差
を類型化する
何を根拠に予測するか
疾患亜分類
個体差
病態差
個体差の由来
＜決定要因＞
遺伝要因
＋
環境要因
×
＜確率要因＞
＜決定要因＞
遺伝要因と環境要因
＜決定要因＞（遺伝要因＋環境要因）ｘ
確率要因(1)
1 2 3 4 5 6 7
5/7
＜決定要因＞（遺伝要因＋環境要因）ｘ
1 2 3 4 5 6 7
確率要因(2)
すべての情報を
集めても確かな
ことがいえるわ
けではない
1/7
すべての情報が集められるわけではない
すべての情報を集めても確かなことがいえるわ
けではない
技術の進歩
情報収集方法の進歩
収集した情報の利用法の進歩
予後予測
確率に左右されるとはいえ・・・
台風の進路予想と”関節リウマ
地震発生の予想と“発作性疾患”?
入手情報の改善と予測の改善
技術の進歩
• 観天望気
– 夕焼けは晴れ
– 月が暈（かさ）をかぶ
ると雨
ひまわり6号による１億３０００
万画素の写真(H17.3.24)
技術は進歩しても
過去と未来に移動して観測することはできない
時間の要素を考慮してみる
前病状態と発病の経過(モデル)
前病状態
発病
発症者
有症状態
無症状・病的プロセス存在状態
健康状態
非発症者
時間
病勢と遺伝因子・環境因子
～情報収集方法という観点から見ると～
時間経過
受精・出生
発病転機症状出現
診断
臨床フォロー
症状
遺伝因子
疾患マーカー
すべての情報が集められるわけではない
環境因子
情報収集
情報収集のタイミング
切片情報と永続的遺伝情報
トランスクリプトーム・プロテオーム
ゲノム・多型
時間経過
受精・出生
発病転
機
症状出
現
診断
臨床フォロー
症状
遺伝因子
疾患マーカー
環境因子
情報収集
予後予測のための情報
• 発病→診断時
–
–
–
–
–
現病歴
既往歴・社会歴
家族歴
現症
臨床検査
• 発病後経過
– 症状推移・治療反応推移
• 自覚
• 他覚
– 臨床検体検査
– 臨床画像検査
• 総合判定(各種スコア化)
• 発病→診断時
–
–
–
–
–
自覚
環境因
遺伝因
現症
臨床検査
時系列
時系列
永続的
瞬間
瞬間
• 発病後経過
– 症状推移・治療反応推移
• 自覚
• 他覚
時系列
時系列
– 臨床検体検査
– 臨床画像検査
• 総合判定(各種スコア化)
疾患関連遺伝子研究の進展とともに
予後予測のために強化される情報
• 発病→診断時
–
–
–
–
–
現病歴
既往歴・社会歴
家族歴
現症
臨床検査
• 発病後経過
– 症状推移・治療反応推移
• 自覚
• 他覚
– 臨床検体検査
– 臨床画像検査
• 総合判定(各種スコア化)
• 発病→診断時
–
–
–
–
–
自覚
環境因
遺伝因
現症
臨床検査
時系列
時系列
永続的
瞬間
瞬間
• 発病後経過
– 症状推移・治療反応推移
• 自覚
• 他覚
時系列
時系列
– 臨床検体検査
– 臨床画像検査
• 総合判定(各種スコア化)
現行マーカー
逐次変化・量的マー
カー
疾患型分類：中間形
質・質的マーカー
永続的(遺伝子)マー
カー
疾患遺伝子解析から得
られてくる情報に基づく
マーカー
分子マーカー
CRP、サイトカイン、その
他分子
トランスクリプトーム
プロテオーム
自己抗体（RF、抗CCP抗
体、その他自己抗体)
発現パターン
mRNAレベル
タンパクレベル
HLA-DRタイプ
感受性多型
RA関連遺伝子とは
RA感受性遺伝子
(DNAに刻まれたもの）
全遺伝子
RA病態関連遺伝子
(病的状態において特徴的な役割を果たす遺伝子)
RA関連遺伝子
トランスクリプトーム・プロテオーム
RA感受性多型を有する遺伝子
ゲノム・多型
感受性多型
PADI4
PTPN22
HLA-DR
FCRL3
SLC22A4/5
トランスクリプトーム
プロテオーム
現況
~疾患感受性多型解析の立場から~
技術の進歩
情報収集方法の進歩
→この恩恵を受けて、新規感受性遺伝子多型の検出がなさ
れている
収集した情報の利用法の進歩
→解釈はまだ、その緒についたばかり
関節リウマチ感受性多型
4遺伝子のpopulation attributable risk
遺伝子名
相対危険度
感受性アレ
ル・ホモ
遺伝形式
感受性アレル
頻度
人種・民族
Population
attributable risk
感受性アレル・
ヘテロ
PADI4
2.0
1.4
Additive
model
37%
日本人
0.29
SLC22A4
1.9
0.9
劣性形式
31%
日本人
0.05
FCRL3
2.2
1.1
劣性形式
35%
日本人
0.15
PTPN22 ＊
2.3
1.7
Additive
model
北米白人
0.11
＊日本人には、該当多型なし
9%
HLA-DR
～ Shared epitope仮説～
Wucherpfennig et al. PNAS 1995.
Genes
Ergothioneine
Carnitine
SLC22A4
SLC22A5
RIL
Exons
RA,Crohn
SNPs
Crohn
Psoriatic
Arthritis
Heat shock elementRUNX1 binding site
L503F
binding site
Tokuhiro, S. et al. Peltekova, V. D. et al.
Barton, A. et al.
Yamazaki, K. et al.
10kb
IRF1
A functional variant in FCRL3, encoding Fc receptor-like 3, is
associated with rheumatoid arthritis and several autoimmunities
ITAM
＊PNAS 2001、
Davis RS.ら論文より
改変引用
ITIM
hemi ITAM
FCRL3タンパク質の構造
Ⅰ型膜タンパク。細胞外は６つのイムノグロブリン様ドメインから成り立ち、
細胞内には、チロシンモチーフ（ITAM，ITIM，hemi-ITAM）が存在する。
By Kochi
自己免疫疾患感受性多型のオーバーラップ
MΦ
Anti-oxydant transporter
A network of protein–protein
interactions in yeast
by Benno Schwikowski, Peter Uetz3 &
Stanley
Nature Biotechnology 18 :1257 - 1261 (2000)
感受性アレルを持つ持たないという基準でRA患者を分類することも可能である
X SNP x Y 患者によるクラスタリング
患者
SNP
• SRC, RIKEN
•
– 関節リウマチチーム
•
•
•
•
•
•
•
•
•
鈴木亜香理
高地雄太
徳廣臣哉
川井田礼美
森美賀子
小林香子
山中美也子
菅野栄美
山本一彦
– 東京大学病院アレルギー・リウマチ内科
• 沢田哲治
– 三共株式会社
•
– 中村祐輔
研究協力臨床施設
– 東京大学病院アレルギー･リウマチ内科
– (独)相模原病院
• 當間重人松井利浩
– 日本医科大学附属病院リウマチ科
– 情報解析研究チーム
• 川口喬久
• 川上弘人
• 角田達彦
共同研究
–
•
• 永島正一吉野槇一
行岡病院･松原メイフラワー病院･県立山梨中央病院・
(独)大阪南病院･鳥取大学整形外科
京都大学医学研究科附属ゲノム医学センター
– 疾患ゲノム疫学解析分野

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