薬 の 副 作 用 ・ 相 互 作 用 間接干渉－検査値に及ぼす影響 藤田保健衛生大学病院薬剤部 矢野裕章 医薬品の作用 作 有 害 作 用 用 副 作 用 副作用の種類（１） １．主作用の過剰な発現 ◆過剰な投与量 ◆有効血中濃度の狭いもの ◆血中濃度に非線形性が見られるもの ◆相互作用により濃度に変化を来すもの 副作用の種類（２） ２．主作用と無関係の副作用 薬物の作用が、特定の受容体でなく 他の受容体にも作用する ◆問題は、一過性か否か 主作用に勝るか劣るか ３．薬物の感受性の亢進 アレルギー フロセミドの副作用 ◆利尿作用によるもの 循環血流量減少 電解質・代謝異常 低カリウム血症 低ナトリウム血症 代謝性アルカローシス 高窒素血症 血糖値上昇 ◆利尿作用と無関係 聴力障害 大量投与により高濃度 のフロセミドが聴覚系 末梢に一時的に作用 主な副作用 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ 肝障害（肝実質性、胆汁うっ帯） 腎障害 消化管障害 造血器障害 内分泌障害 神経・精神障害 末梢神経、筋肉 代謝障害 その他（催奇形性、発癌性など） 医薬品等の重篤度分類基準 ◆薬事法では製造業者に、 重篤な副作用や、使用上の注意として記載されて ない副作用で、軽微でない副作用の報告の義務 ◆厚生省通知（平成４年６月） 副作用報告の一層の適正化、迅速化を図るため、 報告を行う症例の範囲についての判断のための 具体的な目安として作成 医薬品等の重篤度分類基準 グレード１： 軽微な副作用と考えられるもの グレード２： 重篤な副作用ではないが、軽微な副作用でないもの グレード３： 重篤な副作用と考えられるもの、すなわち、患者の 体質や発現時の状態によっては、死亡又は日常生 活に支障をきたす程度の永続的な機能不全に陥る 恐れのあるもの 医薬品等の重篤度分類基準 ◆副作用の重篤度分類基準： 肝臓 腎臓 過敏症状 血液 呼吸器 ◆医薬品副作用の重篤度分類： 消化器 循環器 代謝・電解質異常 精神神経系 副作用の重篤度分類基準：肝臓 副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ 総ビリルビン（ｍｇ／ｄL） １．６以上～３．０未満 ３．０以上～１０未満 １０以上 ＧＯＴ，ＧＰＴ（Ｕ） １．２ Ｘ Ｎ以上～ ２．５ Ｘ Ｎ未満 ５０以上～１００未満 ２．５ Ｘ Ｎ以上～ １２ Ｘ Ｎ未満 １００以上～５００未満 １２ Ｘ Ｎ以上 ５００以上 ＡＬ－Ｐ １．２５ Ｘ Ｎ以上～ ２．５ Ｘ Ｎ未満 ２．５ Ｘ Ｎ以上～ ５ Ｘ Ｎ未満 ５ Ｘ Ｎ以上 γ－ＧＴＰ １．５ Ｘ Ｎ以上 － － ＬＤＨ １．５ Ｘ Ｎ以上 － － ＰＴ － － ４０％以下 γ－ＧＴＰ １．５ Ｘ Ｎ以上 － － 症状等 Ｎ：施設ごとの正常値上限 － 黄疸 肝腫大 右季肋部痛 脂肪肝 出血傾向、意識障害等の 肝不全症状（劇症肝炎） 肝硬変、肝腫瘍 ６ヶ月以上遷延する黄疸 副作用の重篤度分類基準：腎臓 副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ ＢＵＮ（ｍｇ／ｄL） １ Ｘ Ｎを越え２５未満 ２５以上～４０未満 ４０以上 クレアチニン（ｍｇ／ｄL ） １ Ｘ Ｎを越え２未満 ２以上～４未満 ４以上 蛋白尿 １＋ ２＋～３＋ ３＋を越える 血尿 顕微鏡的 肉眼的 肉眼的、凝血塊 尿量 － ５００ｍＬ／２４ｈｒ以下 又は乏尿 多尿（腎性尿崩症） １００ｍＬ／２４ｈｒ以下 又は無尿 血清Ｋ値（ｍＥｑ／Ｌ） － ５．０以上～５．５未満 ５．５以上 症状等 Ｎ：施設ごとの正常値上限 － － ネフローゼ症候群 急性腎不全 慢性腎不全 尿毒症 水腎症 副作用の重篤度分類基準：血液 副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ 赤血球 ３５０万未満～３００万以上 ３００万未満～２５０万以上 ２５０万未満 Ｈｂ（ｇ／ｄL ） １１未満～９．５以上 ９．５未満～８以上 ８未満 白血球 ４０００未満～３０００以上 ３０００未満～２０００以上 ２０００未満 顆粒球 ２０００未満～１５００以上 １５００未満～１０００以上 １０００未満 血小板 １０００００未満～ ７５０００以上 ７５０００未満～ ５００００以上 ５００００未満 出血傾向 軽度出血（皮下出血） 中東度出血（粘膜出血） 重度出血（臓器内出血） 症状等 Ｎ：施設ごとの正常値上限 － － 汎血球減少症 （再生不良性貧血等） 赤芽球ろう 無顆粒球症 医薬品副作用の重篤度分類 代謝・電解質異常 副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ 血糖値上昇 随時血糖１２０～２００ 又は 空腹時１２０～１４０ 食後１６０～２００ 随時血糖２０１～３００ 又は 空腹時１４１～２００ 食後２０１～３００ 随時血糖３０１以上 症状 － － 糖尿病性昏睡 血糖値低下 ６９～６０ ５９～５１ ５０以下 － めまい、頭痛、空腹感、 イライラ感、著明な発汗 等の低血糖症状 糖尿病性昏睡 症状 医薬品副作用の重篤度分類 代謝・電解質異常 副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ 代謝性アシドーシス 動脈血ｐＨ ７．３５未満～７．２０以上 ７．２０未満～７．１５以上 ７．１５未満 症状 － － 意識障害、血圧低下、 痙攣、呼吸障害 代謝性アルカローシス 動脈血ｐＨ ７．４６以上～７．５０未満 ７．５０以上～７．６０未満 ７．６０以上 症状 － － 痙攣、テタニー、 高血圧、不整脈 医薬品副作用の重篤度分類 代謝・電解質異常 副作用のグレード グレード１ グレード２ グレード３ 血中カルシウム上昇 （ｍｇ／ｄＬ） １０．６以上～１２．１未満 １２．１以上～１５．０未満 １５．０以上 意識障害 ８．５未満～８．０以上 ８．０未満～６．５以上 ６．５未満 テタニー、血圧低下、 不整脈、精神症状 ５．０以上～５．５未満 ５．５以上～６．０未満 ６．０以上 不整脈、筋麻痺 ３．５未満～３．１以上 ３．１未満～２．５以上 ２．５未満 脱力、筋麻痺、不整脈 １５０以上～１５５未満 １５５以上～１６０未満 １６０以上 中枢神経症状 １３５未満～１２５以上 １２５未満～１１５以上 １１５未満 精神障害、痙攣、意識障害 同 低下 （ｍｇ／ｄＬ） 血中カリウム上昇 （ｍＥｑ／Ｌ） 同 低下 （ｍＥｑ／Ｌ） 血中ナトリウム上昇 （ｍＥｑ／Ｌ） 同 低下 （ｍＥｑ／Ｌ） 医薬品の情報（１） ① 添付文書（公的な情報源） ◆副作用は治験時に、多く集められる （但し、症例数は少ない、因果関係はあるか？） ◆発売後は、企業、現場の姿勢と努力のみ ◆企業間の足並みがそろわない さらに、相互作用時の処置が明確でない 医薬品の情報（２） ② 緊急安全性情報（ドクターレター、イエローペーパー） 製薬企業が厚生労働省からの指示により 各医療機関へ配布する ＊ ジクロフェナクによるインフルエンザ脳症 ＊ チクロピジンによる血栓性血小板減少性紫斑病 ＊ 高カロリー輸液によるアシドーシス 医薬品の情報（３） ③ 改定のお知らせ、Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ Ｕｐｄａｔｅ ◆医薬品安全対策情報 ◆年間１０回 ◆日本製薬団体連合会（厚生労働省監修） ④ 医薬品・医療用具等 安全性情報 ◆以前は医薬品副作用情報 ◆１～３ヶ月毎に厚生労働省医薬安全局 から発行される 医薬品の添付文書（使用上の注意） 【警告】 致死的、重篤、非可逆的 特に注意を喚起するもの 【禁忌（次に患者には投与しないこと）】 【相互作用】 【副作用】 以前は、｢まれに｣、｢ときに｣、副詞なし 0.1％未満、0.1～0.5％、5％以上 リポバス開発時の副作用 リポバスの副作用（添付文書より） （１） 重大な副作用：横紋筋融解症、ミオパシー 肝炎、黄疸、末梢神経障害、過敏症 （２） その他： 0.1～5%未満 0.1%未満 ＧＯＴ、ＧＰＴ，ＡＬ-Ｐ、 ＬＤＨ、γ-ＧＴＰ上昇 総ビリルビン上昇 ＢＵＮ上昇 浮腫、口渇 ＣＰＫ上昇 筋肉痛 リポバスの副作用（２） ー治験時の副作用と使用成績調査の比較ー 臨床成績 （治験） 症例数 １００２例 ４４例（４．３９％） 副作用 １５９例（１５．８ ７％）（臨床検査値 異常） 使用成績調査 （４年次まで） ８２１８例 ２１８例（２．６５％） （副作用と判定した臨 床検査値異常値含 む） 承認時の副作用と 市販後の使用成績調査 ① 治験時は１０００例前後、使用成績調査は数倍 ② しかし、副作用報告例は２０３例対２１８例で ほとんど変わらない 症例数が多いにもかかわらず報告例が少ない → 義務？無関心？ ③ 市販後は検査値と副作用をまとめて報告で、 検査値異常の頻度不明 ④ 実態は？ 医薬品の開発（治験） １． 基礎研究 ２． 非臨床試験 スクリーニング等 基礎実験、動物実験等 ３． 臨床開発（治験） ↓ ↓ 第Ⅰ相 小数の健常成人での薬物動態と安全性 第Ⅱ相 前期：小数の患者での薬物動態と安全性 後期：多数の患者での薬物動態と安全性 第Ⅲ相 大多数の患者で有効性と安全性 市販直後調査 ① 平成１３年１０月から発売の新医薬品について ② 発売開始後６ヶ月間すべての症例 ③ 迅速な情報把握、必要な安全対策の実施 なぜ：承認前では情報の限界がある ◆ 患者数、併用薬、合併症、年齢等 エースコールの副作用 治験時と安全性定期報告時の副作用の比較 臨床成績（治 験） 症例数 ９１８例 安全性定期報告 （６回） ５１７５例 ８２例（８．９％） ５４８例（１０．６％） １０４件 ６５８件 副作用 医薬品併用時の作用 作 作 用 有害作用 副 作 用 Ａ薬 用 有害作用 副 作 用 Ｂ薬 患者さんは多くの薬を飲んでいる ソリブジン事件（平成５年） ◆ソリブジンと５-ＦＵの相互作用で白血球減少や、 血小板減少などの重篤な血液障害で、発売後 １ヶ月で死亡例３例を含む、７例の副作用報告 原因：抗ウイルス剤のソリブジン（ユースビル）と、代謝 拮抗剤の５-ＦＵの併用で、ソリブジンの代謝物が５-ＦＵ の代謝酵素であるジヒドロチミンデヒドロゲナーゼを阻害 し、５-ＦＵの血中濃度を上昇させる ◆平成５年１０月薬安指示 緊急安全性情報の配布、添付文書の警告新設 ソリブジン事件（平成５年） 症例１ ７３才 男 大腸癌でフルオロウラシル系薬剤 を使用。 更に、帯状疱疹でソリブジン使用 ９日後に発熱、口のただれ 死亡 ＷＢＣ ２９００→４００ ＲＢＣ ３４９００００ ヘモグロビン １２ｇ 血小板 １０００ 症例２ ６６才 男 肺癌でフルオロウラシル系薬剤 を使用。 更に、皮疹でソリブジン使用 ９日後に口内炎、肛門周囲の発疹 ＷＢＣ １２００→３００（１２日後） 血小板 ３２０００→３０００ 薬物の相互作用 ◆２種類あるいはそれ以上の薬物を同時に使用した 場合、お互いの薬物の影響で作用が変わったり、 有害作用が出現したりする 吸収：吸着、難溶性物質（キレートなど）の形成、 消化管の運動、消化管の液性 分布：蛋白結合率 代謝：代謝の促進・抑制 排泄：尿細管分泌の変化、尿の液性変化 人と薬物の関係 ◆ 剤形 投与量 内服薬 注射薬 外用剤 ◆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 吸収 分布 代謝 排泄 変動が大きい ◆ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ 受容体との関係 変動が少ない 薬物の体内動態（ＡＤＭＥ） 吸収 （ Absorption ） 吸収率 分布 消化管の状態 （ Distribution ） 蛋白結合率 代謝 相互作用 （ Metabolism ） 肝機能 排泄 相互作用 代謝酵素 相互作用 （ Excretion ） 腎機能 肝機能 相互作用 薬物の体内動態（ＡＤＭＥ） 分布 吸収 吸収率 蛋白結合率 結合型・非結合型 分布 排泄 胆汁 作用 代謝 肝臓 受容体 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ 腎臓 薬物のパラメーター ◆半減期 薬物の投与間隔 血中濃度が半分になる時間 → 一定 定常状態に達するのに、半減期の４～５倍かかる ◆分布容積 初期投与量 血中濃度で体を満たした場合の体積 薬によって決まっており、〇〇Ｌ／ｋｇで表される ◆クリアランス 維持投与量 単位時間あたりに薬が消失する量 代謝、腎排泄、胆汁排泄による 体内動態と相互作用の原因 吸収 ７％ 薬物動力学的 ３５％ 分布 ２％ 不明 １２％ 代謝 ３７％ 排泄 ７％ ↓ 合計 ５３％ （薬物動態学的） 千葉 寛：ファルマシア３１．９９２．１９９５ 吸収における相互作用 ① キレートなどの複合体形成 テトラサイクリンと鉄、アルミニウムがキレート ノルフロキサシンなどのキノロン系抗菌剤と 鉄、マグネシウム、アルミニウムが複合体 鉄；貧血治療薬 ② 消化管内の ｐＨ 制酸剤やＨ２ブロッカーでｐＨ上昇 イオン型か非イオン型か Ｍｇ、ＡＬ；制酸剤 吸収における相互作用 ③ 胃内容排泄速度の変化 メトクラプラミド、抗コリン剤 ④ 腸内細菌叢の変化 ジゴキシンと抗菌剤（エリスロマイシン、クラリス ロマイシン、テトラサイクリン） 腸内細菌の減少 → ジゴキシンの不活化抑制 → ジゴキシン吸収量増加 → 血中濃度増加 → ジゴキシンの副作用 ← 低Ｋ血症で増悪 更に、クラリスロマイシンは腎排泄阻害 分布における相互作用 ① 蛋白結合率 酸性薬物 塩基性薬物 結合型 → 高いほど問題となる アルブミン アルブミンとα-酸性糖タンパク ： 薬効を発揮しない 非結合型 ： 薬効を発揮、代謝・排泄あり 代謝における相互作用 ① 代謝の阻害 １つの酵素を２種以上の薬物が共有し、 代謝を阻害する ② 代謝の誘導 反復投与で酵素誘導を起こし、代謝亢進 その結果代謝を受け、作用減弱 また、代謝物に活性がある場合は、代謝物が 増えその作用の増強 肝細胞中のＣＹＰの割合 ＣＹＰ３Ａ ３０％ ＣＹＰ２Ａ６ ４％ ＣＹＰ２Ｃ ２０％ ＣＹＰ２Ｄ６ ２％ ＣＹＰ１Ａ２ １３％ ＣＹＰ２Ｂ６ １％ ＣＹＰ２Ｅ１ ７％ その他 ２３％ ◆ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、 ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、 ＣＹＰ１Ａ２の頻度で関与 Ｓｈｉｍａｄａ：Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ 70.414.1994 排泄における相互作用 ① 胆汁排泄 ② 腎排泄 Ｐ糖蛋白輸送系 陽イオン輸送系：塩基性薬剤を分泌 陰イオン輸送系：酸性薬剤を分泌 （Ｐ ； ｐｅｒｍｅａｂｌｅ 透過性の） 検査値に影響を及ぼす因子 ① 検査の反応系に影響 ② 薬そのもの自体が検査に影響 ③ 薬自体の薬理作用で検査値が影響される ④ 薬が作用し、それによって生体の代謝、生理機能 が変わり、その結果検査値に影響 ⑤ 薬物の効き方が変化した場合（過量投与、相互 作用、ＡＤＭＥ異常）上記の全てに影響 ロキソニンの副作用（１） 【禁忌】 【慎重投与】 消化性潰瘍、血小板機能障害、肝障害、腎障害 心機能不全、過敏症、アスピリン喘息のある患者 【副作用】 総症例１３,４８６例中４０９例（３．０３％） ショック 皮膚粘膜眼症候群 喘息発作 消化管出血 間質性肺炎 ◆ 溶血性貧血：血液検査をする ◆ 急性腎不全、ネフローゼ症候群、間質性腎炎 ◆ 肝機能障害、黄疸：ＧＯＴ，ＧＰＴの上昇、 劇症肝炎 ロキソニン添付文書 ロキソニンの相互作用（１） 【相互作用】 ◆リチウム製剤 → 血中濃度上昇 腎におけるＰＧ生合成抑制作用でリチウムの 腎排泄が減少 リーマス ◆チアジド系利尿薬 → 利尿・降圧作用減弱 腎におけるＰＧ生合成抑制作用で、水・Ｎａの 排泄減少 ロキソニン添付文書 ロキソニンの相互作用（２） ◆クマリン系抗凝固剤 → 抗凝固作用の増強 ＰＧ生合成抑制作用により血小板凝集が抑制 ワーファリン ◆ＳＵ系血糖降下剤 → 血糖降下作用増強 ロキソニンの蛋白結合率は９７％で競合 ダオニール、オイグルコン、グリミクロン ◆ニューキノロン剤 → 痙攣誘発 ニューキノロンがＧＡＢＡの受容体への結合を 阻害し、ロキソニンがその阻害を増強 クラビット、シプロキサン ロキソニン添付文書 横紋筋融解症 病態：何らかの原因で横紋筋が壊死・融解し、 筋細胞成分が血中に流出 ◆筋細胞成分のミオグロビンや 筋細胞内酵素のクレアチニンホスホキナーゼ （ＣＰＫ）、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨが血液中に流出 カリウム、リンなどの電解質も放出 横紋筋融解症の原因 ◆細胞膜抵抗の上昇と膜の不安定化 ◆コレステロール含量の低下により、細胞内ユビ キノンの減少が起こり、ミトコンドリアの機能異常 が起こり筋障害が起こる 横紋筋融解症原因薬物 ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤 メバロチン、 リポバス、 ローコール フィブラート系高脂血症用剤 べザトールＳＲ ニューキノロン系抗生物質 テオフィリン類 トランキライザー ブチロフェノン系向精神薬 クロフィブラート系高脂血症薬 ① 中性脂肪、コレステロールの低下 ② 脂肪組織からの遊離脂肪酸の遊離抑制 ③ 肝臓での脂肪酸の合成抑制 ④ 胆汁中へのコレステロールの排泄促進 ⑤ クレアチニンホスホキナーゼ、血清クレアチニン 尿中のミオグロビン ⑥ 他剤との併用や、腎障害時に注意 ＨＭＧ-ＣｏA還元酵素阻害薬 ① コレステロールの生合成を低下 ② ＬＤＬの肝臓へのとりこみ増加 ③ 副作用は筋炎と睡眠障害 ④ メバロン酸から合成されるユビキノンの合成阻害 高血圧用薬－チアジド系利尿薬 ① 遠位尿細管のＮａ＋、Ｃｌ－の再吸収抑制 ② 低Ｋ血症、高Ｃａ血症 ③ 耐糖能異常、脂質代謝異常 ④ ＡＣＥ阻害剤やβ遮断薬やＫ保持性利尿薬併用 フルイトラン（トリクロロメチアジド） 高血圧用薬－Ｋ保持性利尿薬 ① 遠位尿細管のアルドステロン依存性のＮａ－Ｋ 交換部位に作用 ② Ｎａ＋と水を排泄し、Ｋ＋ 排泄抑制 アルダクトンＡ（スピロノラクトン）、ソルダクトン（カンレ ノ酸カリウム） 高血圧用薬－β遮断薬 ① カテコールアミンの受容体への結合阻害 ② 心拍数減少、心収縮力減少 ③ グリコーゲンの分解阻害 血糖低下 テノーミン（アテノロール）、メインテート（フマル酸ビソ プロロール） 降圧剤－ＡＣＥ阻害薬 ① レニンーアンジオテンシン系が電解質、心血管系 の調節 ② アンジオテンシン変換酵素の中心に存在するＺｎと 複合体を形成 ③ アンジオテンシンⅡの生成抑制し、血管収縮と、 アルドステロンの分泌抑制でＮａ排泄 ④ ＡＣＥの測定に影響、ＥＤＴＡとＺｎの結合 エナラプリル（レニベース）、カプトプリル（カプトリル） 降圧剤－Ｃａ拮抗剤 ジヒドロピリジン系 ① 平滑筋のＣａイオンの流入を阻止し、緊張抑制 ② ジゴキシン、カルバマゼピン、リチウムの血中 濃度上昇 ③ グレープフルーツジュースでフェロジピンの血中 濃度上昇 ニフェジピン（アダラート）、ニルバジピン（ニバジール） 糖尿病治療薬 ① 食事療法、運動療法 ② スルホンアミド系 グリベンクラミド；オイグルコン、ダオニール グリクラジド；グリミクロン ③ インスリン製剤 ④ 食後過血糖改善薬 アカルボース；グルコバイ ボグリボース；ベイスン ⑤ ＤＭ性末梢神経障害治療薬 エパルレスタット；キネダック（神経内ソルビトール） 糖尿病用薬－スルフォニル尿素 ① 膵臓β細胞を刺激し、インスリン分泌促進 ② 肝臓での糖新生・糖放出の抑制 ③ 低血糖、溶血性貧血 グリベンクラミド（オイグルコン、ダオニール） 糖尿病用薬－食後過血糖改善薬 αグルコシダーゼ阻害薬 ① 腸管内でαグルコシダーゼまたはアミラーゼを阻害 ② 糖質の吸収遅延 ③ 食後の急激な血糖上昇を抑制 ④ 低血糖、重篤な肝機能障害 アカルボース（グルコバイ）、ボグリボース（ベイスン） ボグリボースの副作用、相互作用 【副作用（重大な副作用） 】 １）低血糖 他の糖尿病薬との併用で（0.1%～5%未満） 併用しない場合（0.1％未満） ２）重篤な肝機能障害 黄疸、ＧＯＴ，ＧＰＴの上昇等を伴う重篤な 肝機能障害（ 0.1％未満） その他の副作用 血清アミラーゼ上昇、ＤＨＬコレステロール低下 高Ｋ血症 ベイスン能書 ボグリボースの副作用、相互作用 【相互作用（併用注意） 】 ＳＵ剤、インスリン製剤等の血糖降下剤で、低血糖 の報告があるので、低血糖発現の可能性を考慮 糖尿病薬及びその血糖降下作用を増強させる薬剤 β-遮断薬、サリチル酸製剤、ＭＡＯ阻害剤、 フィブラート系高脂血症薬、ワーファリン 糖尿病薬及びその血糖降下作用を増強させる薬剤 副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン エピネフィリン等 ベイスン能書 ボグリボースの副作用、相互作用 低血糖の症例（他の糖尿病剤併用なし、肝障害なし） 1） 男 ４８才 ＮＩＤＤＭ 併用；エパルレスタット、プラバスタチン １０日後に冷汗、めまい、頭痛 血糖値 ４９ｍｇ/ｄｌ ２） 男 ６９才 ＮＩＤＤＭ 併用；なし ２日後に脱力感、フワーとする感じ 血糖値 ３８ｍｇ/ｄｌ ベイスン能書 糖尿病用薬－αグルコシダーゼ阻害薬 （グルコバイ） アカルボース （ベイスン） 肝機能障害 報告例数 ２０３例 ５年９ヶ月 ＧＯＴかＧＰＴ上昇 （５００ＩＵ／Ｌ以上） ＧＯＴかＧＰＴ上昇 （１０００ＩＵ／Ｌ以上） 服用期間 ボグリボース ８０例 ５年２ヶ月 １０３例 ３３例 ４６例 １４例 ０～６ヶ月 ０～３ヶ月 ボグリボースの副作用、相互作用 肝機能障害の症例； 男 ５２才 糖尿病 ボグリボースと グリベンクラミド投与（ボグリボース10.18から） 7.26 9.20 11.15 12.13 12.26 ＧＯＴ 18 22 663 818 197 ＧＰＴ 16 23 1655 1938 614 ＡＬ-Ｐ 98 94 259 222 161 ＬＤＨ 156 144 660 183 直ビリルビン 2.6 1.3 総ビリルビン 3.9 2.3 ボグリボース肝機能障害のメカニズム ◆原因は不明 アレルギー症状ではない 肝細胞毒代謝異常 体内に吸収された薬物あるいは、代謝物が 肝毒性を示す可能性あり ◆１ヶ月～１年が多い ◆薬剤の中止により回復 ビタミンＤ製剤の作用 １） 骨粗鬆症 ２） ビタミンＤ代謝異常に伴う諸症状の改善 腸管からのＣａ吸収促進作用 血中Ｃａの上昇 副甲状腺ホルモンの分泌抑制作用、 および骨形成作用 高Ｃａ血症の発症 → ジギタリス製剤の副作用 Ｍｇ製剤の併用で、高Ｍｇ血症 ビタミンＫ製剤の作用 １） 骨粗鬆症における骨量・疼痛の改善 ２） 骨中のＶＫ依存性非コラーゲン性蛋白を増加 オステオカルシンを増加させ 骨形成促進 骨吸収抑制作用 ◆ 副作用：０．１～５％未満 ＧＯＴ、ＧＰＴ、γ-ＧＴＰ、ＢＵＮの上昇 メーカー資料 ビタミンＫ製剤の作用 ◆相互作用；ワーファリンの作用減弱 肝臓でのＶＫ依存性血液凝固因子の阻害で、 抗凝血、抗血栓作用を示す ◆併用禁忌：ワーファリン プロトロンビン時間、トロンボテスト メーカー資料 ワーファリンの副作用 【禁忌】 出血している、出血する可能性のある患者 重篤な肝障害・腎障害のある患者 【慎重投与】 肝炎、下痢、脂肪の吸収不全、ＶＫ摂取時など 【副作用】 出血、皮膚壊死、肝機能障害、黄疸 その他過敏症、ＧＯＴ、ＧＰＴの上昇、消化器症状 メーカー資料 ワーファリンの相互作用 予備知識 作用機序：肝細胞のミクロゾームで ＶＫ依存性凝固因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹの合成阻害 吸収：良好 約１００％ 分布：アルブミンと９７％結合するが、結合力が弱い ９７％が結合型、３％が遊離型 代謝：ＣＹＰ２Ｃ９が主で、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４も関与 排泄：尿中に１／３、その他胆汁中へ排泄 半減期：４１～４５時間 メーカー資料 ワーファリンの相互作用（２） ◆吸収：約１００％ 下剤で吸収低下 ◆分布：アルブミンと９７％結合 ＮＳＡＩＤＳ、ニューキノロン剤、アダラート が蛋白と結合しワーファリンを追い出す ◆代謝：ＣＹＰで代謝 バルビツレート、リファンピシンがＣＹＰ誘導 タガメット、マクロライドがＣＹＰ阻害 メーカー資料 ワーファリンの相互作用（３） ◆排泄：尿中に１／３、その他胆汁中へ排泄 サイアザイド系、スピロノラクトンで凝固因子の濃縮 ①納豆菌は、ＶＫを産生 ②緑黄野菜、クロレラ食品などはＶＫが多い ③ＳＵ剤（オイグルコン、ダオニール、グリミクロン） 蛋白と結合しワーファリンを遊離 肝臓でのワーファリンの代謝促進 ワーファリンがＳＵ剤の代謝阻害 血清尿酸値を上昇させる薬剤 １） 産生増加 抗悪性腫瘍剤 ２） 排泄減少 サイアザイド系利尿剤、ループ系利尿剤 ピラジナミド、サリチル酸、エサンブトール、レボドパ ３） ？ テオフィリン 血清尿酸値を低下させる薬剤 １） 産生減少 アロプリノール ２） 排泄増加 プロベネシド、ベンズブロマン（再吸収抑制） サリチル酸の大量（タンパク結合） ウラリットＵ （クエン酸Ｋ、クエン酸Ｎａ） ３） ？ シクロスポリン 薬と嗜好品、食品との関係 ① グレープフルーツジュース ② セントジョーンズワート ③ ＩＮＡＨはＭＡＯ、ＤＡＯを阻害 ヒスチジンを多く含む魚でヒスタミン中毒 チラミンを含む食品で血圧上昇 ④ 納豆 ⑤ 意外にも・・ 糖尿病の漢方薬、ジギタリス 薬とグレープフルーツジュース ① Ｃａ拮抗剤 ニフェジピン、バイロテンシン、カルスロット ② シクロスポリン Ｐ糖タンパク輸送系を活性化（消化管） ＣＹＰ３Ａを阻害し代謝阻害（肝臓） 薬とセント・ジョーンズ・ワート ① セント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリソウ） 健康食品として、米国や欧州で広く流通 ② シクロスポリン、ジゴキシン、抗ＨＩＶ薬などの 効果を減弱 ③ 薬物代謝酵素のＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ１Ａ２を誘導し、 併用薬品の代謝を促進 Ｐ糖蛋白輸送系も関与 ④ 他にワルファリン、経口避妊薬、抗てんかん薬、 テオフィリン 医薬品・医療用具等安全性情報Ｎｏ１６０ 漢方薬による検査値への影響（１） 【副作用】 ① 間質性肺炎 発熱、咳、呼吸困難、肺音の異常 ② 偽アルドステロン症 低Ｋ血症、血圧上昇、Ｎａ・体液の貯留 浮腫、体重増加 ③ ミオパシー 低Ｋ症の結果、脱力感、四肢痙攣・麻痺 ＣＰＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン の上昇 アルドステロン ① 副腎皮質球状帯から分泌される鉱質コルチコイド ② 強力なＮａ貯留、Ｋ排泄で浮腫や高血圧 ③ 抗アルドステロン薬 → スピロノラクトン ④ カプトプリル、甘草、グリチルリチン 漢方薬による検査値への影響（２） 【副作用】 ① 間質性肺炎 大柴胡湯、小柴胡湯、柴朴湯、柴苓湯 外６剤 ② 偽アルドステロン症 Ｋ値の低下 葛根湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯 補中益気湯、桂枝加芍薬湯 外８９剤 ③ ミオパシー 葛根湯、小青竜湯、麦門冬湯、補中益気湯外 ８９剤 漢方薬による検査値への影響（３） 【相互作用】 ① 甘草、グリチルリチン ② ループ系利尿薬、サイアザイド系 ③ キサンチン製剤、エフェドリン、ＭＡＯ阻害薬、 マオウ、カテコールアミン、甲状腺製剤 副作用例（葛根湯） 偽アルドステロン症例； ７４才の女性、感冒で葛根湯を 服用し始め、医師にすすめられ６ヶ月間服用 歩行時の下肢筋肉痛、高血圧、全身倦怠感出現 検査の結果、低Ｋ血症、高血圧症と診断 併用薬無し 後日、芍薬甘草湯で負荷試験 （甘草は葛根湯の３倍） 葛根湯中止 １ヶ月後 芍薬甘草湯 ３週間後中止 中止後１ヶ月 血清Ｋ値 ２．４ ３．８ ４．８ ２．８ 回復 血圧 １８０／９０ １４２／８０ 不明 １７０／１１０ 不明 ｱﾙﾄﾞｽﾃﾛﾝ値 １８ ５０ 不明 低下 ９２ 腎と透析 Vol.34 No.5 1993 副作用例（甘草） 低Ｋ血性横紋筋融解症； ７８才の男性 ８８．５ ：グリチルリチン２８０ｍｇを含んだ製剤服用開始 ８８．７ ：血圧上昇 １５０～１６０／８５～１００ ８９．６ ：発熱、食欲低下、血圧１８０／１００、血清Ｋ１．８ 退院後再投薬 ９０．５ ：下肢、上肢筋力低下、顔面浮腫、心不全 血圧２００／１１０、血清Ｋ１．８ ９０．６ ：貧血、白血球増加、血小板減少、血清Ｋ１．８ 血清Ｃａ５．８、ＧＯＴ５６６０、ＧＰＴ２７００、 ＬＤＨ１３５３０、ＣＰＫ８３１０ 臨床体液 Vol.22 No.1 1995 重大な副作用（小柴胡湯） 肝機能障害の症例； ５０代の女性、Ｃ型慢性肝炎 小柴胡湯を８１日間服用し、食欲不振、全身倦怠感 その８日後服用中止 併用薬はなし 臨床検査値 投与３１日前 発現９日後 ２２日後 ４９日後 白血球 ６６００ ６３００ ９５００ ５９００ 好酸球（％） １．８ ２．１ ２．０ ２．２ ＧＯＴ ４１ ９０７ １５７ ５０ ＧＰＴ ５７ １０９５ １８１ ７５ Ａｌ－Ｐ ２７７ ５４４ ３２８ ２７１ γＧＴＰ ３９ ２６１ ８４ ４１ ＬＤＨ ２０６ ３７１ １９７ ２０６ Ｔ－Ｂｉｌ ０．７５ １７．９２ ９．８ １．３４ ツムラ資料 重大な副作用（補中益気湯） 肝機能障害の症例； ４０代の男性、昜疲労感、食欲不振 で補中益気湯を１４日間服用したが、眼球の黄染、 嘔気で服用中止 併用薬は、クロナゼパム、スルピリド、トリアゾラム等 臨床検査値 投与前 発現日 １２日後 ２６日後 ４８日後 白血球 － ８２００ ８１００ ９５００ ６４００ 好酸球（％） － ２ １ ２ ６ ＧＯＴ ３５ １５２ ９３ ４９ ２７ ＧＰＴ ２５ ８９ ３６ ３６ １９ Ａｌ－Ｐ １８６ ４３７ ４２６ ４３９ ３１８ γＧＴＰ １４４ ２９９ ３２１ ８２８ ２１６ ＬＤＨ ３２６ ５０３ ３９７ ３０２ ２８５ Ｔ－Ｂｉｌ ０．７ ９．９ ９．４ ３．０ １．３ ツムラ資料
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