第25回広友会総会 血友病の治療ー現在から未来へ 大阪医療センター免疫感染症科 西田恭治 26 APR 2009 1 現在から未来へ ・・・という難しいテーマを依頼されましたが、 困った・・・ 未来は不確定要素が多すぎる・・・ それは、過去から見た未来である現在と 現実の現在を比べても分かる・・・ 26 APR 2009 2 そもそも血友病の治療とは・・・ • • • • 凝固因子補充療法 補助的治療 インヒビター治療 合併症治療 1）血友病性関節症 2）ウイルス性肝炎 3）ＨＩＶ感染症 4）ＰＴＳＤ《 posttraumatic stress disorder 》 （心的外傷後ストレス障害 ） 5）その他・・・ ・社会的システム/医療環境問題… 26 APR 2009 3 http://www.hemophiliagalaxy.org/public/with/basic_html/index.html 26 APR 2009 4 26 APR 2009 5 • • • • 凝固因子補充療法 補助的治療 インヒビター治療 合併症治療 1）血友病性関節症 2）ウイルス性肝炎 3）ＨＩＶ感染症 4）ＰＴＳＤ《 posttraumatic stress disorder 》 （心的外傷後ストレス障害 ） 5）その他・・・ ・社会的システム/環境問題… 26 APR 2009 6 ＲＩＣＥってご存知？ 年配の患者さんには当たり前、 若いお母さんはヘー？ • Ｒ（rest 安静） • Ｉ（iｃｅ 冷却） • Ｃ（compression 圧迫） • Ｅ（elevation 挙上） 26 APR 2009 7 解熱鎮痛消炎剤は 血友病性関節症に有効です。 • 剤形は内服薬と外用薬があります。 • 痛み止めとして敬遠する必要はありません。 • アセトアミノフェン（カロナール）が、利用しや すいと言われている。 • 血小板の働きを抑制するので、非ステロイド 系抗炎症剤はダメ？ • ほとんど、処方されたり売っていたりすること はありませんが、アスピリンは避けてください。 26 APR 2009 8 凝固因子補充療法 26 APR 2009 9 日本の血友病A治療薬の変遷 1967年 1979年 1983年 ～ 1984年 1985年 1988年 1992年 クリオプレシピテート製剤（単一ドナー） 高度濃縮第Ⅷ因子製剤（プール血漿） 加熱第Ⅷ因子製剤の承認(米国) 米国では加熱・非加熱併売 日本では加熱の治験が開始 加熱第Ⅷ因子製剤の承認（日本） モノクローナル抗体精製第Ⅷ因子製剤 米国からの技術導入による献血血漿由来国産 モノクローナル抗体精製第Ⅷ因子製剤 1993年 遺伝子組換え型 第Ⅷ因子製剤 26 APR 2009 10 市販されている血友病Ａ治療用凝固因子製剤 （2009年3月現在） 血漿由来 製剤名 会社名 主な製造法 規格 （単位/液量） クロスエイトM® 日本赤十字 モノクローナル抗 体精製 コンファクトF® 化血研/アス テラス製薬 イオン交換 250単位/10ｍｌ 500単位/10ｍｌ 1000単位/10ｍｌ 250単位/10ｍｌ 500単位/20ｍｌ 1000単位/40ｍｌ バイエル モノクローナル抗 体精製 バクスター モノクローナル抗 体精製 遺伝子組み コージネイトFS® 換え アドベイト® 26 APR 2009 250単位/2.5ｍｌ 500単位/2.5ｍｌ 1000単位/2.5ｍｌ 250単位/5ｍｌ 500単位/5ｍｌ 1000単位/5ｍｌ 11 クロスエイトＭ • バクスター社から技術を導入し、高純度血液 凝固第Ⅷ因子製剤クロスエイトＭを開発し、 1991年8月に製造承認を取得した。 • その後、さらにウイルス安全対策を強化する ため、ナノフィルトレーション（ウイルス除去膜 ろ過）工程を導入した製造方法を開発し、 1999年４月に製造方法を一部変更した。 • 添加物は人血清アルブミン。 26 APR 2009 12 日本赤十字社輸血情報より 26 APR 2009 13 vCJD abnormal prion protein found in a patient with haemophilia at post mortem 17 February 2009 Evidence of infection with the agent (abnormal prion protein) that causes variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD) has been found at post mortem in the spleen of a person with haemophilia. 26 APR 2009 14 • 未知の感染性微生物の可能性は排除しきれ ない？ • いつまでも10ｍｌの溶解液・・・。 • でも、ＡＣＣや大阪医療センターでは高いシェ ア。 • 『Cross Heart 』って、知ってました？ 26 APR 2009 15 コンファクトＦ • 献血血液から製造されています・・・｡ • 1000単位で40ｍｌ！・・・でも、血友病に使われ ることは、ほとんどありません。 • コンコエイトHT（ウェルファイド）なきあと、唯一、 フォンビルブランド因子を含んでいるので、フォ ンビルブランド病に使われる製剤です。 26 APR 2009 16 • 2001年3月16日付のバイエル薬品からの 情報によると、第Ⅷ因子製剤のコージネート は、米国の工場からの出荷が一時停止され ています。日本全体の第Ⅷ因子製剤供給に 関する混乱を防ぐために、主な血友病診療施 設の有志がE-mailで問題を討議し、「血友病 の患者様へ」と「治療担当医師の皆様へ」の 文書を公開しました。 26 APR 2009 17 東京医科大学 臨床検査医学主任教授 福武勝幸 26 APR 2009 18 コージネイトＦＳ • 従来のコージネイトに使用されていた安定剤のヒト 血清アルブミンに代えて，ショ糖を添加。 • 容量が少なければよいというものでもないが、1000 単位でも2.5ｍｌ。 • コージネイト®ＦＳバイオセットでは、これまで分封さ れていた製剤瓶と溶解移注針の機能をバイオセット 本体に、注射用水瓶とシリンジをプレフィルドシリン ジに、それぞれ一体化させている。 26 APR 2009 19 アドベイト • 世界で初めて培養から製剤化までの全工程 でヒト及び動物由来タンパクを添加せずに製 造された遺伝子組換え型製剤。 • 安定試験の結果、３ヶ月まで室温保存（25℃ まで）が可能です。リコネイトと比べ、保存条 件が後退？ 26 APR 2009 20 第Ⅷ因子製剤 平成１９年度製剤使用実績量（平成20年度調査） 血液製剤調査機構 血液凝固因子製剤委員会 2008 アドベイト 32.5% クロスエイトM 28.4% コンファクト F 4.6% コージネイト FS 34.5% 26 APR 2009 21 第VIII因子製剤の使用状況 2006年度実績 東京医科大学病院 2007年度実績 大阪医療センター クロスエイトM 10% ア ドベイト 33% リコネイト 47% コージネイト FS 43% コージ ネイト FS 0% 26 APR 2009 クロスエ イト M 67% 22 日本の血友病Ｂ治療薬の変遷 1972年 1986年 1992年 20??年 プロトロンビン複合体製剤（血友病Ｂ治療薬） 加熱第Ⅸ因子製剤の承認 モノクローナル抗体精製第Ⅸ因子製剤 遺伝子組換え型第Ⅸ因子製剤 ウイルス不活化処置や高純度製剤、遺伝子組換え製剤の開発・販 売は、常にⅧ因子製剤より遅れている。 26 APR 2009 23 市販されている血友病Ｂ治療用凝固因子製剤 （2009年3月現在） 血漿由来 製剤名 会社名 主な製造法 規格 （単位/液量） クリスマシンM® 田辺三菱製 薬/ベネシス 化血研/アス テラス製薬 モノクローナル抗 体精製 モノクローナル抗 体精製 400単位/4ｍｌ 1000単位/10ｍｌ 250単位/5ｍｌ 500単位/10ｍｌ 1000単位/20ｍｌ 200単位/10ｍｌ 500単位/25ｍｌ ノバクトＭ® 日本製薬/武 ＰＰＳＢ－ＨＴ「ニチ 田薬品 ヤク」® イオン交換 26 APR 2009 24 第Ⅸ因子製剤 平成１９年度製剤使用実績量（平成20年度調査） 血液製剤調査機構 血液凝固因子製剤委員会 2008 クリスマシン PPSB-HT「ニチヤク」 13% 4% ノバクトM 83% 26 APR 2009 25 For Intravenous Use, Lyophilized Powder for Reconstitution Initial U.S. approval: 1997 26 APR 2009 26 凝固因子補充療法 A. 医療施設での治療 B. 家庭での治療 自己注射 1. 出血時補充療法 間歇的静注法 持続投与法 2. 定期補充療法 26 APR 2009 27 家庭療法の有無 （血液凝固異常症全国調査 平成19年度報告書） 3% 4% 24% 実施 未実施 不明 34% 62% 73% 血友病Ｂ 血友病Ａ 26 APR 2009 28 定期補充療法の方法 １ 原則として、血友病Aは隔日あるいは週に３回、 血友病Bは２日おきあるいは週に２回注射する ２ 時間は原則として活動前の朝 ３ 投与量は血友病A、Bともに２５〜４０単位/kg/回 ４ ただし、出血に伴う止血のための補充量法、 手術時の補充療法は適宜実施する。 ５ 注射の方法は、末梢静脈の穿刺を原則とするが、 困難な場合は中心静脈カテーテルあるいは埋込 み型カテーテルを利用する。 ６ これらは、すべて保険診療で行なう。 26 APR 2009 29 定期補充療法の有無 （血液凝固異常症全国調査 平成19年度報告書） 5% 4% 20% 実施 未実施 不明 34% 75％ 62％ 血友病Ｂ 血友病Ａ 26 APR 2009 30 それらは、費用対効果が優れていると 言われている。 26 APR 2009 31 第8因子製剤 ・アドベイト 1000単位→73867円 ・クロスエイト 1000単位→68215円 第９因子製剤 ・ノバクト 1000単位→61659円 26 APR 2009 32 西太平洋地域の１人あたり製剤使用量 ＧＤＰの低い国の患者さんは、 ほとんど治療を受けられていません WFH Reort on the Annual Global Survey 2007 より 26 APR 2009 33 東南アジアの１人あたり製剤使用量 WFH Reort on the Annual Global Survey 2007 より 26 APR 2009 34 • しかも、途上国では高価な遺伝子組換え製剤の使 用は乏しく、使えたとしても多くは血漿由来製剤です。 • 1990年代初頭、限られた原料による血漿由来製剤 と異なり、遺伝子組換え製剤は価格が低下し、多く の血友病患者が救われると聞かされ、期待しました。 それが、遺伝子組み換え製剤普及のスローガンの 一つでした。 • 20年近く経過した現在、期待は裏切られているとい わざるを得ません。 製薬企業も先進国の医師・患者もそのよう なことは忘れてしまったのでしょうか！？ 26 APR 2009 35 • • • • 凝固因子補充療法 補助的治療 インヒビター治療 合併症治療 1）血友病性関節症 2）ウイルス性肝炎 3）ＨＩＶ感染症 4）ＰＴＳＤ《 posttraumatic stress disorder 》 （心的外傷後ストレス障害 ） 5）その他・・・ ・社会的システム/医療環境問題… 26 APR 2009 36 インヒビター 先天性血友病Ａ患者に反復して第VIII 因子製剤を輸注し た結果、第VIII 因子に対する同種抗体（インヒビター）が 発生することがある。その有病率は海外では3.6-21％、わ が国では4.8-6.5％と報告されている。 その場合、通常の血液製剤では効果がない。 26 APR 2009 37 インヒビターの発現を高める要因 （確定している要因） • • • • • 血友病Ａ＞血友病Ｂ 大きな遺伝子変異 黒人あるいはヒスパニック＞白人 （日本では使用されなかったが）特定の製剤の使用 インヒビターが出現しない凝固因子製剤が出れ ば・・・・。 • ベネフィクス（遺伝子組み換えⅨ因子）は、インヒビ ター出現頻度が低い？？ 26 APR 2009 38 インヒビターの治療 • 免疫抑制療法 • 免疫寛容導入療法 ITI • 凝固因子大量投与 • 血漿交換療法 • バイパス止血療法 26 APR 2009 39 バイパス治療製剤の種類 複合プロトロンビン製剤 ファイバ（バクスター） 1000単位 202,896円 活性化第VII因子製剤（遺伝子組み換え） ノボセブン（ノボ・ノルディスクファーマ） 4.8mg 301,858円 1.2mg 81,197円 ↓ ↓ ４３３，１０3円 26 APR 2009 １１６，５０１円 40 WFP School Feeding Operations in Sri Lanka 26 APR 2009 41 治療費の高騰は何をもたらすか！？ • 世界中の患者の約７割は、高価な治療を受 けられていない。その格差をますます拡大さ せる。 • 医療費高騰が国民的問題になっている我が 国でも、いつ血友病医療にメスが入るとも限 らない。 26 APR 2009 42 新たな治療の展望 • 遺伝子治療 • 肝移植 • 肝ティシュエンジニアリング • 凝固因子製剤改良 26 APR 2009 43 遺伝子治療 生体の対象遺伝子を遺伝子操作によって、す べて修復するというのではなく、何らかの方 法で生体内に正常遺伝子を導入し、目的の 因子を生産させるものである。 26 APR 2009 44 遺伝子治療 • 利点 治癒をもたらす可能性がある？ 製剤価格に悩まされる必要がない？ • 欠点 発現因子活性が低い。 発癌性は？ ベクターウイルスの垂直感染は？ 投与方法は？ インヒビター出現の可能性は？ 倫理的問題として誰が被験者となるのか？ 26 APR 2009 45 リスクとベネフィットの比較衡量 被験者の選択 • 標準的治療で病状の安定する患者が被験者 となる。 • 臨床試験前の高度のエビデンスの必要性。 • 被験者への補償。 • 経済的に恵まれない人々を被験者とすること の公正性。 26 APR 2009 46 肝移植 移植をして数日後には、第Ⅷ因子や第Ⅸ因 子の補充が不要になる。しかし、今までの肝 移植の主目的は、血友病治療ではなく、肝硬 変の治療である。 26 APR 2009 47 肝移植 • 利点 血友病に合併するウイルス性肝障害と血友病自体 を一気に治癒できる可能性がある。 • 欠点 肝移植後も抗ウイルス治療は必要である。 HIV感染症を合併している場合は、免疫抑制剤の使 用が難しい。 本邦では、生体肝移植であり、ドナーの問題がある。 26 APR 2009 48 肝ティシュエンジニアリング 凝固因子を産生する肝組織を生体内のどこかに 作成する新しい分野。 26 APR 2009 49 新たな治療の展望 • • • • 遺伝子治療・・・思惑通りには進行していない。 肝移植・・・凝固障害は解決するが・・。 肝ティシュエンジニアリング・・・まだ、時間が必要。 凝固因子製剤改良・・・最も現実的。 経口剤：高分子蛋白であるために困難。 ＭＣ710：化血研による新規バイパス製剤。 長時間作用型製剤：ＰＥＧ化？あるいはそれ以外 の方法。 26 APR 2009 50 凝固因子製剤の半減期が長くなれば、定期輸 注の煩雑さも解消、コストダウン（？）。 治癒に近づきます！ 26 APR 2009 51 先天性ⅩⅢ因子欠乏症 フィブロガミン®Ｐ 半減期が長いので、月に１回の 定期投与で、出血が予防できま す。 26 APR 2009 52 凝固因子製剤の話ではないけれど・・・ ペグ化インターフェロンの認可により慢性Ｃ型 肝炎患者で以前は週3回注射しなければい けなかった治療が、週1回で済むようになりま した。 それにより、Ｃ型肝炎の治癒率は向上しまし た。 26 APR 2009 53 製剤をペグ化するという技術を血友病の製 剤にも応用する目的で、ジリップファーマ社は 第Ⅷ因子にポリエチレングリコールをくっつけ る技術を研究し、半減期が長く（？）、長時間 作用型の製剤の開発に成功しました。長期に 止血効果を維持する可能性が示唆されてい ます。 26 APR 2009 54 製剤は進歩を続けるけれども・・・ まだまだ、問題は残る・・・。 世界中の血友病患者が日本のように治療を受けられていな い・・・。 日本でも適切な治療がなされているとは限らない。その結果と して、今でも障害を残す患児が少なくない。 近年のコージネイト・ショックやノボセブン・ショックに見られるよ うな製剤の多くの部分を海外に依存している日本の危うさ。 遺伝病や感染症に対する偏見・・・。 心の問題は進歩しただろうか・・・。 26 APR 2009 55 まだまだ、取り組むべき事柄は あります！ 健全な合理性を持ち合わせた上で、賢くて、 健気な血友病医療環境を育みたいものです。 26 APR 2009 56 ご清聴ありがとうございました。 26 APR 2009 57
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