Mucopolisacaridosis

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Luz Norela Correa Garzón
Neuróloga infantil
Universidad Militar Nueva Granada
Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades originadas en
errores innatos del metabolismo de los glucosaminoglicanos, también llamados
mucopolisacáridos, que producen acumulación progresiva de estas moléculas en los
lisosomas de las células del tejido conectivo, incluido cartílago y hueso. Son causadas
por la deficiencia de las enzimas lisosomales que los degradan.
Las enzimas lisosomales rompen las largas
cadenas de polisacáridos en unidades menores dentro del lisosoma. Los fragmentos
resultantes son nuevamente degradados por
hidrólisis secuenciales de sus terminaciones;
las hidrolasas que intervienen en este proceso
son diez y su defi ciencia produce depósito intralisosomal de glucosaminoglicanos
incompletamente degradados, los cuales son
almacenados en el citoplasma alterando la
fisiología celular.
Epidemiología
En Colombia, y en muchos países del continente, es difícil el cálculo de la frecuencia de
estas enfermedades, porque generalmente solo
se diagnostican algunos casos que usualmente
corresponden a los casos más graves, siendo
poco diagnosticados los casos leves.
La ocurrencia conjunta en países europeos
se estima de 1:10.000 a 1:25.000 recién nacidos
vivos; es más frecuente el tipo III.
La ocurrencia en Australia es 1:107.000
nacidos vivos para síndrome de Hurler,
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1:320.000 para síndrome de Hunter, 1:58.000
para síndrome de Sanfilippo, 1:640.000 para
síndrome de Morquio y 1:320.000 para síndrome de Marotaux-Lamy.
Reseña histórica
En 1900 se hizo la descripción del primer
caso de MPS por John Thompson, en Edimburgo. La primera publicación fue efectuada
por Charles Hunter en 1917: describió dos
pacientes con talla baja, facies tosca, hernia
inguinal, respiración ruidosa, sin opacidad
corneal. En 1946, Nja aclaró que esa descripción correspondía a una MPS ligada con
el cromosoma X y fue llamada síndrome de
Hunter.
En 1919, Gertrud Hurler publicó la historia
clínica de pacientes con hallazgos similares
a los de Hunter que adicionalmente tenían
opacidad corneal y retardo mental.
En 1952, Brante aisló el mucopolisacárido
dermatán sulfato del hígado de dos pacientes
con síndrome de Hurler, recibiendo estas
enfermedades el nombre de MPS.
Luz Norela Correa Garzón
Dorman y Meyer descubrieron mucopolisacariduria y establecieron que correspondía a
un defecto en el metabolismo de los glucosaminoglicanos. Van Hoof y Hers en Bélgica, por
medio de estudios de microscopía electrónica,
encontraron anormalidades lisosomales.
En las últimas dos décadas la biología
molecular ha hecho posible la identificación
de las mutaciones específicas en los pacientes
con MPS.
En la década del sesenta se identificaron
los glucosaminoglicanos dermatán y heparán
sulfato en la orina, en pacientes con síndromes
de Hurler, Scheie y Hunter; heparán sulfato
en el síndrome de Sanfilippo; queratán sulfato y condroitín sulfato en el síndrome de
Morquio y dermatán sulfato en el síndrome
de Marotaux-Lamy.
Se basa en el defecto enzimático (once tipos
diferentes) y los fenotipos característicos (nueve). Un fenotipo puede ser causado por más
de un desorden enzimático.
En 1969, Mc Kusick y colaboradores propusieron la clasificación numérica basada en el tipo
de glucosaminoglicano excretado en la orina y
las características clínicas predominantes.
Posteriormente, esta clasificación ha sido
modificada debido a la identificación de las
enzimas deficientes en cada enfermedad.
Clasificación
En el caso de la enfermedad de Morquio
hay dos defectos enzimáticos diferentes, en el
síndrome de Sanfilippo cuatro. Para un mismo
defecto enzimático pueden existir diversos grados de gravedad en el espectro clínico: en la MPS
I, el síndrome de Hurler es la forma más grave,
con afectación del sistema nervioso central; el
síndrome de Scheie es la forma menos grave, y
hay una forma intermedia (Hurler-Schie).
La clasificación actual comprende siete tipos de
MPS: I, II, III, IV, VI, VII y IX (véase tabla 1).
Tabla 1. Las mucopolisacaridosis
Tipo
Epónimo
Enzima deficiente
MPS I grave
Enfermedad de Hurler
α-L-iduronidasa
MPS I atenuada
Enfermedad de Scheie
α-L-iduronidasa
MPS I intermedia
Enfermedad de Hurler-Scheie
α-L-iduronidasa
MPS II grave
Enfermedad de Hunter grave
Iduronato sulfatasa
Glucosaminoglicano
acumulado
DS, HS
MPS II atenuada
Enfermedad de Hunter menos grave
Iduronato sulfatasa
MPS III A
Enfermedad de Sanfilippo A
Heparán N-sulfatasa
MPS III B
Enfermedad de Sanfilippo B
N-acetil-α-glucosaminidasa
MPS III C
Enfermedad de Sanfilippo C
Acetil CoA:
α-glucosaminidotransferasa
MPS III D
Enfermedad de Sanfilippo D
N-acetilglucosamina 6 sulfatasa
MPS IV A
Síndrome de Morquio A
Galactosamina 6 sulfatasa
MPS IV B
Síndrome de Morquio B
Galactosidasa ß
QS
MPS VI
Síndrome de Marotaux-Lamy
Galactosamina 4-sulfatasa
(arilsulfatasa ß)
DS
MPS VII
Enfermedad de Sly
Glucuronidasa ß
DS, HS
HS
QS, CS
MPS: mucopolisacaridosis, DS: dermatán sulfato, HS: heparán sulfato, QS: queratán sulfato
Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT.
Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1426.
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Mucopolisacaridosis
Genética
La MPS tipo II tiene herencia recesiva ligada
con el cromosoma X; todas las demás son
autosómicas recesivas. Algunos tipos de MPS
son causados por más de una mutación; en
el caso de la enfermedad de Hurler la mutación más frecuente en Rusia y Escandinavia
es Q70X.
Manifestaciones clinicas
Son enfermedades de curso crónico, progresivo, con gran variabilidad en la gravedad y
evolución de los síntomas. La acumulación
excesiva de mucopolisacáridos en los tejidos hace que los pacientes afectados tengan
fenotipo dismórfico con facies característica
y afectación multisistémica, principalmente
esquelética y visceral.
Cada tipo de glucosaminoglicano tiene
órganos de depósito principales: el heparán
sulfato produce síntomas predominantemente
neurológicos, como en las enfermedades de
Hurler y Hunter y el síndrome Sanfilippo; el
queratán sulfato produce opacidades corneales
y alteraciones esqueléticas sin afectación neurológica, como en el síndrome de Morquio y
el dermatán sulfato produce miocardiopatía y
valvulopatía, como en las MPS I, II y VI.
Fenotipo característico (dismorfismo)
cual hay detención de la rata de crecimiento,
principalmente relacionada con las alteraciones
óseas (displasia esquelética), que son múltiples
y progresivas:
De cráneo: dolicocefalia, sinostosis de la sutura
sagital y silla turca alargada
De columna vertebral: cuello corto con hipoplasia del odontoides en MPS I; cifosis
toracolumbar y vértebras aplanadas pedículos
alargados
De tórax: costillas horizontalizadas; clavículas
pequeñas y engrosadas y escápulas engrosadas
y elevadas
De pelvis y caderas: huesos ilíacos pequeños;
isquion y pubis engrosados y malformados; subluxación de la cabeza del fémur y coxa valga
Engrosamiento de las diáfisis de huesos largos; falanges pequeñas; metacarpianos cortos;
huesos de carpo irregulares y pequeños; dedos en gatillo; manos en garra; limitación de la
movilidad articular; artralgias; engrosamiento
y fibrosis de la cápsula articular y disostosis
múltiples
Otras características que pueden tener los
pacientes con MPS, según el sistema u órgano
afectado, son:
Ojos:
Opacidad corneal
Cataratas
Estrabismo
Glaucoma
La facies típicas de los pacientes con MPS es
llamada también gargolismo o facies hurleriana,
en remembranza de las primeras descripciones
de la enfermedad, la cual a medida que progresa la hace más evidente. Consiste en aspecto
tosco, escafocefalia, prominencia frontal, pelo
y cejas gruesos, puente nasal bajo, lengua
protruyente y cara ancha por engrosamiento
de los huesos faciales.
Atrofia del nervio óptico
Retinopatía degenerativa
Oídos:
Hipoacusia conductiva y neurosensorial con deformidad ósea, asociadas con infecciones recurrentes del
oído medio
Abdomen:
Abdomen globoso
Los pacientes pueden nacer con talla normal
y permanecer con percentiles de talla normales hasta el primer año de vida, posterior a lo
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Hepatoesplenomegalia
Diarrea o estreñimiento
Hernias umbilical e inguinal
Luz Norela Correa Garzón
Sistema cardiovascular:
Valvulopatía
Tabla 2. Principales manifestaciones clínicas en pacientes
con mucopolisacaridosis
Miocardiopatía
Fibroelastosis endocárdica
Hipertensión sistémica y pulmonar
Estenosis arterial difusa, incluyendo las arterias coronarias, que no siempre son evidentes al examen
clínico. La insuficiencia mitral es más frecuente
en las enfermedades de Hurler y Hunter en su
forma grave; la afectación aórtica, en las MPS tipo
I, IV y VI
Sistema respiratorio:
Infecciones respiratorias repetidas
Obstrucción de la vía aérea por hipertrofia de la lengua, adenoides y amígdalas
Engrosamiento de la mucosa traqueobronquial
Reducción de las dimensiones del tórax y del abdomen
Apnea obstructiva del sueño
Respiración ruda
Piel y faneras:
Hipertricosis
Engrosamiento de la piel y de las mucosas
Sistema nervioso central y periférico:
Hidrocefalia comunicante principalmente en MPS I y
IV asociada con engrosamiento de las meninges y disminución de la absorción del líquido cefalorraquídeo
en las vellosidades aracnoideas
Atrofia cerebral lentamente progresiva
En el momento del diagnóstico
Tipo de
mucopolisacaridosis
Dismorfismo
Alteración grave de la conducta
Displasia esquelética grave,
inteligencia normal
I, II, VII
III
IV, V
Dismorfismo
Opacidad corneal
Complicaciones respiratorias
Complicaciones ortopédicas
Retardo mental
MPS I Hurler
Complicaciones ortopédicas
Síndrome del túnel del carpo
Inteligencia normal
MPS I Scheie
Dismorfismo
MPS II Hunter
Retardo mental de diverso grado
Ausencia de opacidad corneal
Alteración grave de la conducta
Demencia
Ausencia de opacidad corneal
MPS IV
Inteligencia normal
Displasia esquelética grave
Dismorfismo moderado
Mielopatía cervical
MPS IV
Inteligencia normal
Displasia esquelética grave
Opacidad corneal
Hidrocefalia
Síndrome del túnel del carpo
MPS VI
Hídrops fetalis
Dismorfismo
MPS VII
MPS: mucopolisacaridosis
Leucoencefalopatía
Regresión del neurodesarrollo y retardo mental
progresivo
Demencia
Síndrome del túnel del carpo, especialmente en las
En las figuras 1, 2 y 3 se ilustran algunos detalles
de pacientes con mucopolisacaridosis.
MPS I, II y VI
Mielopatía cervical y compresión medular por engrosamiento de las meninges y tejido conectivo
Disautonomía que se refleja en síntomas como hipertermia y diarrea
En los pacientes con mucopolisacaridosis la
muerte ocurre por falla cardíaca y enfermedad
obstructiva de la vía aérea.
En la tabla 2 se resumen las principales
manifestaciones clinicas.
Figura 1. Mano en garra en paciente con
mucopolisacaridosis I
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Mucopolisacaridosis
Hay una técnica para medir la actividad de
algunas enzimas lisosomales en sangre total
recolectada en papel de filtro. Actualmente
se ha descrito la técnica de azul de 1,9-dimetilmetileno en orina seca en papel de filtro,
especialmente en MPS I.
Figura 2. Hernia umbilical y giba en paciente con
mucopolisacaridosis
En Colombia se puede hacer tamización
cualitativa y cuantitativa neonatal en orina y
sangre, con confirmación del déficit enzimático específico en muestras enviadas en papel
de filtro a un laboratorio de referencia que
determinará la actividad enzimática.
Para la interpretación de los exámenes paraclínicos debe tenerse en cuenta que la excreción
de los glucosaminoglicanos disminuye con la
edad; además, las MPS III y IV pueden no ser
fácilmente detectadas debido a la baja excreción
de glucosaminoglicanos en la orina de los pacientes afectados, por lo que se recomienda realizar
el test de azul de 1,9-dimetilmetileno.
Figura 3. Facies de paciente con síndrome de Hurler
Diagnóstico
El diagnóstico prenatal puede hacerse por
estudio de amniocitos o de vellosidades
coriónicas; en el período neonatal se pueden
hacer pruebas de tamización cualitativas para
la determinación de glucosaminoglicanos en
orina, teniendo en cuenta que estas sustancias
acumuladas en los lisosomas son excretados
en la orina de los pacientes afectados.
Cuando se sospecha una MPS se utilizan
pruebas como albúmina ácida, cloruro de
cetilpiridinio (CPC), tests cuantitativos como
el azul de 1,9-dimetilmetileno, cromatografía
en capa fina o electroforesis para identificar
el tipo de glucosaminoglicano excesivamente
excretado. El diagnóstico confirmatorio se
hace con estudio de la actividad enzimática
en plasma, leucocitos o fibroblastos.
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Ascofame
Se han identificado los genes responsables
de la mayoría de las MPS, excepto la MPS III-C.
El análisis molecular se lleva a cabo en muestras de sangre y amplificación por el método
de reacción en cadena de polimerasa de los
exones que componen los genes que codifican
las diferentes enzimas correspondientes.
Además de las pruebas específicas se deben
hacer las siguientes pruebas y evaluaciones
diagnósticas por sistemas:
Pulmonar: radiografía de tórax y reja costal,
pruebas de función pulmonar, espirometría,
broncoscopia, en caso de síndromes obstructivos, polisomnografía para estudio y documentación de apneas de sueño
Cardiológico: ecocardiograma y electrocardiograma
Gastrointestinal: tránsito intestinal
Nervioso central: resonancia magnética cerebral
para buscar hidrocefalia, de columna vertebral
en búsqueda de compresiones medulares o atrapamientos radiculares
Luz Norela Correa Garzón
Nervioso periférico: estudios de neuroconducción
Óseo: estudio de huesos largos y columna
vertebral
Evaluación neuropsicológica
Evaluación nutricional
Evaluación otorrinolaringológica
Evaluación del grupo de habilitación integral
tiples con deformidades precisan tratamiento
específico a cargo de los profesionales competentes, siempre y cuando sea posible.
En las neuropatías compresivas la descompresión quirúrgica temprana del túnel del carpo
seguida de fisioterapia mejora la evolución clínica, la atrofia muscular y el estado funcional.
Tratamiento
Anestesia
El tratamiento de los pacientes con MPS
incluye tratamiento específico y tratamiento
sintomático.
Debido a la frecuente necesidad de hacer tratamientos quirúrgicos, deben tomarse precauciones espaciales pues la muerte perioperatoria
puede ascender a 20%, dado que existe mayor
dificultad en la intubación endotraqueal por el
proceso obstructivo de la vía aérea. El estudio
preoperatorio debe incluir evaluación adecuada
de la vía aérea y de la columna cervical.
Tratamiento sintomático
El tratamiento sintomático de los pacientes con
MPS se dirige manejar los diferentes síntomas
de los sistemas afectados, mejorando el estado
general, la calidad de vida del paciente y de su
familia, con la intervención de un equipo multidisciplinario de especialistas en Neurología,
Neumología, Oftalmología Cardiología, Otorrinolaringología, Ortopedia, Neuropsicología,
Fisiatría, Terapia física, Terapia ocupacional,
Fonoaudiología y Psicología.
El seguimiento incluye la realización
periódica de los exámenes paraclínicos
indispensables para evaluar la afectación de
los múltiples órganos y sistemas y sus complicaciones.
Como estas enfermedades pueden cursar
con enfermedad pulmonar crónica y obstrucción de la vía aérea alta, se puede requerir
adenoidectomía, amigdalectomía, miringotomía, traqueostomía y oxigenoterapia nocturna
o permanente.
Otras manifestaciones de la enfermedad o
complicaciones como miocardiopatía, opacidad
corneal, glaucoma, hipertensión endocraneana
por hidrocefalia obstructiva, infecciones intercurrentes del tracto respiratorio, neumonías,
otitis y alteraciones musculoesqueléticas múl-
Tratamiento específico
Se comentará acerca de la terapia de reemplazo enzimático, la terapia de trasplante y la
consejería genética.
Terapia de reemplazo enzimático
Para MPS tipo I se puede hacer tratamiento con
iduronidasa alfa recombinante humana, que
produce mejoría significativa especialmente de
la visceromegalia, función ventilatoria, apnea
de sueño y excreción urinaria de glucosaminoglicanos.
La molécula no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no influye en el afectación
de las funciones cognoscitivas. Con el uso
crónico, los pacientes desarrollan anticuerpos
contra la enzima, pero no se ha demostrado
interferencia en el tratamiento por este motivo. También se ha propuesto su uso previo y
posterior al trasplante de médula ósea.
Actualmente hay ensayos clínicos de tratamiento de reemplazo enzimático para MPS
tipo II con iduronato 2 sulfatasa recombinante,
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Mucopolisacaridosis
y tipo VI con arilsulfatasa B recombinante
humana. También se está trabajando en terapia génica con retrovirus para tratamiento
definitivo.
la afectación facial, visceral, rigidez articular,
deterioro cardíaco, deterioro cognoscitivo,
obstrucción de la vía aérea, pero no mejora
las alteraciones óseas.
Terapia de trasplante
Consejería genética
La plasmaféresis y el trasplante de fibroblastos
no han demostrado utilidad en el tratamiento
de los pacientes con MPS.
Es posible diagnosticar las portadoras mediante medición de la actividad enzimática en MPS
tipo II, cuya herencia es recesiva ligada con el
cromosoma X, al igual que hacer el diagnóstico
prenatal mediante la medición de la actividad
enzimática en las vellosidades coriónicas y
cultivo de células de líquido amniótico.
El trasplante de médula ósea es útil en caso
de enfermedades de Hurler y de Maroteaux
Lamy antes de los dos años de vida: disminuye
Lecturas recomendadas
Barkovich JA. Trastornos cerebrales. En: Neuroimagenología
pediátrica. Buenos Aires: Journal; 2001: 124-129.
Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the
reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH,
Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology
of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders;
2003: 1399-1454.
Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Late Infantile progressive genetic
encephalopathies. (metabolic encephalopathies of the
second year of life). En: Lyon G, Adams R, Kolodny EH.
Neurology of hereditary metabolic diseases of children. 2ª ed.
EUA: McGraw-Hill; 1996: 151-161.
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Precop SCP
Ascofame
Mabe P, Leistner S, Schwartz I et al. Mucopolisacaridosis. En
Colombo M, Cornejo V, Raimann E (editores). Errores Innatos
del metabolismo en el niño. 2ª ed. Santiago de Chile: Editorial
Universitaria; 2003: 225-256.
Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group
of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr
2004; 144(5 Suppl): S27-34.
Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses En: XXX:
Scriver CR, Sly WS (editors). The metabolic and molecular
bases of inherited disease. 8ª ed. EUA: McGraw-Hill;
2001: 3421-3452.
Swaiman KF. Enfermedades lisosómicas. En: Swaiman KF.
Neurología pediátrica. Principios y prácticas. 2ª ed. Madrid:
Mosby/Doyma; 1996: 1325-1335.
examen consultado
Luz Norela Correa Garzón
11.
Las mucopolisacaridosis
son errores innatos del
metabolismo en las cuales
A. hay acumulación de glucosaminoglicanos
en los lisosomas
B. se disminuye la cantidad de
glucosaminoglicanos
C. no se producen mucopolisacáridos
D. se aumenta el metabolismo de los
mucopolisacáridos
E. no hay lisosomas
12.
Las mucopolisacaridosis son
enfermedades con herencia
autosómica recesiva, excepto
A. el síndrome de Hurler
B. el síndrome de Hunter
C. el síndrome de Morquio
D. el síndrome de Sanfilippo
E. el síndrome de Scheie
13.
La tamización inicial que
se hace en el estudio de las
mucopolisacaridosis sirve
para establecer
A. si hay acidosis metabólica
B. si hay aumento de glucosaminoglicanos en
la orina
C. si hay disminución de mucopolisacáridos
en la orina
D. si el paciente tiene mutaciones para genes
que codifican enzimas lisosomales
E. si hay afectación hepática
14.
Pueden tener inteligencia
normal los pacientes con
A. síndrome de Hurler
B. mucopolisacaridosis tipo IV
C. mucopolisacaridosis tipo VI
D. mucopolisacaridosis tipo III
E. mucopolisacaridosis tipo VII
15.
En Colombia se encuentra
disponible tratamiento de
reemplazo enzimático para
pacientes con
A. mucopolisacaridosis tipo I
B. mucopolisacaridosis tipo II
C. mucopolisacaridosis tipo IV
D. mucopolisacaridosis tipo VI
E. mucopolisacaridosis tipo I y II
CCAP Año 4 Módulo 3
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