96 慢 性 気 道 感 染 症 に対 す るcefpirome (CPR)の 至 適 用量 検索 試 験 国立療養所刀根山病院内科及び-協 力施設 川崎医科大学呼吸器内科及 び協力施設 副島 林 造*1)2) 日野 沖本 二郎 松島 矢木 敏春 川西 二郎 優 螺良 英郎 中川 勝 西川 秀樹 邦規 滝下 佳寛 坂東 弘康 橋本 吉弘 安宅 信二 角 晋 築山 sulfate 正泰 鳥取大学第3内 科 札幌鉄道病院呼吸器内科及び協力施設 平賀 洋明 大道 光秀 松本 行雄 山本 光信 小西 龍也 阪田 拓哉 平位 広章 東北大学抗酸菌病研究所内科学部門及 び協力施設 杉本 勇二 渡辺 彰 大 泉 耕 太 郎* 本田 芳宏 櫃田 豊 徳江 豊 本宮 佐藤 和男 長井 雅吉 弘策 下田 茂 今野 (*現 久留米大学第1内 科) いわ き市立総合磐城共立病院呼吸器科 林 淳 泉 長崎大学第2内 科及び-協 力施設 原 耕 平*2) 廣 田 正毅 河野 茂 林 敏明 須山 尚史 宮崎 幸重 道津 安正 安岡 彰 勝又 達哉 山田 洋 (現 財団法人癌研究会付属病院内科) 長崎大学熱帯医学研究所内科 杏林大学第1内 科 押谷 浩 三浦 小林 宏 行*2) 洋 井上 尚志 吉田 俊昭 永武 毅 秋 山盛登司 隆杉 正和 田口 幹雄 渡辺貴和雄 松本 東京大学医科学研究所感染症研究部及び協力施設 島田 馨*2) 稲 松 岡 慎一 孝思 後藤 美江子 後藤 元 虎 の門病院呼吸器科 中森 祥隆 成井 中谷 龍王 中 田紘 一 郎 浩司 野口 磐 今井 健郎 那須 勝 後藤 純 重野 秀明 後藤 陽一郎 田代 隆良 永井 寛之 山崎 明石 光伸 浩 兼島 洋 克佳 橘川 桂三 鈴木 周雄 室橋 光宇 高橋 宏 芦苅 靖彦 小山 泉 石井 俊一 *2)効 果 判 定 委 員 別 刷 請 求先:(〒701-01)倉 *3)コ 普久原 重野 下地 芳輝 愛媛大学薬理学教室 小 田切 繁 樹 筆 者 厚 伊良部 勇栄 文 夫*2) 神奈川県立循環器呼吸器病 センター呼吸器科 *1)執 透 琉球大学第1内 科 斉藤 松本 慶 蔵*2) 大分医科大学第2内 科及び協力施設 昌幸 神奈川県衛生看護専門学校附属病院内科 桜井 佐 々木孝夫 小 川 暢 也*3) ン ト ロ ー ラ ー (平 成2年8月17日 受 付) (平 成2年10月17日 受 理) 敷 市 松 島577 川 崎 医科 大 学 内 科 副島 林造 感 染症 学 雑 誌 第65巻 第1号 cefpirome Key words : sulfate cefpirome dose (CPR)呼 sulfate, finding 吸器感 染 症 至適 用 量 検索 試 験 CPR, study, chronic る 為 に,慢 azidime (CAZ)と 比 較 した.慢 1.0g群)CAZ CPR)の 呼 吸 器 感 染 症 に対 す る至 適 用 量 を 検 索 す 性 気 道 感 染 症 の 入 院 患 者 に 対 しCPR 1.0g×2/日(CAZ群)の 日間 点 滴 静 注 し,臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果,安 HR1.0g群32例, 臨 床 検 査 値 異 常 出 現 率 はHR 0.5g群23.1%, め な か っ た.ま た,有 安 全 性,有 I. CPR)は 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ の 群 で は認 め られ な か っ た . HR1.0g群22.2%,CAZ群22.5%で3群 間 に有 意差 を認 CAZ群86.1%で3群 とHR1.Og群 の 成 績 はCAZに は じめ に sulfate(開 間 に有 認 め られ た が,他 HR1.0g群74.2%, れ ら2群 の 計106例 で CAZ群86.1%で3群 88.5%で,3群 痢)に 性 気 道 感 染 症 に 対 す るHR0.5g群 用 性 に差 は 認 め られ ず,こ cefpirome 疹,下 用 率 はHR0.5g群84.2%, は 認 め られ な か っ た.慢 CPR CAZ群36例 HR1.0g群75.0%, 意 差 を 認 め な か っ た.菌 消 失 率 は そ れ ぞ れ73.9%,75.0%, 中2例(薬 0.5g×2/日(HR0.5g群), 全 性 及 び 有 用 性 を検 討 した. 員 会 判 定 で の 有 効 率 はHR0.5g群84.2%, 伴 症 状 はHR1.0g群36例 剤 の 臨 床 的 特 性 をceft- い ず れ か を 無 作 為 に割 り付 け,原 則 と して14 総 投 与 症 例121例 中 臨 床 効 果 解 析 対 象 はHR0.5g群38例, た.随 infections, 旨 sulfate (HR810, 性 気 道 感 染 症 を 対 象 と し て 至 適 用 量 検 索 試 験 を 実 施 し,ま た,本 1.0g×2/日(HR あ っ た.委 tract ceftazidime 要 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るcefpirome respiratory 97 間 に有 意差 の 臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果, ほ ぼ 匹 敵 す る と考 え られ た. あ っ た.以 上 の成 績 か ら,本 剤 は 呼 吸 器 感 染 症 に 発 番 号HR810,略 号 ヘ キ ス ト社 お よ び ル セ ル ユ ク ラ フ 社 に よ 対 して 臨 床 的 有 用 性 が 期 待 さ れ る. 今 回,我 々 は本 剤 の 慢 性 気 道 感 染 症 に対 す る至 り共 同 開 発 さ れ た 新 し い 注 射 用 セ フ ェ ム 系 抗 生 物 適 用 量 を検 索 す る と同 時 に,本 剤 の 臨 床 的 特 性 を 質 で あ る.本 に 検 討 す るた め,全 を有 す るいわ い て,ceftazidime 剤 はFig.1に 示 し た と お り,7位 2-aminothiazolylmethoxyimino基 ゆ るoxime型 に 属 し,3位 はcyclopentenopyr- idinで 修 飾 さ れ て い る.従 来 の 第3世 系 抗 生 物 質 に 比 し,S.aureus, 代 セ フ ェム 含 む グ ラ ム陰 性 菌 に対 して 強 い 抗 菌 力 を 示 す こ とが 認 め られ て い る1)2). 受 け ず,80∼95%が 尿 中 に排 泄 され る こ とが 示 さ れ た3).ま た0.5g,1.0gの 静 脈 内 投 与 に よ るCmax は そ れ ぞ れ57.2±5.6μg/ml(平 86.7±13.0μg/mlで,血 剤 は代謝 を 均 ± 標 準 偏 差), 中 半 減 期 は1.7時 間 で 対 照 と した 無 作 為 割 II. 対 象 と方 法 1. 対 象 対 象 は1988年4月 か ら1989年1月 性 気 管 支 炎,気 Chemical structure of cefpirome の 間 に入 院 し 管 支 拡 張 症,び ま ん性 汎 細 気 管 支 炎 等 の 感 染 増 悪 を 有 す る16歳 以 上 の 患 者 で,呼 吸器 感 染 症 と して の 症 状 が 明確 な患 者,す な わ ち,膿 性 痰 の喀 出,起 炎 菌 の確 定 あ る い は推 定,発 熱,CRP陽 性 化,白 血 球 増 多,胸 部 レ線 所 見 等 か ら,明 らか に 呼 吸 器 感 染 症 が存 在 す る と考 え られ る患 者 を 対 象 と した.な Fig. 1 の成 績 を 報 告 す る(Table1). た,慢 本 邦 で の 第 一 相 臨 床 試 験 の 結 果,本 (CAZ)を り付 け に よ る比 較 試 験 を 行 った の で,そ S.epidermidisを 含 む グ ラ ム 陽 性 菌,P.aeruginosaを 国15施 設 及 び そ の 協 力 施 設 に お お,以 下 の いず れ か に 該 当 す る患 者 は 原 則 と し て 対 象 か ら除 外 し た. 1) 呼 吸 器 感 染 症 状 の不 明確 な患 者 2) 悪 性 腫 瘍,肺 結 核 あ る い は血 液 疾 患 等 基 礎 疾 患 また は 合 併 症 が極 め て 重 篤 な患 者 3) 極 め て重 症 で 予 後 が不 良 と推 測 され る患 者 平成3年1月20日 副島 林造 他 98 Table Division of Respiratory Diseases, Department of Respiratory Department of Internal Department of Respiratory First Department Institute of Internal Department of Respiratory Department of Internal Department Second First Medicine, Department of Internal for Chest General University Toranomon る い はCAZが and and Cancer, Hospitals University Hospital of Medicine Kanagawa National Medicine, Toneyama Medical University College Hygienic School and Hospital Respiratory Center Hospital Tottori University, of Toropical and Cardiovasculal of Medicine, Nagasaki Institute Medicine, Sanatorium, School Medicine, Nursing Prefectural University School Medicine, of Medicine Nagasaki University of Ohita of Ryukyu, School of Medicine 呼吸 器感 染症 の原 因 えば ウイ ル ス性 呼 30バミイ ア ル を1箱 腎 臓 あ るい は 甲状 腺 に重 篤 な機 用 と した.各 群2症 内反 応 陽 性 の 患 者 8) β-ラク タ ム剤 に 過 敏 症 の 既 往 歴 を 有 す る患 例 宛 計6 と し,薬 剤 は 組 毎 に コ ン トロー ラ ー に よ り無 作 為 割 り付 け が な され た.包 装 は外 観 上 識 別 不 能 と した.な 能 障 害 の あ る患 者 イアル計 に収 め,そ れ ぞ れHR0.5g群, HR1.0g群,CAZ群 症 例 分 を1組 るい はCAZ皮 related Tohoku Hospital 吸器 感 染 症 患 者 な ど 7) CPRあ Hospital て 投 与 薬 剤28バミイ アル,保 存 用 薬 剤2パ に対 し明 らか に 無 効 な患 者,例 6) 心 臓,肝 臓 School Railway Diseases School Prefectural 4) 起 炎 菌 不 明 の 患 者 5) CPRあ Medical Sapporo of Tokyo Medicine, Medicine, of Internal Kyorin Kanagawa Diseases, of Internal of Internal Department Kyoritsu Diseases, Medicine, of Internal Department Department Iwaki Disease, clinics Kawasaki Medicine, Institute University of Respiratory of Medicine, Research Science, Department Second Medicine, Collaborating of Internal Medicine, Department Third Department Diseases of Internal of Medical 1 お,割 付 後 に コ ン トロ ー ラ ー が 抽 出 した 各 薬 剤 に つ い て,京 都 薬 科 大 学(西 野 武 志 教 授)に お い て試 験 開 始 前 お よ び試 験 終 了 後 の両 時 点 に お い て 含 量 試 験 を 実 施 した. 者 9) 本 試 験 直 前 にCPRあ る い はCAZが 投与 さ 2) 投 与 方 法 各 薬 剤1回1バ れた患者 10) 本 試 験 開 始 前 に 抗 菌 性 薬 剤 が 投 与 さ れ,既 に症 状 の 改 善 しつ つ あ る患 者 イ アル を100mlの 溶 解 し1日2回(12時 間 毎)60分 生理食塩 液 に かけて点滴静注 した.原 則 と して 薬 剤 を14日 間(28バ イ アル)連 11) 妊 婦 お よ び 妊 娠 し て い る可 能 性 の あ る患 者 続 投 与 す る こ と と した.た 12) 授 乳 中 の患 者 は投 与 を 中止 した が,そ 13) フ ロセ ミ ドな ど の ル ー プ利 尿 剤 の併 用 を 必 施 し,そ の結 果 を 中 止 の理 由 と と もに 調 査 表 に 記 載 した. 要 とす る患 者 14) そ の他,担 だ し,次 の よ うな場 合 の時点で所 定の検査 を実 当 医 が 本 試 験 の 対 象 と して 不 適 と認 め た 患 者 (1) 副作 用 の た め 投 与 の 継 続 が不 可 能 な場 合 (2) 感 染 症 状 が 悪 化 した 場 合(無 な お 本 試 験 開 始 に あた り担 当 医 は本 試 験 の 内 容 場 合).た だ し,こ の場 合 少 な く と も本 試 験 開 始 後 を 被 験 者 に説 明 し,各 施 設 の 方 式 に準 じて 被 験 者 72時 間(6バ の 同 意 を得 る こ と と した. した. 2. 試 験 薬 剤 お よ び投 与 方 法 1) 試 験 薬 及 び 対 照 薬 試 験 薬 と してCPR 0.5g(力 価)/バ イ アル,CPR 効 と判 定 した ミイ ア ル投 与)以 後 に 判 定 す る こ と と (3) 本 試 験 開 始 後,険 外 患 者 に 該 当す る こ とが 判 明 した 場 合 (4) 治 癒 した 場 合 1.0g(力 価)/バ イ ア ル お よ び 対 照 薬 と してCAZ (5) そ の他 担 当 医 が そ の 必要 を 認 め た 場 合 1.0g(力 価)/バミイ ア ル の いず れ か を1症 例 分 と し 3. 併 用 薬 剤 感 染症 学 雑 誌 第65巻 第1号 cefpirome sulfate (CPR)呼 (4) 喀 痰 性 状: P3, P2, P1, M2, 以 下 の基 準 に て併 用 薬 剤 の 使 用 を 規 定 した. た(Miller 1) 併 用 禁 止 薬 (1) 他 の 抗 菌 薬 だ し本 試 験 開 始 10日 以 上 前 か ら副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド剤 が 投 与 され (6) 胸 痛,チ 不 振,消 質 ス テ ロ イ ド剤 に よ る と考 え られ る症 状 の変 化 が た. +, - つ 本 試 験 終 了 時 まで 同量 の,あ る い は そ れ 以 下 の 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤 が継 続 投 与 され る場 合 は差 し支 え な い もの と した. M1に 分 類 し 分 類 に よ る4)). 階 に て 評 価 した.廾(起 坐 呼 吸 の 程 度), +, - て い て,本 試 験 開 始 後10日 以 上 に わ た っ て 副 腎 皮 認 め られ ず,か & Jonesの (5) 呼 吸 困難:3段 (2) 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤,た 99 吸器 感染 症 至 適用 量 検 索試 験 ア ノー ゼ,脱 水 症 状,悪 化 器 症 状,全 (7) ラ音:3段 寒,食 思 身倦 怠 感 は有 無 にて 判 定 し 階 に て 判 定 した.廾, +, - (8) 脈 拍 数:実 測 値 を 調 査 表 に記 載 した. (9) 呼 吸 数:実 測 値 を 調 査 表 に 記 載 した. 2) 原 則 と して 併 用 を 禁 止 す る が,止 む を得 な い 3) 検 査 所 見 白血 球 数(好 場 合 併 用 を 認 め る薬 剤 中 球 数)お よ びCRPを (1) 非 ス テ ロイ ド消 炎 剤 時,投 与 開 始1日 後,2日 (2) 消 炎 酵 素 剤 7日 後,14日 (3) 解 熱 剤 を 投 与 開 始 時,投 与 開 始14日 後(投 (4) γ-グロ ブ リン製 剤 撮 影 した.ま た 投 与 開 始 時,投 3) 併 用 を 認 め る薬 剤 日後,3日 (1) 去 痰 剤 (投 与 終 了 時)に (2) 鎮 咳 剤 し,グ 後(投 後,3日 後,5日 与 終 了 時)に 後,7日 投 与 開始 後,5日 後, 測 定.胸 部 レ線 与 終 了 時)に 与 開 始1日 後,10日 後,2 後,14日 後 喀痰 を採取 して塗末 標本 を作成 ラ ム染 色 を 実 施 す る と と も に菌 検 索 を 実 施 (3) 気 管 支 拡 張 剤 し,そ の 消 長 を観 察 した.同 (4) 消 炎 効 果 を もた な い 喀 痰 融 解 剤 を測 定 しそ の変 化 を 観 察 した.な (5) 基 礎 疾 患 お よ び合 併 症 に対 す る治 療 剤 れ た菌 は す べ て調 査 表 に記 載 し,起 炎 菌 と考 え ら な お併 用 薬 を 使 用 した 場 合,調 査 表 に薬 剤 名, れ る もの を東 京 大 学 医 科 学 研 究 所 感 染 症 研 究 部 に 投 与 量,併 用 期 間,併 用 理 由 を記 載 す る こ と と し 時 に喀 痰 中好 中 球 数 お,分 離 同 定 さ て,β-ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 の 有 無 な ら び にMICを 日本化 学 療 法 学 会 標 準 法 に 従 い 測 定 した.そ た. の他 4. 観 察 お よび 検 査 項 目 の 臨 床 検 査 をTable2の 同一 患 者 に つ い て試 験 期 間 を通 じて,有 効 性 な らび に安 全 性 の評 価 に 必 要 な項 目を 観 察 し,同 一 応,臨 床 検 査 値 異 常 が認 め られ た 場 合,以 下 に 述 べ る5段 階 に て 薬 剤 との 関 連 を 評 価 し,そ れ に 関 担 当 医 が 評 価 した. す る処 置 お よび 経 過 を調 査 表 に記 載 した. 1) 発 症 背 景 ご と く実 施 した.随 伴 反 因果関係 判定基準 呼 吸 器 感 染 症 に 影 響 を与 え る基 礎 疾 患,合 併症 1) 明 らか に関 連 あ り:時 間 的 に 明 白 な 相 関 関 あ るい は 関 連 あ る既 往 歴 等 を 調 査 し,調 査 表 に記 係 が あ り,か つ 患 者 の 有 す る疾 病,併 載 した. 治 療 等,本 呼 吸 器 感 染 症 に起 因 す る下 記 の 自他 覚 症 状 を毎 日観 察 し,調 査 表 に記 載 した. (1) 体 温:1日4回 ∼3回 で も可 と した . (2) 咳 漱:3段 (3) 喀 痰 量:1日 平成3年1月20日 用 剤 以 外 の要 因 が 完 全 に 除 外 さ れ る場 合 2) 多 分 関 連 あ り:時 間 的 に 明 白 な 相 関 関 係 が 2) 自他 覚 症 状 害 され る程 度),+, 用 薬,併 用 薬,併 用治療 等,本 剤 以 外 の要 因 が ほ ぼ 除 外 され る場 合 測 定 し,解 熱 後 は1日2 階 に て 評 価 した.廾(睡 あ り,か つ 患 者 の有 す る疾 病,併 3) 関 連 な し とは い え な い:時 間的 に明 白な相 関 関 係 が な く,患 者 の 有 す る疾 病,併 用 薬,併 眠 が障 用 治 療 等 の 要 因 も推 定 され る が,本 剤 に よ る可 能 性 も除 外 で き な い場 合 総 量 を 測 定 した. 4) 関 連 な し:時 間 的 に 明 白 な相 関 関 係 が な く, 副島 林造 他 100 Table 2 Laboratory examination ○ indispensable * to be *1to be examined as measured with often as possible Creatinine PAP (CREA) 患 者 の 有 す る疾 病,併 用 薬,併 用 治 療 等 の 要 因 が 著 効,有 考 え られ る場 合 3) 細 菌 学 的 効 果 5) 関 連 不 明:上 な い 場 合,あ 記1∼4の い ず れ に も該 当 し る い は判 定 材 料 不 足 の場 合 試 験 終 了後,key code開 封 前 に担 当 医 に よ る評 に つ い て 行 った. 起 炎 菌(推 定 を含 む)の 消 長 に よ り,下 記 の5 臨 床 症 状,検 査 所 見 な ら び に発 症 背 景 等 を勘 案 し,下 記 の3分 類 で判 定 した. 症 2) 臨 床 効 果 臨 床 症 状,臨 床 検 査 所 見 の推 移 か ら下 記 の5分 類 で評 価 した. (1) 消 失:起 炎 菌(推 定 を 含 む)が 消 失 した も (2) 減 少:起 有 意 に減 少 炎 菌(推 定 を 含 む)が した もの (3) 菌 交 代:起 1) 呼 吸 器 感 染 症 の 重 症 度 等 症,軽 効,判 定 不 能 の 価 お よ び効 果 判 定 委 員 会 に よ る評 価 を 下 記 の項 目 重 症,中 や 有 効,無 分 類 で評 価 した. 5. 呼 吸 器 感 染 症 の 重 症 度,有 効 性,安 全 性 な ら びに有用性 の判定 効,や 炎 菌(推 定 を 含 む)が 消 失 し, あ らた な有 意 菌 が 出現 した もの (4) 不 変:起 炎 菌(推 定 を 含 む)が 減少せず存 続 した も の,ま た は 増 加 した も の (5) 判 定 不 能:起 炎 菌 が 不 明 の もの,ま た は 起 炎 菌 の 推 移 が不 明 の もの 4) 安 全 性 随 伴 反 応,臨 床 検 査 値 の 異 常 化(悪 感 染症 学 雑誌 化)に 第65巻 つい 第1号 101 cefpirome sulfate (CPR) 呼吸器感染症至適用量検索試験 2. 集 積 症 例 て 副 作 用 か否 か の 判 定 を した. 5) 有 用 性 薬 剤 を 投 与 され た総 症 例 数 は121例 で,そ の 内 訳 患 者 の背 景,臨 床 効 果,安 全 性 等 を 総 合 的 に勘 例 で あ つた(Table3).こ 案 し,下 記 の5分 類 で有 用 性 の判 定 を した. 非 常 に有 用 性 あ り,有 用 性 あ り,ど ち ら と もい な お,除 外 な らび に 脱 落 の判 定 お よ びそ の取 扱 封前 に効果判定委 員会 CAZ群40 の うち 臨 床 効 果 及 び安 全 性 解 析 対 象 例 は106例,安 全 性 の み 評 価 され た 症 例 は9例 で,6例 え な い,有 用 性 な し,判 定 不 能 い に つ い て は,key.code開 はHRO.5g群i41例,HR1.Og群40例, は 全 て の評 価 か ら完 全 に 除 外 さ れ た.除 外 の理 由 をTable4に 示 す. 3. 症 例 背 景 因 子 臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例106例 の 各 背 景 因 子 分 布 で検 討 した. 6. 解 析 の 一 様 性 に つ い て 検 定 した 結 果 は,Table5a, 患 者 特 性 の 分 布 の 一 様 性 の 検 定 に はx2検 定, の ご と くで あ り,性 別,体 Kruskal-Wallis検 定 を 用 い,効 果 判 定 は 分 布 の一 様 性 検 定 の 為 のX2検 定,Kruskal-Wallis検 定な III. 成 績 既 往 に関 し,患 者 特 性 の 分 布 が一 様 で な い こ とが 統 計 学 的 に 示 さ れ た.す な わ ち 性 別 で はCAZ群 試 験 開 始 前 お よ び 終 了 後 に実 施 した 含 量 試 験 の ず れ も規 格 に 合 致 して い る こ とが確 認 さ 低 体 重 の 患 者 が多 く,薬 剤 ア レル ギ ー歴 で は,HR ま た,第37回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会 に お い て 報 告 され た,「 抗 菌薬 臨 床 評 価 検 討 委 員 会 ― 報 告 ― 」 中 のC.比 れ た. 較 試 験 に お け る 効 果 判 定 基 準2.<慢 性 気 道 感 染 症>の 項 に記 載 され て い る臨 床 観 察 項 目で あ る喀 疾 性 状,CRP,体 3 Case distribution 温 及 び 白血 球 数 に つ い て も比 較 した(Table6). 4. 臨 床 成 績 Table 4 Reasons of clinical 平 成3年1月20日 に 1.Og群 に 「有 」 の患 者 が 有 意 に 多 か った. 1. 含 量 試 験 Table 重,薬 剤 ア レル ギ ー の に女 性 が 有 意 に少 な く,体 重 で は,HR1.Og群 どを 用 い て検 討 した. 結 果,い 5b efficacy for exclusion from evaluation 副島 林造 他 102 Table ・significance 1) level 5a Patients' *p<0.05 臨床効果 3群 間 に 有 意 差 を 認 め な か つた(Table7).主 効 果 判 定 委 員 会 判 定 で はHR0.5g群38例 効7例,有 効25例 characteristics で 有 効 率84.2%,HR1.0g 例 中 著 効3例,有 効21例,有 例 中 著 効4例,有 効27例 効 率75%,CAZ で 有 効 率86.1%で 治 中著 医判 定 も 同様 の結 果 で あ っ た(Table8).全 群32 を背 景 因 子 の層 に よ り分 割 し,各 層 内 で3群 間 の 群 36 臨 床 効 果 を比 較 した.3群 あ り, られ た 性,体 重,薬 患者 間 で 分 布 に偏 りの 認 め 剤 ア レル ギ ーの 有 無 の 各 層 で 感染 症 学 雑誌 第65巻 第1号 cefpirome Table 5b ・significant level sulfate(CPR) Patients' 呼吸器感染症至適用量検索試験 characteristics *p < 0 . 05 Table 平成3年1月20日 (initial symptoms and signs) 6 103 副島 林造 他 104 Table 7 Clinical efficacy judged by committee Table 8 Table 9 * : In the stratum Clinical efficacy judged by physician in charge Clinical efficacy judged by committee in each stratum [Female , Less than 40kg] the statistical analyses except of biased characteristics CAZ. 感 染 症 学 雑誌 第65巻 第1号 cefpirome sulfate (CPR) 105 呼吸器感染症至適用量検索試験 有 効 率 を 比 較 した が,い ず れ も有 意 差 は認 め られ の 結 果 も 同 様 で あ つ た(Table11).ま な か った(Table9).ま に よ り起 炎 菌 と判 定 さ れ た79株 た,こ れ らの背 景 因 子 と 薬 剤 の 交 互 作 用 を 検 討 す る為 に ロジ ス テ ィ ック 回 別 細 菌 学 的 効 果 で は,グ 帰 分 析 を試 み た が,主 効 果,交 互 作 用 の 影 響 は い 率 はHR0.5g群87.5%,HR1.0g群100%, ず れ も検 出 され な か つ た. 群100%,グ 66.7%,70.6%,85.7%で 効 果 判 定 委 員 会 で細 菌 学 的 効 果 判 定 対 象 とな つ HR0.5g群73.0%,HR1.0g群78.3%, 中16例 に て菌 が 消 失,1例 交 代 で菌 消 失 率 は73.9%,HR1.0g群20例 失13例,菌 交 代2例 中 菌 消失23例,菌 で 消 失 率75.0%, CAZ群 に有 意 差 を 認 め な か つた(Table10).主 GPC Total 平成3年1月20日 6 (75.0%) 26例 CAZ あ り,全 体 の除菌率 は CAZ群 あ つ た(Table12).こ れ らの起 炎 菌 の う 剤 感 受 性 試 験 が 実 施 さ れ た も の は41株 られ な か つ た 間 Bacteriological ラ ム 陽 性 菌 に対 す る除 菌 そ の 薬 剤 感 受 性 分 布 に は,両 (Table13) . response judged by committee response judged by physician in charge Bacteriological Response (Judged by Committee) 1 (12.5%) (12.5%) 6 (100%) 9 (100%) で, 群 間 に有 意 差 は認 め 3) 随 伴 症 状 お よ び 臨 床 検 査 値 異 常 治 医判定 Table 11 Bacteriological Table 12 ち,薬 中菌 消 交 代0で 消 失 率88.5%で3群 Table 10 90.0%で が菌 員会 ラ ム陰 性 菌 に対 す る除 菌 率 は そ れ ぞ れ 2) 細 菌 学 的 効 果 たHR0.5g群23例 た,委 に つ い て の起 炎 菌 副島 林造 他 106 Table 13 Susceptibility committee of the causative organisms toCRP and CAZ (Patients accepted by members) 106 cells/ml HR1.0g群36例 中2例(5.6%)に 「多 分 関 連 あ Table 14 Abnormal changes in laboratory findings り」 と判 定 さ れ た 随 伴 症 状 が 認 め ら れ た が 他 の 群 で は 認 め ら れ な か つ た.1例 与2日 後 に 出 現 し,投 ミ ノ フ ァ ー ゲ ンC,グ 与 に よ り,発 現5日 度 の 下 痢 で 投 与5日 は 中 等 度 の薬 疹 で 投 与 を 中 止 し た.そ の後 強 力 リ チ ロ ン,ポ ラ ラ ミ ン 等 の 投 後 に 消 失 し た.他 後 に 出 現 し た が,投 の1例 は軽 与 は継続 し た.タ ン ナ ル ビ ン,ア 発 現6日 後 に 正 常 化 し た. 89検 査 値 異 常 はTable14 の ご と くHR0.5g群39例 1.0g群35例 ド ソ ル ビ ン の 投 与 に よ り, 中9例(23.1%), 中8例(22.9%),CAZ群40例 HR 中9例 (22.5%)に 認 め ら れ た が,い あ つ た.主 な 検 査 値 異 常 は 血 清 肝 酵 素 の上 昇 で そ ず れ も軽 度 の異 常 で 感染 症 学 雑誌 第65巻 第1号 cefpirome sulfate (CPR) 呼 吸器 感 染症 至 適用 量 検 索 試験 107 Table 15 Utility judged by committee Table 16 Utility judged by physician in charge れ そ れ の 群 で,2例 例(12.5%) (5.1%), 5 を 対 照 薬 に置 き,至 適 用 量 決 定 に際 して の 参 考 と 間 に検 査 値 異 常 した.効 果 判 定 委 員 会 に よ り臨 床 解 析 対 象 とさ れ 6例 に 認 め ら れ た.3群 (16.7%), の 出 現 率 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 4) たHR0.5g群38例 に お い て,HR1.Og群 有用性 有 用 性 の 効 果 判 定 委 員 会 判 定,主 はTable14,15の HR1.Og群31例 中32例 84.2%, 中23例74.2%, 有 用 率 で,3群 な か っ た.ま 治医判定結 果 ご と く で あ る.効 果 判 定 委 員 会 に よ る判 定 で はHR0.5g群38例 例86.1%の とHR1.0g群32例 CAZ群36例 中 31 間 に有 意 差 は認 め られ た 主 治 医判 定 の結 果 もほ ぼ 同様 で IV. 考 の慢 性 気 道 感 染 症 に 対 す る至 適 用 量 を 客 観 的 に 評 価 す る 目 的 で,HR0.5g群,HR1.0g群 群 の 比 較 試 験 を 実 施 し た.In 効 果1)2),第I相 と CAZ vitroで の細菌 学的 試 験5)及 び 内 科 領 域 に お け る 一 般 臨 床 試 験 の 成 績6)か らCPRの 日2回 な い し1.091日2回 の2用 量 を 用 い た.ま HR0.5g群,HR1.09群 及 びCAZ群 に お け る効 果 判 定 委 員 会 判 定 に よ る 臨 床 効 果(有 れ ぞ れ,84.2%,75.0%,86.1%で 的 効 果(除 菌 率)は 効 率) は そ あ り,細 菌 学 そ れ ぞ れ, 73.9%, 75.0%, あ り,ま た,有 用 性 は そ れ ぞ れ, 84.2%, か った.ま い ず れ も3群 間 に有 意 差 は な た,随 伴 症 状 及 び 検 査 値 異 常 につ い て も特 に問 題 とな る も の は な か った. 有 効 率,有 用 率 共 に 数 字 的 に はCAZ群, 0.59群,HR1.0g群 HR の 順 で あ った が,こ れ は有 意 差 は な い も の のHR1.09群 に 低 体 重 及 び感 染 症 臨 床 用 量 は0.5g1 状 の 不 十 分 な 患 者 が多 か った こ と も一 因 と して 考 と考 え ら れ た の で,こ え られ る.他 剤 で の用 量 検 索 試 験 に お い て も,低 本 で用 い られ 用 量 群 が 高 用 量 群 よ りも有 用 率 が勝 って い た とい て い る セ フ ェ ム 系 の 中 で 抗 菌 ス ペ ク トル 及 び 体 内 う同 様 の現 象 が 報 告 され て い る8).た だ し,本 剤 で 動 態 の 類 似 し て い る 抗 生 物 質 の 一 つ で あ る CAZ7) は 一 般 臨 床 試 験 な どの 臨 床 成 績 を総 合 して考 え る 平成3年1月20日 た,現 レル ギ ー の 子 で 両 群 間 に 差 の 認 め ら れ る も の は 無 か った. 74.2%,86.1%で 案 新 し い 注 射 用 セ フ ェ ム 系 抗 生 物 質 で あ る CPR に低 体 重 者,ア 既 往 の あ る もの が 有 意 に 多 か った が,他 の 背 景 因 88.5%で あ っ た. の患者背景 在,日 副島 林造 他 108 と,CPR0.591日2回 とCPR1.0g 1日2 trum. Arzneim. 回の ―1086 臨 床 効 果 は,ほ ぼ 等 し い も の と考 え ら れ,中 等 症 4) Miller, 以 下 の 呼 吸 器 感 染 症 で は,CPR 0.591 日2 回で 1) 2) Machka, K. of HR810, in. Eur. In Clin. 3) Seibert, cepholosporin G., vitro & Agents a L. new al. with 7) ce- 8) Chemother., 要, 71―91, : HR810, a broad A study of techni- 1988. 長 崎, 1990. 第30回 日 本 化 学 療 法 学 会 総 会. 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム, CAZ, 東 京, 副 島 林 造, 1982. 他 (17施 設 お よ び 関 連 施 設) 染 症 に 対 す るlomenoxacin 1984. et R.: 日 本 化 学 療 法 学 会 総 会. 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム, HR810, 1983. Young, HR810, HR810概 6) 第38回 cephalospor- D.A. of 5) activity 2 : 345•\349, Antimicrob. : 227•\279, In spectrum Bruckner, activity phalosporin. 26 broad D.L. & Jones, Dis., 88 : 473, 1963. I.: Microbiol., M.A., vitro 献 Braveny, a new J. Beprtram, S.: & Res., 33: 1084 ques for examination of sputum in a field survey of chronic bronchitis. Am. Rev. Respir. も 十 分 な 有 効 性 が 期 待 で き る も の と 考 え ら れ た. 文 -Forch./Drug , 1983. a new antibacterial parenteral spec- 用 量 設 定 試 験. (NY-198, Chemotherapy, 37 : : 呼 吸器 感 LFLX) の 776―795, 1989. An Optimum Dose-Finding Study of HR810 (CPR) in Chronic Respiratory Tract Infections Rinzo SOEJIMA, Jiro HINO, Masaru SUMI, Niro OKIMOTO, Susumu YAGI, Kuninori TSUKIYAMA, Toshiharu MATSUSHIMA & Masayoshi KAWANISHI Division of Respiratory Diseases, Department of Medicine, Kawasaki Medical School and Related Hospitals Yohmei HIRAGA & Mitsuhide OHMICHI Department of Respiratory Diseases of Internal Medicine, Sapporo Railway Hospital and Related Hospitals Akira WATANABE, Kotaro OIZUMI*, Yoshihiro HONDA, Yutaka TOKUE, Masakichi MOTOMIYA, Kazuo SATO, Kosaku NAGI, Shigeru SHIMODA & Kiyoshi KONNO Department of Internal Medicine, Research Institute for Chest Diseases and Cancer, Tohoku University (*Present adress: First Department of Internal Medicine, Kurume University Schoolof Medicine) Izumi HAYASHI Department of Respiratory Disease, Iwaki Kyoritsu General Hospital (Present address: Department of Internal Medicine, Cancer Institute Hospital, Japanese Foundation for Cancer Research) Hiroshi OSHITANI, Hiroshi MIURA, Takashi INOUE & Hiroyuki KOBAYASHI First Department of Internal Medicine, Kyorin University School of Medicine Kaoru SHIMADA, Takashi INAMATSU, Mieko GOTO, Shinichi OKA & Hajime GOTO Institute of Medical Science, University of Tokyo and Related Hospital Yoshitaka NAKAMORI, Koji NARUI, Masayuki NOGUCHI, Tatsuo NAKAYA & Koichiro NAKATA Department of Respiratory Diseases, Toranomon Hospital Iwao SAKURAI, Takeo IMAI & Fumio MATSUMOTO Depatment of Internal Medicine, Kanagawa Prefectural Nursing and Hygenic School Hospital Shigeki ODAGIRI, Kaneo SUZUKI, Kou MUROHASHI, Hiroshi TAKAHASHI, Yasuhiko ASHIKARI, Izumi KOYAMA & Toshikazu ISHII Department of Respiratory Diseases, Kanagawa Prefectural Cardiovascular and Respiratory Center Eiro TSUBURA, Masaru NAKAGAWA, Hideki NISHIKAWA, Yoshihiro TAKISHITA, Hiroyasu BANDO, Yoshihiro HASHIMOTO & Shinji ATAGI Department of Internal Medicine, National Sanatorium Toneyama Hospital and Related Hospitals Yukio MATSUMOTO, Mitsunobu YAMAMOTO, Tatsuya KONISHI, Yuji SUGIMOTO, Takuya SAKATA, Hiroaki HIRAI, Yutaka HITSUDA 感 染 症学 雑 誌 第65巻 第1号 cefpirome sulfate (CPR) 呼吸 器感 染 症 至適 用 量 検索 試 験 & Takao Third Kohei HARA, Department Masaki of Internal HIROTA, Yukishige MIYAZAKI, Tatsuya Second Department Toshiaki of Internal YOSHIDA, Mikio Masaru Jun GOTO, Hiroyuki SHIMOJI, Department Keizo of Internal order to determine (RTI), properties were of the randomly group, were Medicine, University Nobuya OGAWA without in for the 1.0 HR were 平 成3年1月20日 about and utility in equal to those for any the 23.1% the 3 groups. response, of in the the group, were Associated not HR 0.5 The group. HR and in 0.5 total between g and utility 121 84.2% any 75.0%m other LO against for for 88.5%, were in the 3 groups. groups RTI, CAZ 1 .0 g a rule, the efficacy, were subject the g in 2 of Utility rates any difference results of and were without no 36 incidence 1.0 g group, group, the 36 0.5 difference noted HR and HR respectively, The showed and RTI HR 1.0 g group, 2 groups. the an significant and 22.2% chronic As 106 were clinical clinical cases, HR the 86.1% CAZ. 32 in the reactions the g group, and of period tract the of CPR 2/day which , and with 2/day without 73.9%, but 1.0 g group, g •~ committee difference HR safety, CAZ Of the respiratory RTI Inpatients g •~ after 0.5 g group, CAZ 3 groups. significant for the diarrhea), 0.5 1.0 against of chronic (CAZ). the of Medicine CPR) cases 14 days, HR rates the and was 74.2% bacteriological 86.1% between without the by elimination (eruption between in assessment and bacterial findings g group, the (HR810, receiving for IRABU, of Medicine on investigated. 38 cases School receiving group, were Yuei ceftazidime infusion of Ohita SHIGENO sulfate g group, a CAZ College & Yoshiteru conducted of 0.5 drip including difference g group group, 0.5 and 1.0 g group, The difference efficacy, of CPR those HR intravenous rates laboratory CAZ the significant groups HR clinical 84.2% HR with an was TASHIRO, AKASHI KANESHIMA, School of cefpirome University Takayoshi of Ryukyu, University study compared safety, significant the 22.5% by Efficacy the dose 3 groups: 2/day 3 groups. any in abnormal clinical for the optimal efficacy, group. 75.0% between to 1.0 •~ of clinical CAZ group, were response, to analysis cases drug Ehime dose-finding administered bacteriological the the optimal assigned receiving drugs in an KITSUKAWA Hospitals TAKASUGI, Nagasaki GOTO, Medical Hiroshi Related MATSUMOTO & Mitsunobu Medicine, and Masakazu Medicine, Yoichiro YAMAZAKI SUYAMA, YASUOKA, of Medicine & Keizo of Tropical of Internal Pharmacology, In AKIYAMA, HiroshiTUKUHARA, Katsuyoshi infections Moritoshi SHIGENO, Toru Department SAITO, School WATANABE University Naofumi YAMADA University, Institute Hideaki NAGAI, Second Atsushi First Kiwao Medicine, Akira & Hiroshi Nagasaki Tottori HAYASHI, DOHTSU, NAGATAKE, TAGUCHI, of Medicine, Toshiaki KATSUMATA of Internal NASU, School KOHNO, Yasumasa Medicine, Tsuyoshi Department SASAKI Medicine, Shigeru 109 of in both
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