薬剤師のための新添付文書の読み方 1０の鉄則 Prologue １. 医師、看護師、薬剤師で添付文書の読み方は異なる。では、薬剤師はどのように添付文書を読んだらいいのか？２. 添付文書はどんなProblemは解決できないのか？そのときにはどうやって解決していったらいいのか？合資会社どんぐり工房菅野彊鉄則副次的な薬理作⽤を捉える 001 薬理作⽤を正しく捉えることは⼤切である。その際、注意しなければならないのは「副次的な薬理作⽤」を⾒逃さないことである。しかし、「副次的薬理作⽤」は、添付文書の「薬理作⽤」に記載されるとは限らない。Ｐ＃１ノルモナール錠による血清尿酸値の上昇か？ S 尿酸値が上がってきて、今日先⽣から「尿酸があがると血圧にも影響があるから下げましょう」と言われ、くすりが追加になりました。 O 今日の血圧は１２９/７５ｍｍHg。肝機能、腎機能は異常なし。 A ノルモナール錠は降圧利尿剤であり、血清カリウム値を低下させるとともに、血清尿酸値を上昇させる。 P ①処方医にUさんの血清カリウム値、および血清尿酸値を訊く。 ②血清カリウム低下があれば、カリウム剤の追加またはノルモナール錠から他剤への変更を提案。症例 Uさん、６９歳男、高血圧 Rp) １．ノルモナール錠１５ｍｇ２錠１日２回朝・昼食後服⽤１４日分２．ユリノーム錠５０ｍｇ１錠１日１回朝食後服⽤１４日分 Uさんは本態性高血圧でノルモナール錠が投与されていた。最近、尿酸値が高いことが判明、今日ユリノーム錠が加わった。プロブレムをあげプランを示して下さい。鉄則副作⽤を予防する 002 副作⽤の添付文書記載は１)重⼤な副作⽤,２)その他の臓器別副作⽤となっていてわかりやすいが、副作⽤の早期発⾒や予防には不便である。そこで副作⽤を１．薬理作⽤によるもの２．薬物毒性によるもの３．薬物過敏症によるものの３つの発現機序別に分類しなおすと早期発⾒や予防が可能になり便利である。 1 副作⽤機序別分類の現在の到達点発現機序特徴チェック対策薬理作⽤発現類度が⼤きい投与量に依存して発現症状の観察減量緩和な他剤ヘ変更対症療法薬物毒性投与量・投与期間に依存して発現定期的な問診定期的な検査減量中止他剤に変更発現類度は⼩さい６ヵ月間は初発症状の問診薬物過敏症投与量非依存 6ヵ月以内に発現や検査発現時即時中止 P#1 リピトール錠による横紋筋融解症の可能性 S O A P りんごもぎが始まったが、両腕が筋肉痛ではかどらない。いつもは右腕だけなのだが？リピトール錠服⽤3ヵ月目。両側性の上腕筋肉痛発現。リピトール錠による横紋筋融解症の発症ではないか？尿の⾚変などの症状はないが、至急、CPKなどの検査をすることを薦めた。症例Ｗさん、29歳男、脂質代謝異常症 Rp）１．リピディルカプセル100mg 1cap 1日1回朝食後内服 14日分２．ローコール錠20mg 1錠 1日1回夕食後内服 14日分 WHO脂質代謝異常症Ⅱb型で、クロフィブレート系lipidelと横紋筋への影響が少ないHMGCoA阻害剤fluvastatinとの併⽤症例 Yさん、54歳男、高血圧、高コレステロール血症 Rp）１．アダラートCR錠40mg 1錠 1日1回朝食後服⽤ 30日分２．リピトール錠10mg 1錠 1日1回夕食後服⽤ 30日分 Yさんはりんご農家である。本態性高血圧で10ヵ月前からアダラートCR錠20mg服⽤開始した。血清総コレステロールが高く、3ヵ月前からリピトール錠が併⽤された。りんごの収穫時期を迎え、Yさんは日々仕事に追われているが、両腕が筋肉痛でりんごもぎに支障をきたすという。Problem をあげて、Planを示して下さい。鉄則 003 原則併⽤禁忌とは？添付文書に記載された相互作⽤が、臨床的に発現するとは限らないが、「併⽤禁忌」は⾒逃してはいけない。しかし「原則併⽤禁忌」は併⽤できないということではない。「注意すれば、併⽤できる」ということである。リピディルカプセル相互作⽤の「原則併⽤禁忌」 3.相互作⽤（1）[原則併⽤禁忌]（原則として併⽤しないこと）腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者では原則として併⽤しないこととするが、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ慎重に併⽤すること。薬剤名等臨床症状・措置方法 HMG-CoA 還元酵素阻害薬プラバスタチンナトリウムシンバスタチンフルバスタチンナトリウム等機序・危険因子急激な腎機能悪化を伴う横紋筋危険因子：腎機能に関する臨床融解症があらわれやすい。やむ検査値に異常が認められる患者を得ず併⽤する場合には、本剤を少量から投与開始するととも機序は不明であるが、フィブに、定期的に腎機能検査等を実ラート系薬剤とHMG-CoA 還施し、自覚症状（筋肉痛、脱⼒元酵素阻害薬の併⽤で、それぞ感）の発現、CK（CPK）の上昇、れの薬剤単独投与時に比べて併血中及び尿中ミオグロビン上昇⽤時に横紋筋融解症発現の危険並びに血清クレアチニン上昇等性が高まるという報告がある。の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。 2 Ｐ＃クロフィブラート＋HMg-CoAの原則併⽤禁忌の併⽤線形型薬物と非線形型薬物の違い 004 非線形型薬物A 薬剤血中濃度 S 中性脂肪、コレステロールの両方が高いのです。 O 腎臓を悪くしたことはありませんし、尿蛋⽩も出たことはありません。 A 年齢も若いし、併⽤は可能か？ P 筋肉痛や⼿⾜のしびれや尿の⾚変などに気が付いたら、知らせてください。鉄則線形型薬物非線形型薬物B くすりには投与量と血中濃度が比例する線形型薬物と比例しない非線形型薬物がある。投与量線形型薬物と非線形型薬物の違いを明らかにしよう項目線形薬物非線形薬物ジゴキシン、ディオバン、アーチスト、サンリズム他多数フェニトイン、ミカルディス、パキシル、プロノン他薬物血中濃度体内薬物量に比例投与量比以上に上昇か、頭打ち消失半減期一定投与量で変化薬物ミカルディスⓇ錠は線形型薬物？非線形型薬物？投与量 Cmax （ng/mL） tmax （h） AUC（0-24hr）（ng・h/mL） t1/2 （h） 20mg （n=31） 33.84±17.37 6.9±6.2 424.65±232.25 24.0±11.0 40mg （n=29） 78.52±32.72 4.6±1.7 807.41±334.76 20.3±12.1 80mg 365.81±253.08 3.6±1.2 2304.54±1522.85 20.9±10.6 （n=30）（平均値±S.D.）薬効・副作⽤予測症例予測可能予測困難 Aさん、57歳男性、高血圧 Rp）１．ミカルディス錠40mg 2錠 1日1回朝食後内服 28日分２．ウルソ錠100mg 3錠 1日3回毎食後内服 28日分今日、ミカルディス40mg/日が80mg/日に変更になった。慢性肝炎の既往がある。血圧は 153/92mmHgとのこと。 P＃1 肝炎合併、ミカルディスは 40mg/日が限界Ｓ血圧がなかなか下がらないのでくすりが増えた。Ｏミカルディス錠40mg⇒80mg Ａミカルディスは40mgを超えると非線形を示すので肝機能障害がある場合は 40mg/日が限界 P 疑義照会の結果、ミカルディス錠は 40mgのままでコニール錠2mg追加 3 鉄則腎排泄型薬物と肝消失型薬物の違い 005 薬物には、薬効を保持して尿中を未変化で通過し、腎臓から排泄される腎排泄型薬物と肝臓で代謝され、消失する肝消失型薬物とがある。腎排泄型薬物と肝消失型薬物の違い項目胃腸管吸収初回通過効果肝臓への負荷腎臓への負荷肝疾患時血中濃度腎疾患時血中濃度酵素誘導・阻害透析による除去腎排泄型肝消失型低いが一定受けにくい少ないあり変化なし上昇影響が少ないできる高いがばらつく受けやすいあり少ない不明変化なし影響が多いできない DPP-４阻害薬グラクティブ錠は腎排泄？肝消失？比較項目尿中未変化体排泄率油水分配係数Ｐグラクティブ錠０.７９〜０.８８ＬｏｇＰ腎排泄型・肝消失型エクア錠０.２２７１.２５５０.０９８腎排泄型肝消失型それを⾒分けるのは尿中未変化体排泄率尿中未変化体排泄率（fu）＝症例 Rp）尿中未変化体排泄量投与量×⽣物学的利⽤率 fu 排泄型・消失型 1.0に近い場合、＞0.7 腎排泄型薬物 0.0に近い場合、＜0.3 肝消失型薬物 0.4〜0.6 腎排泄・肝消失型 Kさん、 80歳男、糖尿病、排尿障害１．アマリール錠3mg 1錠グラクティブ錠50mg 1錠 1日1回朝食後内服 14日分２．フリバス錠50mg 1錠 1日1回夕食後内服 14日分アマリール錠3mgで治療。空腹時血糖値 135mg/dL、HbA1c 8.1％。グラクティブ錠が加わった。どんな注意が必要か？ ProblemをあげてPlanを示して下さい。 P#１高齢者に腎排泄型薬物グラクティブ錠の投与 S 腎臓が悪いと言われたことはなかったが、最近むくむ。 O グラクティブ錠は、fuが約0.8の腎排泄型薬物である。 A 1）26歳以降CLcrは年1％の低下。80歳のAさんのCLcr は約55％低下で、45mL/minくらいと推測される。 2）DPP-4阻害薬併⽤時にはSU剤の減量が必要。 P 1）低血糖に注意する必要あり。症状が現れたら直ぐに糖分をとるように指示。 2）アマリール錠、グラクティブ錠の減量、グラクティブ錠からエクア錠、トラゼンタ錠への変更の提案を準備する。 4 鉄則定常状態がある薬物とない薬物の違い 006 薬物消失半減期5倍の法則投与中止投与間隔 ≦3倍消失半減期 t1/2×5 血中濃度なら、くすりを連続投与をすると血中濃度は定常状態に達する。連続投与時の定常状態到達時間は消失半減期×5(時間)である。 t1/2×5 93.75％ 50％ 75％ 87.5％定常状態 50％ 25％ 12.5％（Wolfgang A.Ritchel）投与開始症例 Tさん、 68歳男、高血圧、発作性心房細動 Rp) １．アムロジン錠5mg 1錠セララ錠50mg 1錠 1日1回朝食後服⽤ 14日分２．ベプリコール錠100mg 1錠 1日1回朝食後服⽤ 14日分時 007 妊娠禁忌とは？添付文書の「妊娠禁忌」ということは、そのくすりを飲んでいて、あるいは使⽤していて妊娠した場合に「妊娠を継続できない」ということではない。間定常状態があるときとないときの服薬指導項目セララ錠ベプリコール錠投与間隔 τ 半減期 t1/2 τ／t1/2 24hr 5hr 4.8 12hr 80hr 0.15 セララは最初から効いてきますよ。アムロジン錠を投与されていた患者さんにセララ錠が加わりサンリズム頓服から、ベプリコール錠の投与に変更された。どのような服薬指導をしたらいいのでしょうか？鉄則 6.25％セララ錠ベプリコール錠ベプリコールが効いてくるまで16日間かかります。 FDA薬剤胎児危険度分類基準（オーストラリア類似）カテゴリー評価基準ＡＢＣＤヒト対照試験で危険性が⾒いだせないヒトでの危険性の証拠はない危険性を否定することができない危険性を示す確かな証拠があるＸ妊娠中は禁忌考え方危険性はないヒトでの試験はない注意が必要である危険であっても妊婦の使⽤による利益が容認されることもありうる。妊婦には禁忌。 5 症例：Rさん 28歳⼥性、気管支喘息、妊娠5ヵ月。 Rp1）定期処方１．テオドール錠200mg 2錠朝夕食後 1錠服⽤ 30日分２．フルタイド100ディスカス 60ブリスター1個 1回100μgを1日2回吸入 Rp2）臨時処方発熱、発咳で、下記処方が加わった。１．クラリス錠200mg 2錠朝夕食後 1錠服⽤ 3日分２．アストミン錠 3錠ビソルボン錠 3錠朝昼夕食後 1錠服⽤ 3日分３．ボルサポ 50mg 3個熱が高い時 1個使⽤鉄則授乳婦への投与はRIDで 008 添付文書では、殆どのくすりが「やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること」とある。しかし、実際は「授乳しているから飲めないくすり」、あるいは、「飲んでいるから授乳できないくすり」は少ない。症例 Nさん、 29歳⼥性、55kg、授乳中。 Rp）サワシリン錠250mg 3錠シナール配合錠 6錠 1日3回毎食後服⽤処方薬の各種基準による危険度評価薬剤添付文書テオドール錠 ◇ フルタイド100 ◇ クラリス錠 ◇ アストミン錠 ◇ ビソルボン錠 ◇ ボルサポ50mg 全期禁忌添付文書 FDA オーストラリア⻁の門病院 A B3 B3 2 C C C 1 1 1 A B〜D ◇有益性が危険性を上回る場合にのみ投与 http://www.okusuri110.com/kinki/ninpukin/ninpukin_00top.htmｌ⺟親の薬物摂取量に対する乳児の薬物摂取量の割合RIDの検討・RID ＝・MP比＝乳児薬物摂取量（mg/kg/day）⺟親薬物摂取量（mg/kg/day） ×100（％）薬物の⺟乳中濃度⺟体の薬物血漿中濃度・乳児薬物摂取量＝⺟体最高血漿中濃度×MP比×哺乳量/日一般的にRIDが10％以下であれば問題なく授乳を続けることができるとされる。サワシリンのRIDの計算 5日分 38.5℃の発熱があり、のども痛い。⾚ちゃんは⽣後3ヵ月で体重6kg。Nさんは薬局に来て「この薬を飲んで、授乳しても⼤丈夫でしょうか？」と訊いている。サワシリン錠は添付文書では「やむを得ず投与する場合には、授乳を避けさせること」とある。 ①Cmax 250mg経口投与後 3.68mg/L。 ②MP比 0.014〜0.043 ③乳児哺乳量 150mL/kg/日×6kg=0.9L/日 ④乳児薬物摂取量（/kg/日） 3.68mg/L×0.043×0.9L/6kg/日=0.024mg/kg/日 ⑤⺟親薬物摂取量（/kg/日） 750mg/55kg/日=13.6mg/kg/日 RID＝ 0.024mg/kg/日 ×100=0.17％ 13.6mg/kg/日 6 009⼩児の投与は常に未知鉄則添付文書に「未熟児、新⽣児、幼児または⼩児に対する安全性は確⽴されていない」という記載があっても、「投与できない」ということではない。「どうすれば、投与できるのか？」という視点で情報を探そう。症例 K.Yさん、４歳⼥１６ｋｇ、急性上気道炎 Rp) １．セフゾン細粒⼩児⽤１０％ 1.5ｇオノンドライシロップ１０％ 1.5ｇ朝昼夕食後服⽤３日分２．ブルフェン顆粒２０％０.5ｇ５回分熱が高いとき１包服⽤鉄則添付文書「⼩児等への投与の記載」高齢者への投与は個別で 010 セフゾン細粒、オノンドライシロップ、ブルフェン顆粒の３剤とも下記の同様の記載である。添付文書では「高齢者には慎重にあるいは少量から投与をする」とされる場合が多い。 ○ブルフェン顆粒２０％の記載低出⽣体重児、新⽣児、乳児又は４歳以下の幼児に対する安全性は確⽴されていない（使⽤経験が少ない）。しかし、高齢者の⽣理的変化は個人差が⼤きいので、くすりの投与量は、薬剤別、疾病別、高齢者別に検討される必要がある。高齢者が使わない方が良い薬の処方調査１．Beers Criteria（M H. Beers他,最新は2003年版）２．日本⽼年医学会ガイドライン（⿃⽻研⼆他,2005年）３．Beers Criteria Japan（今井博久他,2008年）項目たかまつ北中⼭材木町請求明細書件数後期高齢者件数 3基準該当件数該当割合（％） 1004 394 65 16.5％ 1098 152 46 30.2％ 558 179 81 45.3％ 41 2011年1月調査どんぐり薬局材木町高齢者には一般に使⽤を避けることが望ましい薬剤医薬品名件数サンリズムカプセルロヒプノール錠ハルシオン錠パナルジン錠ガスター錠ドグマチール錠・カプセルワソラン錠カルデナリン錠メイラックス錠ジゴキシン錠（＞0.125mg/日）ペルサンチン錠(人工心臓弁除く）ポラキス錠ナウゼリン錠ミニプレス錠メルビン錠 17 ７７６６４４２２２１１１１１ Beers Criteria table 1 Beers Criteria Japan 表1 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ⽼人医学会 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 7 どんぐり薬局材木町特定の疾患・病態では使⽤を避けることが望ましい薬剤疾患・病態と薬剤名および商品名枚数慢性便秘時 Ca拮抗剤抗血液凝固療法時アスピリン錠胃潰瘍時アスピリン錠腎機能低下時ガスター錠認知症時デパス錠 11 4 2 1 1 Epilogue アスピリンとワーファリンが併⽤される理由 Beers Beers Criteria Criteria Japan Ｔable ２表２ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 添付文書が変わるとき添付文書が変わるとき、それは何かが起きたとき。そのわけを知ろう！対策を⽴てられるから。⼥、70代、胃炎(高血圧、脂質代謝異常症その他）検査項目施設基準投与4日目投与126日目（投与中止日） AST（U/L） 10〜40 19 1,381 ALT（U/L）６〜39 13 1,031 LDH（U/L） 115〜245 ー 542 ALP（U/L） 100〜340 272 829 総ビリルビン（mg/dL） 0.2〜1.20 ー 12.13 投与120日目頃、⻩疸、そう痒感を認める。投与126日目、薬疹著明で体の痒みを伴う。採血の結果肝障害著明にて転入院、劇症肝炎と診断。血漿交換、ステロイドパルス療法、抗⽣剤その他の治療を受けたが、ガスモチン中止52日目に死亡。日経DI 2012.3 ガスモチン錠・散使⽤上の注意改訂のお知らせ [改定内容] 重要な基本的注意の追記（2）劇症肝炎や重篤な肝機能障害、⻩疸があらわれることがあるので、⻑期にわたって漫然と投与しないこと。なお、本剤投与中は、観察を十分に⾏い、異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を⾏うこと。また、患者に対し、本剤投与後に倦怠感、食欲不振、尿濃染、眼球結膜⻩染等の症状があらわれた場合は、本剤を中止し、医師等に連絡するよう指導すること。（2012年5月⼤日本住友製薬株式社）まとめ１.添付文書に明記されない副次的な薬理作⽤を⾒逃さないことが⼤切である。２.⼩児・高齢者、妊娠・授乳に対する添付文書情報は不十分な場合が多いので、別の情報媒体を探すことが望ましい。３.しかし、添付文書は読み解く技術を獲得すれば、多くのProblemを解決する。 8