胃の前癌状態患者に対する 内視鏡サーベイランスの費用効用分析 抄 訳 久須美 房子（公益財団法人 天理よろづ相談所病院 消化器内科） Cost-Utility Analysis of Endoscopic Surveillance of Patients with Gastric Premalignant Conditions Miguel Areia,*,† Mário Dinis-Ribeiro,*,† Francisco Rocha Gonçalves*,‡ *CINTESIS – Center for Research in Health Technologies and Information Systems, Faculty of Medicine, Porto University, Porto, Portugal, Department, Portuguese Oncology Institute – Coimbra, Coimbra, Portugal, ‡Portuguese Oncology Institute – Porto, Porto, Portugal †Gastroenterology 要 約 背景：広範な胃の前癌状態は胃癌へ進行するため、サーベイランス・プログラムの実施に意義がある可能 性がある。最新のガイドラインはこれらの患者に対し、3 年ごとの内視鏡フォローアップを提案している。 我々の目的は、広範な胃粘膜萎縮や腸上皮化生など胃の前癌状態である患者の内視鏡的サーベイランス（以 下サーベイ）の費用効用性を明らかにすることである。 対象と方法：サーベイの有無という 2 つの戦略を比較して、マルコフモデルを用いてポルトガルにおける 社会の視点からの費用効用分析を行った。 臨床データは文献の系統的レビューから、費用は公表された国内データから収集し、社会有用性（効用）は 質調整生存年数（QALY）とし EuroQol 質問票を用いた集団研究より算出した。母集団に対するサーベイは 50 歳から開始し、期間を 25 年、費用効用は年率 3％の割引率とした。 プライマリ・アウトカムは、ノーサーベイ群と比較した場合の 3 年ごとの内視鏡サーベイ群の増分費用効 果比（ICER）とし、決定論的感度分析と確率論的感度分析を行った。2 次的アウトカムは、5 年間隔、10 年間隔内視鏡サーベイでのノーサーベイ群との ICER とした。 結果：3 年 ご と の 内 視 鏡 サーベイ の 増 分 費 用 効 果 比 ICER は €18,336 で あ り、支 払 意 思 額 WTP （Willingness To Pay）である 50,000 USD（€ 36,575）を下回り、かつ 5 年または 10 年ごとのサーベイよ りも優位であった。決定論的感度分析でみると内視鏡治療の効用値の影響が大きく、確率論的感度分析で は、78％の症例で費用効果的であった。 結論：前癌状態の患者において、3 年ごとの内視鏡サーベイは費用効果的である。 キーワード：胃癌、内視鏡サーベイランス、費用効用分析、胃癌ハイリスク、腸上皮化生、萎縮性胃炎 対象と方法 ポルトガルの胃癌発生ハイリスクの成人につい 対象集団は、生検を伴う初回内視鏡にて広範な 胃粘膜萎縮と腸上皮化生と診断されたものとし、 て、生存期間に加え、ポルトガル人母集団における サーベイ開始年齢は 50 歳から、期間は 25 年間とし 質問票から抽出した効用値を含めた費用効用分析 た。 を行った。分析の視点は、保険制度、患者、家族、 雇用者の費用を含む社会の立場とした。 © 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 425–436 28 図 1 に示すように、疾病の各段階と可能な治療・ 効果の選択肢に推移確率（遷移率）を加味して組み Areia et al. 胃の前癌状態患者に対する内視鏡サーベイランスの費用効用分析 Cost of Gastric Endoscopic Surveillance Figure 1 Markov model for comparison of endoscopic surveillance every 3 years versus no surveillance. Tree diagram representing all possible options for patients with premalignant gastric lesions, if submitted to a 3-yearly endoscopic surveillance protocol or without surveillance. 樹形図は、3 年ごとの内視鏡サーベイランス・プロトコールに編入された群とノーサーベイの場合の、前癌状態の可能な選択肢を Every branch corresponds to an option for every state (circle) and Markov cycles start at the beginning of each starting branch from the premalig示している。各分岐は、それぞれのサイクルの各状態でのオプションに対応し、前癌状態からの最初の分岐からマルコフサイクルが nant state (circle with an M). On the far right are the terminal states (triangles) for the Markov cycles and patients at these stages, except for the Death stage, return to the beginning of the next cycle after a 1-year cycle. ESD – endoscopic submucosal dissection; QT – chemotherapy; RT – 始まる。一番右端は、△で示すマルコフサイクルの最終段階で、この段階の患者は、死亡者を除き、1 年ごとに次のサイクルの始め radiotherapy. にもどる。ESD – 内視鏡粘膜下粘膜切除術；QT – 化学療法；RT – 放射線療法。 図 1． 3 年ごとの内視鏡サーベイ群とノーサーベイ群を比較するマルコフモデル far on the subject of gastric cancer screening or surveillance. At the same time, we carried out an extensive review of the available literature for systematic reviews 込んだマルコフモデルを作成した ［ソフトウエアは、 or meta-analyses for the best available estimates for T reeAge Pro 2009（TreeAge Software, each transition probability (and not single studies) in terms of progression conditions, distribution by canWilliamstown, MA, ofUSA） を使用］ 。効果に関する cer stage, efficacy of treatments, adverse events, and データは文献の系統的レビューから取得し、経費は、 disease-specific survival [7]. 政府のデータから推計した。サーベイ費用 （管理関 An example of a full electronic search strategy for the PubMed search would be: “(cost benefit [Title/ 連費用を含まない内視鏡検査と手技料）、健康関連 abstract] OR cost effectiveness [Title/abstract] OR cost 費用 （病期とそれに応じた治療にかかる費用） 、有 utility [Title/abstract] OR cost analysis [Title/abstract] OR Markov（サーベイ内視鏡やすべての胃癌治療に model [Title/abstract] OR cost [Title/ 害事象経費 abstract] OR costs [Title/abstract] OR economic [Title/ 関連する費用） 、間接費用 （労働損失や通院費） を abstract]) AND (screening [Title/abstract] OR endoscopy [Title/abstract] OR endoscopic [Title/abstract]) AND 含め、外来受診の頻度などのリソースの使用もコス (stomach neoplasm [Title/abstract] OR gastric cancer [Title/abstract] OR Helicobacter pylori [Title/abstract] OR atrophy [Title/abstract] OR gastritis [Title/abstract] OR 失は含まないこととした。国内データのない雇用者 intestinal metaplasia [Title/abstract] OR dysplasia [Title/ のコストは国家統計局報告の時間給に基づき、移 abstract])”. トに含めた。看護にかかる親戚や介護者の時間損 において単回の標準的健康測定評価より取得した。 © 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 425–436 動費用は自宅と医療機関との距離を基に推計した。 このモデルでは病状・治療に伴う雇用状態・生産 Cost Data 性の変化は含めず、休業期間の費用 （給与） のみを Costs were estimated from national sources for surveillance costs (endoscopy costs and related procedures if 推計した。 applicable including user fees but without administraポルトガル人の母集団における前胃癌状態、胃 tion related costs), health state costs (depending on stage of disease and corresponding treatments), adverse 癌の状態の健康状態と効用は、8 医療施設（教育・ event costs (for endoscopic surveillance and for all gas癌専門、地域病院） で上部消化管内視鏡検査を受 tric cancer treatments available) and indirect costs (working days lost and transportation). Resource use けた 1,434例を対象とする国内横断的研究 （未公刊） 427 29 10 years are dominated by providing less effectiveness at increased costs. The ICER of endoscopic surveillance every 3 years is € 18,366 per QALY with a discount of 3% (€ 14,223 with a discount of 5%), well below the defined threshold of willingness-to-pay, which is € 36,575 (and also below the €30,433 threshold if the from the most influential parameter to the least, and variables not shown had even less influence on the ICER. Variables that most influenced the ICER were the proportion of males or females affected by the disease relative to other important variables such as utilities that differ between genders and to the proportion of patients Table Base case results of endoscopic surveillance versus no surveillance in different schedules 表 1．2ベース・ケースの結果（内視鏡サーベイ群 対 ノーサーベイ群） Endoscopic surveillance No Every 3 years Every 5 years Every 10 years Cost (€) 130 1, 584 1,494 1,818 Incremental cost (€) 1, 454 1, 363 1, 688 Effectiveness (QALY) 13.607 13.687 13.565 13.268 Incremental effectiveness (QALY) 0.079 0.042 0.339 Cost/Effectiveness (€/QALY) Incremental cost/Effectiveness ratio (ICER) (€/QALY) 10 116 110 137 18,336 (Dominated) (Dominated) Endoscopic surveillance every 3 years provides incremental effectiveness with more QALY at the expense of higher costs, while surveillance every 5 or 10 years is clearly provides less effective and more expensive. €, Euros; QALY, quality-adjusted life years; ICER, incremental cost-effectiveness ratio. EQ-5D-5L quality of life questionnaire（EuroQol） 討したが、内視鏡粘膜下粘膜切除術（ESD）の効用 を使用し、死を 0，最良の健康状態の効用値を 1 と が最低値となった場合を除き、すべての症例で閾値 した。患者は除外基準を設けずに組み込み、年齢、 を下回ることが確認された（表 2）。 性別、主訴のデータを集めた。52.6％が男性、50 増分費用効果比（ICER）に最も影響するのは男 歳 以 上 が 74.1 ％、47.3 ％ は 胃 病 変 なしであった。 女比であり、それは、効用値のような男女差のある 27.3％が前胃癌状態であり、10.3％が胃癌の治療 他の重要な変数と相関しているためで、もう 1つは、 歴があるまたは治療中であった。結果は年齢と性別 前癌病変から dysplasia への推移確率（遷移率）で について現行のモデルに適合させ編入された。支 あった。コストの面で最も影響力の高い変数は、 払意思額 ［Willingness To Pay（WTP）］は、他の Figure 2 Cost-effectiveness analysis of endoscopic surveillance every Figure 3 Tornado diagram for deterministic one-way sensitivity analy交通費で、内視鏡や、麻酔、手術、化学療法、放 sis. Variables tested in one-way sensitivity analysis are displayed on the y-axis while the dotted line on the x-axis represents the base case 射線療法などの費用を上回っていた。 value in terms of net monetary benefit in Euros for a willingness-topayすべての変数を共に変動させるモンテカルロ確率 (WTP) of € 36,575, with variables having the widest range for the final result with a wider line at the top. Variables are followed by the 論的感度分析を行うと、1,000 回のシュミレーショ values of their analytical range. Variables not displayed varied even less from the78％で result ofICER the model. K – thousand, p – probability, u – ンのうち は WTP 閾値を下回った。 utility, c – cost, PreToDysplasia – progression from premalignant lesion to dysplasia. 3, 5, and 10 years versus no surveillance. Cost-effectiveness analysis 研究との比較が可能なように 5万 USD に設定した comparing three different endoscopic surveillance strategies, where life years (QALY) and the y-axis represents the cost in Euros (€). The cost-effectiveness frontier is presented by the line between the no-surveillance 結 果every 3 years, while the 5- and baseline and endoscopic surveillance 10-year endoscopic schedule is to the left of the cost-effectiveness このマルコフ・モデルについて、ベースケースで frontier, being dominated by providing less effectiveness. （the 2013 年の為替レートで € 36,575） 。 x-axis represents the effectiveness in quality-adjusted 考 察 のサーベイのコホートの１サイクルを 1 年間分とし て評価し、現実の数値との比較で外的妥当性を確 胃癌患者の生存率を改善する方法の 1 つは、早 431 © 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 425–436 認した。3 年ごとに内視鏡サーベイを行う戦略は、 期発見を増やすことである。それは、浸潤癌に進 ノーサーベイ群と比較すると費用は増加する一方、 行するリスクのある前癌状態の患者のサーベイによ 質 調 整 生 存 年 数［Quality Adjusted Life Years り達成される。最新のガイドラインでは、3 年ごと （QALY）］も増加していた（表 1）。3 年ごとの内視 の内視鏡サーベイが提案されているが、それが費用 鏡 サーベ イ 群 の 1QALY あ た り の 費 用 増 分 は 効果的であることを示す充分な根拠となる研究を €18,336 で、WTP の 50,000USD（€36,575。国民 欠いていた。 総所得の 2 倍を閾値とする場合は、€30,433）を下 我々は、臨床的な選択をモデル化し、それが現 回った。一方、5 年ないし 10 年ごとの内視鏡サーベ 実に適合することを確認し、スクリーニング内視鏡 イは、サーベイ費用は少ないが、進行癌治療の費用 生検にて広範な前癌状態であった場合に 3 年ごとの 増加のためほぼ同様のコストとなり、進行胃癌の 内視鏡で患者をフォローすることが、費用効果的で 症例増加により効用は減少した。 あることを検証した。 1 次元決定論的感度分析にて各変数の影響を検 30 表 3 に、我々の研究と、他の文献との比較を示 胃の前癌状態患者に対する内視鏡サーベイランスの費用効用分析 Areia et al. Cost of Gastric Endoscopic Surveillance Range for sensitivity analysis Variable Lower value Higher value Change in incremental cost-effectiveness ratio (ICER) Proportion of male Utility if Premalignant condition if male Utility if Premalignant condition if female Utility if ESD if male Progression from premalignant to dysplasia Utility if ESD if female Utility if cancer if female Utility if cancer if male Cost of transport Cost of ESD Cost of endoscopy Cost of anesthesia Proportion of endoscopies under anesthesia Cost of surgery Cost of radiotherapy Cost of cancer staging Cost of chemotherapy Cost of working day 0.58 0.79 0.66 0.50 0.004 0.64 0.85 0.74 1.00 0.083 18,841 17,410 17,541 42,875 13,684 17,857 19,366 19,207 12,326 31,887 0.33 0.42 0.49 0 886 57 174 0.06 1.00 0.97 0.83 25 980 63 192 0.18 36,779 20,318 19,071 17,909 18,173 18,117 18,223 17,535 13,036 16,032 17,655 20,044 18,499 18,555 18,449 19,137 1, 814 2 ,587 268 15,491 46 2 , 004 2 , 859 296 17,121 58 18,302 18,317 18,332 18,342 17,762 18,370 18,355 18,340 18,330 18,909 3 Deterministic one-way sensitivity 表Table 2． 決定論的一次元感度解析結果（3 年 analysis results of endoscopic surveillance ごとの内視鏡サーベイ施行群 対 every ノーサーベイ群） 3 years versus no surveillance ESD, Endoscopic submucosal dissection. progressing from premalignant conditions to dysplasia. cost of transport, which was even more relevant than all 費用効用計算を採用しておらず、患者や雇用者の the usually used medical costs such as endoscopy, anes本研究の限界は以下の通りである。①本モデル thesia, surgery, chemotherapy, and radiotherapy. In Table 3, the same variables are displayed along with は詳細ではあるが、現実にあり得るすべての選択肢 費用を含めた「社会の立場」からの分析ではない。 には対応してはいない。②研究対象の母集団から 我々の研究では、他の文献からの基本設定や他の 直接得た効用値を使用してはいるが、それだけに効 母集団のものではなく、唯一、その母集団に特異的 用値の変数の信頼区間の幅は広くバイアスにさら な効用値を採用している。これら 3 つの論文では、 されている。③感度分析のための範囲と分布は、 サーベイの費用対効果について結果が対立している 総じて文献からは得られないため我々の採用した近 が、おそらくは、高 度 の 萎 縮 や 腸 上 皮 化 生 から 似が最適ではない可能性がある。④ポルトガル人を dysplasia、胃癌への進行に関して異なる推移確率 母集団とするデータで形成したモデルであり、他国 （遷移率）を採用したことによる。そこで我々はこの においてその一般化可能性を検証するには、主に費 す。他の研究は我々のような QALYvariable を組み込んだ In terms of cost, the most influential was the 3 つの従前モデルのフルレンジを含めた感度分析を 用について調整が必要である。 行った。 Figure 4 Scatter plot for probabilistic Monte Carlo sensitivity analysis of the endoscopic surveillance every 3 years versus no surveillance. Scatter plot representing 1000 simulations in a Monte Carlo probabilistic sensitivity analysis where the x-axis represents incremental effectiveness in terms of quality-adjusted Life years (QALY) and the y-axis represents incremental costs in Euros. The ellipse surrounds the estimates that fall within the 95% confidence intervals. Cost-effective simulations are on the right-hand side and below the dotted line representing the willingness-to-pay threshold, set at € 36,575 and comprise 78% of all simulations. 432 Figure 5 Acceptability curve of the endoscopic surveillance every 3 years versus no surveillance. Acceptability curves comparing both strategies, where the x-axis represents the willingness-to-pay in Euros per quality-adjusted life years (QALY) and the y-axis represents the probability of cost-effectiveness, ranging from 0 to 100%. The intersection represents the point where, for a willingness-to-pay value of € 18,336 per QALY, the option for endoscopic surveillance every 3 years has a probability of 50% to be cost-effective compared with the absence of surveillance, well below the threshold of € 36,575; the higher the threshold is, the higher is the probability that the surveillance is cost-effective. K – thousand. © 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 425–436 31 QALY, the 3-year surveillance strategy has a probability of 50% to be cost-effective compared with the absence of surveillance; the higher the threshold is, the higher is the probability that the surveillance is cost-effective. effective to follow patients by endoscopy every 3 years if they present extensive premalignant conditions detected at start by an opportunistic screening endoscopy with biopsies. Our model shows an incremental cost-effectiveness ratio of only € 18,336 per QALY, well below the Table 4 Published models of economic studies on endoscopic surveillance of premalignant conditions versus no surveillance, compared with the present study 表 3． 前癌状態に対するサーベイの有無に関する経済的研究のモデル 既報と本研究との比較 Study (1st author, publication year) Type of study Country/Model year Intervention Perspective Threshold/Unit Population Sensitivity analysis Source of effectiveness Result (ICER) Relevant variables in sensitivity analysis Strengths/Limitations Type of review Model complexity Number of variables (clinical, cost) Utilities Threshold Conclusion Present study Dinis-Ribeiro (2007) Hassan (2010) Yeh (2010) Cost-utility Portugal, 2013 Endoscopy every 3 years Societal 50,000 US dollars (36,575 Euros) Extensive premalignant lesions One-way, Probabilistic LYS, QALY 18,336 € per QALY Utilities Cost-utility Portugal, Unknown Chromoendoscopy every 1 year Health service Unknown Euros Cost-effectiveness USA, 2008 Endoscopy every 1 year Health service 100,000 US dollars Cost-utility USA, 2007 Endoscopy every 10 years Societal 50,000 US dollars Extensive premalignant lesions One-way QALY 1, 868 € per QALY Quality of life after surgery Intestinal metaplasia Intestinal metaplasia Two-way, Probabilistic LYS 72,519 USD per LYS Cancer incidence reduction One-way, Probabilistic QALY 544,500 USD per QALY Surgical risks Gender proportion Chemotherapy cost Cancer down-staging Strengths: Systematic review Extensive Extensive [36,56] Limitations: Not detailed Simple Small [3,6] Limitations: Not detailed Simple Small [2] Success of endoscopic resection Limitations: Not detailed Simple Moderate [10,25] Utilities from specific population According to guidelines Endoscopy every 3 years is cost-effective for extensive atrophy or intestinal metaplasia Utilities from other populations Not detailed Chromoendoscopy every 1 year is cost-effective for extensive atrophy or intestinal metaplasia No utilities Not conventional Endoscopy every 1 year is cost-effective for intestinal metaplasia Utility valuations not detailed Endoscopy every 10 years is not cost-effective for intestinal metaplasia USA, United States of America; LYS, life years saved; QALY, quality-adjusted Life years; ICER, incremental cost-effectiveness ratio. 433 © 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 425–436 西欧の中では胃癌罹患率の高いポルトガルにおける ハイリスク群を対象とした内視鏡検診の間隔をめぐる ると 効 用 値 ひいては 結 果 が 変 動 する 可 能 性 がある。 医療経済的研究である。社会の視点で QALY を効果の Health Service の視点からアウトカムを獲得生存年 指標とする費用効用分析であり、そのため同国内での （Life Years Saved）とした場合の費用効果もみてみ QOL 測定や医療費以外の経費の推計を伴っている。感 度分析にもあるように QOL 関連項目や交通費が結果 32 に影響しており、対象集団や QOL の測定方法が変わ たいと思う。
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