Neue Therapieprinzipien bei soliden Tumoren Prof. Dr. Jochen Greiner Ärztlicher Direktor Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin Diakonie-Klinikum Stuttgart Leiter Tumorimmunologie am Universitätsklinikum Ulm Gliederung • Grundlegende Entwicklungen - Moderne bildgebende Diagnostik von Tumoren - Molekulare Diagnostik von Tumoren - Allgemeines zur Tumortherapie • Neue Therapieprinzipien - Tyrosinkinase-Inhibitoren - Antikörpertherapien - Immuntherapien • Einsatz dieser Therapieformen in der Praxis bei verschiedenen Tumoren - Melanome - Lungentumore - Maligne hämatologische Erkrankungen Lymphome - PET-CT Neue Diagnostikmethoden Genchip Mutations-Analytik Somatische Mutationsfrequenzen im Exom von 3,083 “Tumour–normal pairs” MS Lawrence et al. Nature 000, 1-5 (2013) doi:10.1038/nature12213 Multiplatform Analysis of 12 Cancer Types Reveals Molecular Classification within and across Tissues of Origin Hoadley et al., Cell 2014 Verbesserung der Überlebenszeit bei der BCR-ABL positiven CML 1983 – 2011 Q 6XUYLYDOSUREDELOLW\ ,PDWLQLE± &0/,9 \HDUVXUYLYDO \HDUVXUYLYDO ,)1RU6&7± &0/,,,$\HDUVXUYLYDO ,)1RU6&7± &0/,,, \HDUVXUYLYDO &0/,,, ,)1± \HDUVXUYLYDO +\GUR[\XUHD± \UVXUY %XVXOIDQ± \HDUVXUYLYDO <HDUDIWHUGLDJQRVLV 'ĞƌŵĂŶD>^ƚƵĚLJ'ƌŽƵƉ Prinzip – Antikörper-Wirkung “Killerzelle” Tumorzelle Generelle Entwicklungen in der Onkologie Zielgerichtete Therapien, wie TyrosinkinaseInhibitoren und Monoklonale Antikörper Immuntherapien „Histologie übergreifende“ Therapien Von histologischen Entitäten unabhängige Mechanismen bei malignen Erkrankungen Mutationen BRAF ALK KIT RAS Haarzellleukämie, Melanom, Kolorektales Ca Vemurafenib,Dabrafenib, Trametinib Hirntumore, Lungentumore, SD-Tumore Crizotinib, Ceritinib, Alectinib Lungenkarzinom, Lymphom GIST-Tumore, CBF-Leukämien Imatinib, Dasatinib, Regorafenib Vielzahl maligner Erkrankungen Überexpression, Amplifikation, +/- Mutation EGFR Vielzahl maligner Erkrankungen Angiogenese M-TOR HER2-neu Cetuximab, Panitumumab, Erlotinib, Afatibib, Gefitinib Vielzahl maligner Erkrankungen Bevacizumab, Sunitinib, viele TKIs Nierenzellkarzinom, Mammakarzinom Everolimus, Temsirolimus Mamma-Karzinom, Magenkarzinom Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib, T-DM1 PI3K B-CLL, Mammakarzinom Idelalisib Immuntherapien Monoklonale Antikörper, zelluläre IT, Immuncheckpoint, Viele AK, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, unspezifische IT Blinatumomab Überblick Immuntherapeutische Ansätze Cellular immunotherapies Allogeneic stem cell Donor lymphocyte infusions (DLI) Adoptive T cell transfer Vaccination strategies (Peptide, DNA, RNA, protein) Dendritic cell therapy Gene transfer (DLI, DC, T- Monoclonal antibodies - Rituximab (anti-CD20) - Ofatumomab (anti-CD20) - Alemtuzumab (anti-CD52) - Bevacizumab (anti-VEGF) - Trastuzumab (anti-Her2/neu) - Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) - Cetuximab (anti-EGFR) - Panitumumab (anti-EGFR) transplantation Unspecific immunotherapies / Immunomodulation Antibody-based immunotherapies Cytokines (IL-2/Interferon alpha) IL-2 and Histamine Modification of the microenvironment Immunomodulating drugs Bispecific antibodies like Lenalidomide, - BITE MT103 - Removab Pomalidomide, demethylating agents, Immun-Checkpoint Antibodies - Ipilimumab (anti-CTLA-4) - Anti-PD-1 - Anti-PD-L1 cells) Conjugated antibodies ATRA etc. Inhibition of Tregs Immun-Checkpoint Inhibitoren ĺ PD-1 Antikörper ĺ CTLA-4 Antikörper Pardoll et al., Nature Reviews Cancer 2012 Anteil Überlebender Ipilimumab beim met. Melanom – Phase III Studie (Zulassungsstudie) P<0.001 bzw. p=0.003 Jahre Hodi et al., NEJM 2010 PD-1 inhibiert eine T-Zell-Antwort Adaptiert nach Pardoll et al., Nature Reviews Cancer 2012 Anti-PD-1 (Nivolumab) - Melanom Brahmer et al., NEJM 2012 Topalian et al., NEJM 2012 Kombination Immun-Checkpoint Inhibition Wolchok et al., NEJM 2013 Inzidenz von Mutationen beim NSCLC-Adenokarzinom - Entwicklung zu Biomarker-orientierten Therapiestrategien ROS1 fusion 1% HER2 mutation 2% MEK mutation 2% RET translocation 2% MET amplification 3% EML4-ALK fusion 5% BRAF mutation 2% PIK3CA mutation 3% Unbekannt 35% KRAS mutation 25% Adapted from Riely et al. EGFR mutation 21% EML4-ALK-Fusion bei NSCLC Update - Phase II-Studie, 2nd-line, mit Crizotinib (inhibiert ALK/MET) bei ALK+ fortgeschrittenem NSCLC Ansprechen ORR: 57%, PFS 6 Mo: 72%, nur geringe Tox.; Phase III ongoing Scagliotti et al., ASCO 2011 # 7514 Kwak et al., NEJM 2010 EGFR-Inhibition bei EGFR-mutierten Patienten in der first-line Therapie des mNSCLC IPASS Trial (Gefitinib) Mok et al. NEJM 2009 EURTAC Trial (Erlotinib) Rosell et al., Lancet Oncol 2012 LUX-Lung 3 Trial (Afatinib) Yang et al., Lancet Oncol 2012 Gefitinib und Erlotinib zugelassen, Afatinib demnächst
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