Neue Therapieprinzipien

Neue Therapieprinzipien bei
soliden Tumoren
Prof. Dr. Jochen Greiner
Ärztlicher Direktor
Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Diakonie-Klinikum Stuttgart
Leiter Tumorimmunologie am
Universitätsklinikum Ulm
Gliederung
• Grundlegende Entwicklungen
- Moderne bildgebende Diagnostik von Tumoren
- Molekulare Diagnostik von Tumoren
- Allgemeines zur Tumortherapie
• Neue Therapieprinzipien
- Tyrosinkinase-Inhibitoren
- Antikörpertherapien
- Immuntherapien
• Einsatz dieser Therapieformen in der Praxis bei
verschiedenen Tumoren
- Melanome
- Lungentumore
- Maligne hämatologische Erkrankungen
Lymphome - PET-CT
Neue Diagnostikmethoden
Genchip
Mutations-Analytik
Somatische Mutationsfrequenzen im Exom von 3,083
“Tumour–normal pairs”
MS Lawrence et al. Nature 000, 1-5 (2013) doi:10.1038/nature12213
Multiplatform Analysis of 12 Cancer Types Reveals
Molecular Classification within and across Tissues of Origin
Hoadley et al., Cell 2014
Verbesserung der Überlebenszeit bei der BCR-ABL
positiven CML 1983 – 2011
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Prinzip – Antikörper-Wirkung
“Killerzelle”
Tumorzelle
Generelle Entwicklungen in der
Onkologie
Zielgerichtete
Therapien, wie
TyrosinkinaseInhibitoren und
Monoklonale
Antikörper
Immuntherapien
„Histologie
übergreifende“
Therapien
Von histologischen Entitäten unabhängige Mechanismen bei
malignen Erkrankungen
Mutationen
BRAF
ALK
KIT
RAS
Haarzellleukämie, Melanom, Kolorektales Ca Vemurafenib,Dabrafenib, Trametinib
Hirntumore, Lungentumore, SD-Tumore
Crizotinib, Ceritinib, Alectinib
Lungenkarzinom, Lymphom
GIST-Tumore, CBF-Leukämien
Imatinib, Dasatinib, Regorafenib
Vielzahl maligner Erkrankungen
Überexpression, Amplifikation, +/- Mutation
EGFR
Vielzahl maligner Erkrankungen
Angiogenese
M-TOR
HER2-neu
Cetuximab, Panitumumab,
Erlotinib, Afatibib, Gefitinib
Vielzahl maligner Erkrankungen Bevacizumab, Sunitinib, viele TKIs
Nierenzellkarzinom, Mammakarzinom Everolimus, Temsirolimus
Mamma-Karzinom, Magenkarzinom Trastuzumab, Pertuzumab,
Lapatinib, T-DM1
PI3K
B-CLL, Mammakarzinom
Idelalisib
Immuntherapien
Monoklonale Antikörper, zelluläre IT, Immuncheckpoint, Viele AK, Ipilimumab,
Nivolumab, Pembrolizumab,
unspezifische IT
Blinatumomab
Überblick Immuntherapeutische Ansätze
Cellular
immunotherapies
ƒ
Allogeneic stem cell
ƒ
Donor lymphocyte
infusions (DLI)
ƒ
Adoptive T cell transfer
ƒ
Vaccination strategies
(Peptide, DNA, RNA,
ƒ
protein)
ƒ
Dendritic cell therapy
ƒ
Gene transfer (DLI, DC, T-
Monoclonal antibodies
- Rituximab (anti-CD20)
- Ofatumomab (anti-CD20)
- Alemtuzumab (anti-CD52)
- Bevacizumab (anti-VEGF)
- Trastuzumab (anti-Her2/neu)
- Trastuzumab-Emtansine (T-DM1)
- Cetuximab (anti-EGFR)
- Panitumumab (anti-EGFR)
transplantation
ƒ
Unspecific
immunotherapies /
Immunomodulation
Antibody-based
immunotherapies
ƒ
ƒ
Cytokines (IL-2/Interferon
alpha)
ƒ
IL-2 and Histamine
ƒ
Modification of the
microenvironment
ƒ
Immunomodulating drugs
Bispecific antibodies
like Lenalidomide,
- BITE MT103
- Removab
Pomalidomide,
demethylating agents,
Immun-Checkpoint Antibodies
- Ipilimumab (anti-CTLA-4)
- Anti-PD-1
- Anti-PD-L1
cells)
ƒ
Conjugated antibodies
ATRA etc.
ƒ
Inhibition of Tregs
Immun-Checkpoint Inhibitoren
ĺ PD-1 Antikörper
ĺ CTLA-4 Antikörper
Pardoll et al.,
Nature Reviews Cancer
2012
Anteil Überlebender
Ipilimumab beim met. Melanom – Phase III Studie
(Zulassungsstudie)
P<0.001 bzw. p=0.003
Jahre
Hodi et al., NEJM 2010
PD-1 inhibiert eine T-Zell-Antwort
Adaptiert nach Pardoll et al., Nature Reviews Cancer 2012
Anti-PD-1 (Nivolumab) - Melanom
Brahmer et al., NEJM 2012
Topalian et al., NEJM 2012
Kombination Immun-Checkpoint Inhibition
Wolchok et al., NEJM 2013
Inzidenz von Mutationen beim NSCLC-Adenokarzinom
- Entwicklung zu Biomarker-orientierten
Therapiestrategien
ROS1
fusion 1%
HER2
mutation 2%
MEK
mutation 2%
RET
translocation 2%
MET
amplification 3%
EML4-ALK
fusion 5%
BRAF
mutation
2%
PIK3CA
mutation 3%
Unbekannt 35%
KRAS
mutation 25%
Adapted from Riely et al.
EGFR
mutation 21%
EML4-ALK-Fusion bei NSCLC
Update - Phase II-Studie, 2nd-line, mit Crizotinib (inhibiert ALK/MET) bei
ALK+ fortgeschrittenem NSCLC
Ansprechen
ORR: 57%, PFS 6 Mo: 72%, nur geringe Tox.; Phase III ongoing
Scagliotti et al., ASCO 2011 # 7514
Kwak et al., NEJM 2010
EGFR-Inhibition bei EGFR-mutierten Patienten in der
first-line Therapie des mNSCLC
IPASS Trial
(Gefitinib)
Mok et al.
NEJM 2009
EURTAC Trial
(Erlotinib)
Rosell et al.,
Lancet Oncol 2012
LUX-Lung 3 Trial
(Afatinib)
Yang et al.,
Lancet Oncol 2012
Gefitinib und Erlotinib zugelassen, Afatinib
demnächst