Friedrich Prischl - Diabetische Nephropathie und Progression

Referat beim Wintermeeting der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie am 20.03.2015, Hotel Jagdhof, Hof bei Salzburg
H Rennke, UpToDate Feb 2015
Diabetische Nephropathie
und
Progression
Univ.Doz. Dr. Friedrich Prischl
Bereich Nephrologie, 4. Interne Abteilung
Klinikum Wels-Grieskirchen GmbH
mail: [email protected]
!
f
cp
Spectrum of renal disease
in diabetes
Albuminuric
Diabetic kidney disease
Nonalbuminuric
Diabetes
Non-diabetic kidney disease
Indicators: Absence of retinopathy
Short diabetes duration
Atypical chronology
Hematuria
Systemic disease
Nephrotic syndrome
J Teng et al. Nephrology 19: 528-536, 2014.
Relevance:
Potentially treatable
Potential remission
!
f
cp
Progressionsvorhersage bei DKD
anhand Albuminurie
Figure 1 from: RA Hoefield et al. Nephrology Dialysis Transplantation 26: 887-892, 2011.
DKD = diabetic kidney disease
!
f
cp
Die Schlagzeilen
• Epidemiologie: Inzidenz von DM 2 zur NET sinkt
• Neuere pathophysiologische Aspekte
• Diagnosestellung bei Diabetes und diabetischer
Nierenerkrankung
• Neues (und altes) zur antidiabetischen Therapie
• Prognosefaktoren
• Komplikationen und Comorbidität
• Leitlinien und Therapieziele – national und
international
• Zukunftsentwicklungen
!
f
cp
„Natürlicher“ Verlauf der
Nephropathie-Entstehung bei Typ 1 Diabetes
Typ 1 DM ohne NP
Mikroalbuminurie
Nephropathie
70
30
 15 a 
15
   alle
15
 30 a  ESRD
Nach: TJ Orchard et al. Diabetes 39: 1116, 1990 and M Krolewski et al. Kidney Int 50: 2041, 1996.
f
cp
Modern day clinical course of of type 1
diabetes mellitus after 30 years duration*
Cum. Incidence proliferative retinopathy
Nephropathy at 30 years:
25 % DCCT-conventional
17 % Pittsburg EDC
9 % DCCT – Intensive
Cum. Incidence cardiovascular disease
Pittsburg Epidemiology Diabetes Complications
DCCT – Conventional therapy
DCCT – Intensive Therapy
Aus: * Arch Intern Med 169 (14): 1307-1316, 2009.
f
cp
Nephropathie-Entwicklung
bei Typ 2 Diabetes
Typ 2 DM ohne NP
Mikroalbuminurie
Proteinurie
Niereninsuffizienz
69,2
30,8
25,0
5,0
0,8
Nach: AI Adler et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The UKPDS 64. Kidney Int 63: 225, 2003
f
cp
387 Millionen Diabetiker weltweit
46,3% nicht diagnostiziert
Nach: The International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 6th edition revision 2014.
http://www.idf.org./sites/default/files/attachments/2014-11-13-IDF-Diabetes-Atlas-rv.pptx.
Last accessed: March 2nd, 2015.
!
f
cp
Ca. 52 Mio. Europäer haben Diabetes
(International Diabetes Federation)
Nach: The International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 6th edition revision 2014.
http://www.idf.org./sites/default/files/attachments/2014-11-13-IDF-Diabetes-Atlas-rv.pptx.
Last accessed: March 2nd, 2015.
!
f
cp
Diabetes-Prävalenz
Österreichischer Diabetesbericht 2013
Österreichische Bevölkerung >14a
5916 DiabetikerInnen
je 100.000 EW
Nicht-Diabetiker
Ärztl. diagostizierte Diabetiker
Vermutete Dunkelziffer Diabetiker
R Griebler et al. Österr. Diabetesbericht 2013; BM f G. Zahlenschätzungen nach Österr.Gesundheitsbefragung
2006/2007 und Schätzung der internationalen Diabetesvereinigung von 2011. Accessible via www.oedg.org/
f
cp
Prävalenz: Diabetes und
chronische Nierenerkrankung
Verteilung der Patienten über die Stadien der chronischen Nierenerkrankung
CKD
2
CKD
3
CKD
1
CKD
4–5
Keine
CKD
†1
CKD
Stadium
eGFR
(ml/min)
%
Patienten
keine CKD
≥90*
~55%
1
≥90**
~10%
2
60–89**
~12%
3
30–59
~20%
4–5
<29
~3%
Keine Albuminurie, ** Albuminurie. CKD: Chronic kidney disease ~ chronische Nierenerkrankung;
eGFR: Estimated ~ errechnete glomeruläre Filtrationsrate.
Nach: † NHANES IV, 1999 – 2004 und 1 Koro CE, et al. Clin Ther 2009;31:2608–17.
f
cp
Inzidente Patienten mit chronischer
Nierenersatz-Therapie nach primär
renaler Diagnose, 1965-2013
2014: 50 Jahre Dialysetherapie in Österreich
1400
Vask(70-79)
1200
DM-2
1000
DM-1
800
Rest(82-99)
600
IN/PN(20-39)
Hered(40-69)
400
GN(10-19)
200
2013
2011
2009
2007
2005
2003
2001
1999
1997
1995
1993
1991
1989
1987
1985
1983
1981
1979
1977
1975
1973
1971
1969
1967
0
1965
SN(00)
Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations-Register. Jahresbericht 2013. www.nephro.at,
Last accessed March 8th, 2015.
!
f
cp
Jährliche Inzidenz zur Nierenersatztherapie (HD + PD) in Österreich:
Typ 1- und Typ 2-Diabetes 1965 - 2013
F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,
!
f
cp
Alter bei Dialysebeginn:
Nicht-DM vs. Typ 1-DM vs. Typ 2-DM
1965-2013
80
70
60
50
68.6
64.3
47.1
40
30
T2-DKD-ESRD-Pts.
20
non-DKD-ESRD-Pts.
10
T1-DKD-ESRD-Pts.
0
Fig.2 from_ F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis- Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant.
!
f
cp
Annual incidence to renal replacement therapy in Austria:
Type 1- and type 2-diabetic kidney
disease with ESRD 1965 - 2013
2004
50
Number of patients PMP
45
40
35
30
25
20
Type
Type
Type
Type
2-DKD-pts
2_DKD-pts adjusted
1-DKD-pts
1-DKD-pts adjusted
1991
15
10
5
0
Year
Crude data and data adsjusted for the EU-27 age and gender distribution per million population (PMP).
F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,
!
f
cp
Annual incidence to renal replacement therapy in Austria:
Diabetic vs. non-diabetic kidney disease
1965 - 2013
120
Number of patients PMP
100
80
60
40
20
0
Non-DKD-pts
Type 2-DKD-pts
Type 1-DKD-pts
Year
Non-DKD-pts adjusted
Type 2-DKD-pts adjusted
Type 1-DKD-pts adjusted
Crude data and data adsjusted for the EU-27 age and gender distribution per million population (PMP).
F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,
!
f
cp
5-Jahres-Überleben bei diabetischen ESRDPatienten: 1997/98 versus 2007/08
Wahrscheinlichkeit
Survival
probability
1
0,9
1997- 98
2007- 08
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
12
24
36
PatSurv(m
)
Survival in months
48
60
Fig.3a from: F Prischl, R Kramar et al., Austrian Dialysis- Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant.
!
f
cp
5-Jahres-Überleben: Nicht-Diabetiker
Perioden-Vergleich 1997/98 mit 2007/08
1
0,9
1997- 98
2007- 08
Wahrscheinlichkeit
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
12
24
36
48
60
PatSurv(m )
Fig.3b from: F Prischl, R Kramar et al., Austrian Dialysis- Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant.
!
f
cp
Diabetic kidney disease
Incidence rates in different countries
Country
Incidence rate of ESRD
due to DKD - pmp
Diabetes
national prevalence %
Norway
14.5
5.85
The Netherlands
18.6
7.31
Spain
29.3
8.14
Denmark
29.7
7.51
Sweden
29.7
5.71
France
32.4
7.30
Belgium
37.8
6.63
Austria
39.7
5.90
Japan
131.3
11.20
USA
159.2
10.94
Modified from Table 3 in: PR van Dijk et al. BMJ Open 2015;5;e005624. doi: 10.1136/bmjopen-2014005624. Data based on 2011. DKD = diabetic kidney disease, ESRD = end stage renal disease, pmp =
per million population
!
f
cp
Incidence or ESRD attributed to diabetes
in USA and Puerto Rico 1996-2007
Auch in USA größere regionale
Unterschiede!
* Erwachsene, behandelt für DM, stiegen von ~9 auf ~19 Mio Menschen!
* ESRD-Inzidenz absolut von 32716 (1996) auf 48712 (2007) gestiegen!
* Rate (ESRD/100000 Diabetiker) fiel von 304,5 (1996) auf 199,1 (2007)!
Aus: Morbidity and Mortality Weekly Report Vol.59, No. 42, Oct 29, 2010.
f
cp
Prävalenz 2004-2013 von
Patienten an Nierenersatztherapie
52%
2004
52%
2005
2007
51%
2008
51%
52%
2009
2011
2012
2013
3465
52%
2006
2010
3316
51%
3
50%
50%
50%
3535
3615
3706
269
288
349
343
362
3850
377
3883
49%
379
3890
3928
4000
Hämodialyse
355
389
423
Peritonealdialyse
3344
n = 6929
48%
3480
n = 7233
48%
3629
n = 7513
48%
3777
n = 7735
49%
3833
n = 7901
49%
3966
n = 8193
48%
4063
49%
4193
4355
4510
n = 8325
50%
50%
50%
n = 8438
n = 8672
n = 8933
Transplantation
Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister ÖDTR, Jahresbericht 2013 der Österreichischen
Gesellschaft für Nephrologie (mit Zusatzauswertungen). www.nephro.at, last accessed March 8th, 2015
!
f
cp
Type 1- and type 2-diabetic kidney disease with ESRD
Prevalence to RRT in Austria PMP:
1965 - 2013
180
Number of patients PMP
160
140
120
Type
Type
Type
Type
2-DKD-pts
2_DKD-pts adjusted
1-DKD-pts
1-DKD-pts adjusted
100
80
60
40
20
0
Year
Crude data and data adsjusted for the EU-27 age and gender distribution per million population (PMP).
F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,
!
f
cp
Diabetic and non-diabetic kidney disease with ESRD
Prevalence to RRT in Austria PMP:
1965 - 2013
Number of patients PMP
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Non-DKD-pts
Type 2-DKD-pts
Type 1-DKD-pts
Year
Non-DKD-pts adjusted
Type 2-DKD-pts adjusted
Type 1-DKD-pts adjusted
Crude data and data adsjusted for the EU-27 age and gender distribution per million population (PMP).
F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,
!
f
cp
Diabetes als ESRD-Ursache
versus Diabetes als Comorbidität
Kein
Diabetes
n=10602
DM ESRDUrsache
n=3624
DM Comorbidität
n=1193
p<
Ursache vs.
Comorb.
62.8±15.7
63.0±12.8
67.7±12.6
0.001
Männlich %
62
59
62
0.08
Zerebrovaskuläre
Erkrankung %
12
21
21
0.42
Periphere art. Verschlusskrankheit %
18
39
34
0.56
Koronare
Herzkrankheit %
23
38
42
0.53
1962
1098
226
0.001
Alter a
Patienten aus
Österreich
MA Schroijen, MWM van de Luijtgaarden, M Noordzij, P Ravani, F Jarraya, F Collart, KG Prütz, DG Fogarty, T
Leivestad, FC Prischl, C Wanner, FW Dekker, KJ Jager, OM Dekkers. Diabetologia 56: 1949-1957, 2013.
f
cp
5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit
Kein-DM vs DM-PRD vs DM-Comorb
Kein Diabetes
Diabetes als Comorbidität (Co-M)
Diabetes – primäre Nierenerkrankung (PRD)
MA Schroijen, MWM van de Luijtgaarden, M Noordzij, P Ravani, F Jarraya, F Collart, KG Prütz, DG Fogarty, T
Leivestad, FC Prischl, C Wanner, FW Dekker, KJ Jager, OM Dekkers. Diabetologia 56: 1949-1957, 2013.
f
cp
Glucose-Hömöostase
Enge Regulation zw. ~60 und 160 mg%
Teleologisch sinnvoll, warum?
Akute Effekte:
Chronische Effekte:
• Gefahr der dia• Gefahr der diabetischen Ketoacidose
betischen Retinopathie
• Gefahr der hyper• Gefahr der diaosmolaren Entgleisung
betischen Neuropathie
• Gefahr der dia• Hypoglycämie-Gefahr
betischen Nephropathie
mit Arrythmien, neu• Gefahr der prämaturen
rologische DysAtherosklerose
funktion, Koma,
Krampfanfälle, Tod.
Aus: JE Gerich. Diabetic Medicine 27: 136-142, 2010.
!
f
cp
Renales Glucose-Handling:
3 Mechanismen
Glucose-Freisetzung in die
Zirkulation via Gluconeogenese
Glucose-Aufnahme aus der
Zirkulation (für den eigenen
Energiebedarf)
Reabsorption von Glucose aus
dem Glomerulumfiltrat zur
Glucose-Konservierung
Erstbeschreibung: H Bergman & DR Drury. The relationship of kidney function to the glucose utilization of the
extra abdominal tissue. Am J Physiol 124: 279-284, 1938. Aus: JE Gerich. Diabetic Medicine 27: 136-142, 2010.
!
f
cp
Mechanisms and sources of
glucose release into the circulation
in the post-absorptive state
Overall rate ~ µmol/kg/min (%)
Hepatic contribution
10
7.5-8.0 (75-80)
Glycogenolysis
4.5-5.0 (45-50)
Gluconeogenesis
2.5-3.0 (25-30)
Renal contribution
Glycogenolysis
Gluconeogenesis
2.0-2.5 (20-25)
0
2.0-2.5 (20-25)
After 14-16 hours overnight fast:
Glucose release 75-80% liver and 20-25% kidney
After 48 hours fasting:
Virtually all glucose released is from gluconeogenesis,
and liver and kidney contribute ~equally
From: Gerich JE. Diabtes Obes metab 2: 345-350, 2000. Landau BR et al. J Clin Invest 98: 378-385, 1996.
Stumvoll M et al. Diabetologia 40: 749-757, 1997.
!
f
cp
Mechanisms and sources of
glucose release into the circulation
in the post-absorptive state
Overall rate ~ µmol/kg/min (%)
Hepatic contribution
10
7.5-8.0 (75-80)
Glycogenolysis
4.5-5.0 (45-50)
Gluconeogenesis
2.5-3.0 (25-30)
Renal contribution
Glycogenolysis
Gluconeogenesis
2.0-2.5 (20-25)
0
2.0-2.5 (20-25)
After 14-16 hours overnight fast:
Glucose release 75-80% liver and 20-25% kidney
After 48 hours fasting:
Virtually all glucose release is from gluconeogenesis,
and liver and kidney contribute ~equally
Nach: Gerich JE. Diabtes Obes metab 2: 345-350, 2000. Landau BR et al. J Clin Invest 98: 378-385, 1996.
Stumvoll M et al. Diabetologia 40: 749-757, 1997.
!
f
cp
Die Realität:
3x täglich „postprandial state“ von 4-6 h
Glucose
ingestion
PlasmaGlucose 
Hepatische
Glycogenolyse
hört auf
Auffüllung
hepatischer
Glycogenspeicher
PlasmaInsulin 
PlasmaGlucagon 
Renale
Gluconeogenese
 2fach
~60% d. endogenen
Glucosefreisetzung
Nach: Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2: 345-350, 2000. Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 282:
E419-E427, 2002. Meyer C et al. Diabetes 48: 943-948, 1999.
!
f
cp
Glucose-Utilisation
Nach einer Glucose-Mahlzeit…
• ~ 45 % werden hepatal in Glycogen umgebaut
• ~ 30 % werden in die Muskulatur aufgenommen und später in Glycogen umgebaut
• ~ 15 % werden vom Gehirn aufgenommen
• ~ 5 % werden vom Fettgewebe aufgenommen
• ~ 10 % werden von den Nieren aufgenommen
(vor allem in der Medulla [wo eine sehr niedrige
O2-Spannung herrscht] zur Energiegewinnung
mittels anaerober Glycolyse ~ Warburg-Effekt)
• Die Nieren produzieren 15-55 g, metabolisieren 25-35 g, filtrieren
und reabsorbieren ~180 g Glucose in 24 Stunden.
Nach: Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2: 345-350, 2000. Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 282:
E419-E427, 2002.
!
f
cp
Glukose-Dysregulation
bei chronischer Niereninsuffizienz
Eingeschränkte Nierenfunktion
Reduzierte
Katecholamin
Freisetzung
 renale
Gluconeogenese
Urämische
Malnutrition
Hypoglykämie
renaler
Insulinabbau
 renale
InsulinClearance
UrämieToxine
 hepat.
InsulinAbbau
GlukoseDysregulation
Sek.
Hyperpara

Vitamin
D

InsulinResistenz

InsulinBildung
Hyperglykämie
Adapted from: CP Kovesdy et al. AJKD 52: 766-77, 2008 & ME Williams et al. AJKD 63, Suppl.2: S22-38, 2014
!
f
cp
High altitude may alter oxygen availability
and renal metabolism in diabetics…
!
f
cp
Phenotypic characteristics of
diabetic kidney involvement
Normale vs. diabetische Nieren bei
20%iger (norm) u.10%iger O2-Inspiration:
Renale O2-Aufnahme bei DKD erhöht (QO2)
 Gewebe-pO2 vermindert (=Gewebehypoxie)
Bei verminderter O2-Inspiration (10%):
 QO2 bleibt erhöht, pO2 sinkt ab
 Laktat steigt an, Pyruvat sinkt,
Reduktion der NAD+/NADH Ratio
 Verschiebung in Richtung WarburgMetabolismus (= anaerobe Glycolyse)
!
Figure 1 from: RC Blantz. Kidney Int 86: 7-9, 2014.
f
cp
Anatomical 1H MRI overlaid with
metabolic maps during altered O2
Figure 2 ad 3 from: C Laustsen et al. Kidney Int 86: 67-74, 2014.
!
f
cp
Phenotypic characteristics of
diabetic kidney involvement
Normale vs. diabetische Nieren bei
20%iger (norm) u.10%iger O2-Inspiration:
Renale O2-Aufnahme bei DKD erhöht (QO2)
 Gewebe-pO2 vermindert (=Gewebehypoxie)
Bei verminderter O2-Inspiration (10%):
 QO2 bleibt erhöht, pO2 sinkt ab
 Laktat steigt an, Pyruvat sinkt,
Reduktion der NAD+/NADH Ratio
 Verschiebung in Richtung WarburgMetabolismus (= anaerobe Glycolyse)
 Impliziert größeren mitochondrialen
Stress
Adapted from: RC Blantz. Kidney Int 86: 7-9, 2014.
!
f
cp
Diagnosis
and Classification of Diabetes Mellitus*
1.)
HbA1c ≥ 6.5 %.
Der Test sollte in einem Labor durchgeführt werden, das
eine NGSP- (=National Glycohemoglobin Standardization
Program) zertifizierte Methode verwendet, die auf den
Diabetes Control and Complications Trial – Referenztest
standardisiert ist.
American Diabetes Association. Diabetes Care, January 2013, 36, Suppl.1: S13
f
cp
Neue HbA1c-Standardisierung
nach IFCC*
HbA1c (%)
HbA1c (mmol/mol; IFCC)
4
20
5
31
6
42
7
53
8
64
9
75
10
86
11
97
12
108
„Eselsbrücke“: Merke 4 ~ 20, danach in 11er-Schritten weiter nach oben
* sowie nach gemeinsamer Empfehlung der Österreichischen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin und Klinische Chemie
und der Österreichischen Diabetes Gesellschaft vom 14.04.2011 (Version 4.2)
f
cp
Flussdiagramm der initialen Abklärung
bei diabetischer Nierenerkrankung
Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.
f
cp
ÖDG und ÖGN
Stadieneinteilung diabetische Nephropathie
Definiert durch…
Albuminurie mg/24h
1a
Mikroalbuminurie
30-300
1b
Makroalbuminurie
>300
Stadium
1
2
3
GFR
ml/min/1.73m²
>90
leichtgradig
60-89
3a
mittelgradig
45-59
3b
mittelgradig
4
hochgradig
5
terminal
>300
30-44
15-29
abnehmend
M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.
<15
f
cp
Indikationen für eine
Nierenbiopsie bei Diabetes
• Kurze Diabetesdauer (<5 Jahre)
• Akuter Beginn der Nierenerkrankung
• Nephritisches Harnsediment (auch bei DN nicht
selten Hämaturie!)
• Fehlende Retinopathie / Neuropathie (DM Typ 1)
• Klinische oder serologische Befunde als Hinweis
für andere Nierenerkrankung (z. B. ANA, ANCA,
Komplement, Hepatitis, M-Gradient...)
• Unklare akute Verschlechterung der Nierenfunktion
• Bei enger Biopsie-Indikation zu erwarten:
1/3 DN
1/3 DN und NDNK
1/3 NDNK
Nach: K Lhotta, 10. Nephrologisches Seminar in Wels am 11.01.2014. www.nephrovilava.net
f
cp
The modern spectrum of renal biopsy
findings in patients with diabetes
Auswertung aller Nierenbiopsien des Jahres 2011; n=2642;
davon Patienten mit Diabetes: n=620 (23,5%).
Table1: Key demographic and clinical data at time of biopsy
SG Sharma et al. Clin J Am Soc Nephrol 8:1718-1724, 2013
f
cp
Pathologic classification
of diabetic nephropathy1
Class Description
I
Inclusion criteria
Mild or unspecific changes on
light microscopy; confirmed GBM
changes proven by electron
microscopy
Biopsy findings do not meet criteria
for class II-IV lesions. GBM >395
nm in ♀; GBM >430 nm in ♂ individuals. ≥ 9 years of age
IIa
Mild mesangial expansion
Findings do not meet criteria for IIIIV lesions; mild mesangial expansion in >25 % of observed mesang.
IIb
Severe mesangial expansion
Findings do not meet criteria for IIIIV lesions; severe mesang. expansion in >25 % of observed mesang.
III
Nodular sclerosis
(Kimmelstiel-Wilson lesions)
Findings do not meet criteria for IV
lesions; one nodular sclerot. lesion
IV
Advanced diabetic
glomerulosclerosis
Global glomerular sclerosis in >50
% of glomeruli; lesions class I-III
T Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010.
f
cp
Kritikpunkte / Fragen1 zur
Pathologischen Klassifikation 20102
Klinischer Verlauf von Typ 1 und Typ 2 Diabetes
sehr unterschiedlich (Typ 2 DM-Verlauf sehr
heterogen trotz Proteinurie)
Diabetische Retinopathie bei 100% der Typ 1 DM
mit Nephropathie, aber nur ca.50% bei Typ 2 DM
Typ 1 DM: Parallelität von glomerulären Läsionen
mit vaskulär/tubulär/interstitiellen Läsionen,
nicht aber bei Typ 2 DM: Sehr heterogenes Bild
Keine Korrelation zur Klinik
Typ 1 DM: Differentialdiagnosen möglich
Aber: Wichtiger 1. Schritt in die richtige Richtung
Nach: 1) P Fioretta & M Mauer. Nature Reviews Nephrology 6, No. 9: 508-510, 2010.
2) TWC Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21, no. 4: 556-563, 2010.
f
cp
Renal prognosis a long time after renal
biopsy on pts. with diabetic nephropathy
!
K Mise et al. Nephrology Dialysis Transplantation 29: 109-118, 2014.
f
cp
Renal survival rates according to
histological classification
Signifikante Unterschiede in allen untersuchten Parametern!
!
K Mise et al. Nephrology Dialysis Transplantation 29: 109-118, 2014.
f
cp
Flow chart for classifying
diabetic nephropathy histologically
KLINISCH: Charakteristische Trias
Nieren morphologisch zumeist normal groß
oder vergrößert
Je nach Dauer:
Mikroalbuminurie  Nephrotisches Syndrom
Proliferative diabetische Retinopathie
Cave: Es kann auch anders sein …
Nach: GL Bakris. UpToDate Oct 28th, 2013
Aus: Tervaert T W C et al. JASN 2010;21:556-563
f
cp
Therapieansätze
multifaktoriell
• Nicht-medikamentös:
• Überlebensstil-Modifikation
– Ernährung - Gewichtsnormalisierung
– Bewegung
• Medikamentös:
• Diabeteseinstellung
– Ziel-orientiert: Blutzucker nüchtern – postprandial
HbA1c
• Lipidstoffwechsel-Einstellung
• Bluthochdrucktherapie
f
cp
Treatment approach to management
of hyperglycemia ADA/EASD 2014
Figure depicts elements to consider when making decisions about HbA1c targets for specific patients. Scale is not
designed to be applied rigidly but to serve as a broad framework to assist in determining glycaemic targets.
Adapted from: Ismail-Beigi, et al. Ann Intern Med 2011;154:554–9; Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012; 35:
1364–79
!
f
cp
Therapieoptionen bei Diabetes
und chronischer Niereninsuffizienz
-Glucosidase
Inhibitoren
DPP 4 Inhibitoren
GLP-1 Analoga
G = Glukose
I
Kohlenhydrate
SGLT 2
Hemmer
I
Sulfonylharnstoffe,
Prandiale Insulinreleaser:
Stimulieren die
Insulinsekretion
G
Insulin (I)
Glucagon
I
Metformin
Insulin
Abbildung modifiziert fcp 2015, nach M Clodi
Glitazone
!
f
cp
Comparative effectiveness of incident oral
antidiabetic drugs on kidney function
343 612 VA´s with
incident OAD prescription
250035 VA´s
excluded:
missing data,
serious illness,
eGFR<60 ml/min
etc.
Metformin
N=61104
M
Sulfonylurea
N=30550
S
Rosiglitazon
N=1923
R
AM Hung et al. Kidney International 81 (7): 698-706, 2012.
M
S
R
Age years
60
62
64
Male %
95
97
97
White %
79
76
72
Crea mg/dl
1.0
1.0
1.0
Microalb %
3
3
4
HbA1c %
7.1
7.3
6.8
RR syst
134
135
133
RR diast
77
76
74
BMI kg/m²
32.3
30.7
30.9
RAAS-I %
57
56
57
Statin %
62
55
59
f
cp
Comparative effectiveness of incident oral
antidiabetic drugs on kidney function
Sulfonylurea
Cumulative incidence %
Metformin
Rosiglitazone
AM Hung et al. Kidney International 81 (7): 698-706, 2012.
Fig.2:
Crude cumulative
incidence of composite outcome
(persistent reduction
of eGFR >25% or
end stage renal
disease by oral
antidiabetic drug
exposure).
f
cp
Medikamentöse antidiabetische
Therapiemöglichkeiten 2015
Metformin
Sulfonylharnstoffe
Insulin-Secretagoga
-Glucosidasehemmer
Glitazone (Thiazolidindione)
DPP 4-Hemmer (Dipeptidyl-Peptidase 4-Hemmer)
Inkretinmimetika (GLP-1-Agonisten)
SGLT2-Inhibitoren (Sodium-Glucose-Cotransporter2-Inhibitoren)
Insulin
!
f
cp
Metformin
Substanz
HWZ (h) / Elimination /
Wirkg (h) Metabolisierung
Renale
Elimination (%)
Anwendbar bei
Niereninsuff.
80 %
nein
Metformin
(Glucophage®,
Diabetex®,
Metformin)
4-8
renal, keine
Metaboliten,
20 % über Faeces
Kontraindikation:
bei CClea unter 60 ml/min (Glucophage), oder Kreatinin > 1,5 mg/dl (Metformin Arcana)
(> 1,2 mg/dl bei Personen älter als 65 Jahre)
Metformin ist dialysabel
Nach Br J Cardiol 17: 231, 2010:
Metformin absetzen, wenn eGFR<30 ml/min
Pausieren in Phasen der Gewebehypoxie
Pausieren 24h vor bis 48h nach KM
f
cp
Metformin
Wirkweise und Folgen daraus
Leber:
M
E
T
F
O
R
M
I
N
 ↓ Fettsäuren-, CholesterinSynthese
 ↑ Lipid-Oxidation
 ↓ Gluconeogenese
A
M
P
K
Skelettmuskel:
 ↑ Lipolyse, Lipogenese
Fettgewebe:
 ↓ Lipolyse, Lipogenese
Gefäßendothel:
 ↑ NO-Verfügbarkeit
Herz:
 ↑ Fettsäuren-Aufnahme,
Oxidation
 ↑ Glucose-Aufnahme, Glycolyse
Nach: JG Boyle et al. Br J Cardiol 17: 231-234, 2010.
↑ GewichtsAbnahme
↑ Insulinsensitivität
↑ Blutzuckereinstellung
↑ Lipidprofil
↑ Gefäßfunktion
AMPK = Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase
f
cp
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis
with metformin use in type 2 DM.
• Cochrane systematic review
• Pooled: 347 comparative trials, cohort studies
• 70490 pat.-years with metformin vs. 55451 pat.years in the non-metformin group.
• No cases of fatal /non-fatal lactic acidosis seen
• Upper limit for true incidence of lactic acidosis
per 100000 pat.-years calculated with Poisson
statistics:
– 4.3 cases per 100000 pat.years with metformin
– 5.4 cases per 100000 pat.years in non-metformin group
• Conclusion: No evidence that metformin is
associated with increased risk of lactic acidosis
SR Salpeter et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 4, Art.No. CD002967, 2010.
f
cp
Possible approach to Metformin
prescribing in the setting of CKD
Table 2 from: SE Inzucchi et al. Journal of the American Medical Association 312 (24): 2668-2675, 2014.
Siehe auch: N Ekström et al. BMJ Open 2012: 2: e001076. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001076.
!
f
cp
Sulfonylharnstoffe
Substanz
Gliquidon
(Glurenorm®)
Glimepirid
(Amaryl®)
HWZ (h) /
Wirkg. (h)
Elimination /
Metabolisierung
Renale
Elimination (%)
Anwendbar bei
Niereninsuff.
1,5 / 5-6
hepatisch
5 % Metaboliten
ja
5-8 / 24
hepatisch, renale
Elimination von
akt. Metaboliten
60 % Metaboliten,
< 1 % Originalsubst.
dosisreduziert,
eingeschränkt
hepatisch, keine
aktiven Metabolite
85 %,
< 1 % Originalsubst.
dosisreduziert,
eingeschränkt
70
dosisreduziert,
eingeschränkt
12 – 20 /
(Diamicron MR®) 24
Gliclazid
Glibornurid
(Glutril®)
Glipizid
(MiniDiab®)
Glibenclamid
(Euglucon®)
8 / 12
6 / 7-10
hepatisch, keine
aktiven Metabolite
85
dosisreduziert,
eingeschränkt
2 / 15
hepatisch, renale
Elimination von
aktiven Metaboliten
50 % Metaboliten,
< 5 % Originalsubstanz
dosisreduziert,
eingeschränkt
f
cp
Nicht-Sulfonylharnstoff
Insulin Secretagogues
Substanz
HWZ (h) /
Wirkg (h)
Elimination /
Metabolisierung
Renale
Elimination (%)
Anwendbar bei
Niereninsuff.
0,5-2
hepatisch,
Ausscheidung
biliär
< 10 %
ja
hepatisch, renale
Elimination von
aktiven
Metaboliten
83 %, 16 % Originalsubstanz
eingeschränkt
Repaglinid
(Novonorm®)
Nateglinid
f
cp
α-Glukosidase Hemmer
Substanz
Acarbose
(Glucobay®)
Miglitol
(Diastabol®)
HWZ (h) /
Wirkg (h)
Elimination /
Metabolisierung
Renale
Elimination (%)
Anwendbar bei
Niereninsuff.
2
intestinal
<2%
dosisreduziert,
eingeschränkt
0,4-1,8
renal
95 %
nein
f
cp
Glitazone / Thiazolidindione
Substanz
Pioglitazon
(Actos®)
HWZ (h) /
Wirkg (h)
Elimination /
Metabolisierung
Renale
Elimination (%)
Anwendbar bei
Niereninsuff.
11
hepatisch,
6 aktive Metabolite
<1%
eingeschränkt
Cave: Nicht anzuwenden bei Patienten mit Anamnese eines BlasenKarzinoms, da eine gering erhöhte Inzidenz dafür beschrieben wurde.
f
cp
Dipeptidyl Peptidase IVInhibitoren
Substanz
Alogliptin
(Vipidia®)
Linagliptin
(Trajenta®)
Saxagliptin
(Onglyza®)
Sitagliptin
(Januvia®)
Vildagliptin
(Galvus®)
HWZ (h) /
Wirkg (h)
Metabolisierung
Renale
Elimination (%)
Anwendbar bei
Niereninsuff.
12-21 /
Gering hepatisch via
CYP2D6 u. CYP3A4
60-70 % renal,
teils aktiv elim.
Dosisanpassung erforderl.
14 – 18/
>12
Exkretion zu 90 %
unverändert biliär
< 5%
KEINE Dosisanpassung
2.5-3.1 /
26.9
Hepatisch via
CYP3A4
24 % Originalsubstanz, 36 %
akt. Metabolit
Dosisanpassung erforderl.
12.4 /
Gering hepatisch via
CYP3A4
79% Originalsubstanz, 16 %
Metaboliten
Dosisanpassung erforderl.
1.3 – 2.4/
Hepatisch>>>renal
inaktive Metaboliten
85 %
Dosisanpassung erforderl.
!
f
cp
Unterschiede zwischen den Gliptinen
Anwendung bei Niereninsuffizienz
ESRD
GFR <15 ml/min
<30 ml/min
<60 ml/min
< 90 ml/min
Sitagliptin 100 mg
Vildagliptin 50 mg
Vildagliptin 100 mg
Saxagliptin 2,5 mg
Saxagliptin 5 mg
Linagliptin 5 mg
Zusammengestellt nach Gebrauchsinformationen 2015.
63
!
f
cp
Inkretinmimetika
GLP 1-Rezeptor-Agonisten
Substanz
Exenatid
(Byetta®,
Bydureon®)
s.c.-Gabe
Liraglutid
(Victoza®)
s.c.-Gabe
HWZ (h) /
Wirkg (h)
Elimination /
Metabolisierung
Renale
Elimination (%)
Anwendbar bei
Niereninsuff.
2.4
Slow-release länger
Überwiegend
renal, nachfolgend
proteolytische
Degradation
überwiegend
glomerulär filtriert
Ja bis Kreatinin-Clearance
>30 ml/min
Nur ca. 5-6% als
Originalsubstanz im
Urin nachweisbar
Ja bis Kreatinin-Clearance
>50 ml/min
überwiegend
glomerulär filtriert
Ja bis Kreatinin-Clearance
>30 ml/min
Albumin-Bindung!
Endogene Meta13 (11-15) bolisierung ohne
spezifische Organdominanz
Lixisenatid
(Lyxumia®)
s.c.-Gabe
~3
Überwiegend
renal, nachfolgend
proteolytische
Degradation
f
cp
SGLT2-Inhibitoren
(Sodium-Glucose-Cotransporter 2-Hemmer)
Substanz
Dapagliflozin
(Forxiga®)
Canagliflozin
(Invokana®)
Empagliflozin
(Jardiance®)
Metabolisierung
Renale
Elimination (%)
Anwendbar bei
Niereninsuff.
13.8
Renal und hepatal, vorwiegend über GlucoronidKonjugation, mediiert
durch UDP Glucoronosyltransferase 1A9
Ca. 75% renal
(21% via Feces),
<2% als Originalsubstanz, sonst
als Metaboliten
Nein! Bei eGFR
<60 ml/min
zunehmender
Wirkungsverlust
10.6-13.1
Vorwiegend über Glucoronid-Konjugation, mediiert durch UDP Glucoronosyl-transferase 1A9
Ca. 33% renal als
Metabolite, <1%
als Originalsubstanz (51.7 % via
Feces)
Ja, bis eGFR >60
ml/min/1.73m².
Nein bei
eGFR<45 ml/min
10.0-19.0
Glucoronierung in Nieren,
Leber und Geweben;
keine aktiven Metaboliten
Ca. 54.4 % im
Urin, 41.2 % in
Feces
Bis eGFR<45
ml/min/1.73m²
HWZ (h)
Ipragliflozin
Tofoglifozin
Nach: P Arnouts et al. Nephrology Dialysis Transplantation 29: 1284-1300, 2014 und nach Beipacktexten.
!
f
cp
Rolle der
Nieren in der
GlucoseReabsorption
Glucose
Sodium-glucose
co-transporter 2
Glucose
Sodium
Sodium
K
K
Apical membrane
+
+
Na-K +
ATPase
pump
Basolateral membrane
Early
proximal
tubule (S1)
!
Figure 1 from: RF Rosenwasser et al. Diabetes Metab Syndr Obes 6: 453-467, 2013.
f
cp
Intrarenales Glukosehandling
(SGLT = sodium-glucose-co-transporter)
90 % der filtrierten
Glukose werden durch
den SGLT2 Transporter
rückresorbiert
SGLT2
Glucose
Proximaler Tubulus
10 %
Rückresorption
durch SGLT1
Keine
Glukose
im Harn
Glucose
Filtration
Nach: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;
Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.
f
cp
Dapagliflozin
hemmt selektiv den SGLT2 Transporter
Reduzierte Glukosereabsorbtion
Proximaler Tubulus
Glucosefiltration
Dapagliflozin
SGLT2
Glucose
Erhöhte Glukose –
Ausscheidung!!!
(~70 g/Tag,
entspricht 280
kcal/day*)
*Erhöht Harnvolumen um ~1 zusätzliche Blasenentlerung/d (~375 mL/day) in einer 12-Wochen-Studie
an Gesunden und Typ 2 Diabetikern.4
Nach: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;
106:S27–35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. Dapagliflozin. Summary
of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
f
cp
!
f
cp
Type 2 diabetes, CKD and Canagliflozin
Patient characteristics
Characteristics
n=90
100mg
Canagliflozin
n=90
300mg
Canagliflozin
n=89
63.3
64.4
53.9
68.2±8.4
69.5±8.2
67.9±8.2
86.7
78.9
74.2
HbA1c %
8.9±0.9
7.9±0.9
8.0±0.9
BMI kg/m²
33.1±6.5
32.4±5.5
33.4±6.5
Duration of T2D
16.4±10.1
15.6±7.4
17.0±7.8
eGFR ml/min/1.73m²
40.1±6.8
39.7±6.9
38.5±6.9
Median ACR µg/mg
31.3
23.7
30.1
Nephropathy %
67.8
76.7
73.0
Male %
Age years
White race %
Placebo
From Table 1, in: JF Yale et al. Diabetes Obes Metab 15: 463-473, 2013
!
f
cp
Canagliflozin: HbA1c (A), reaching
HbA1c<7% (B), FPG (C) & BW (D).
Figure 2 a-d from: JF Yale et al. Diabetes Obes Metab 15: 463-473, 2013
!
f
cp
Dapagliflozin as add-on to metformin:
HbA1c-reductions sustained over time
Primary endpoint
24 weeks
Placebo + metformin
(Mean baseline HbA1c 8.13%)
Adjusted mean change from
baseline HbA1c (%)
(n=133)
(95% Cl,
–0.20% to –0.23%;
n=57)
(n=132)
–0.80%
difference
Dapagliflozin 10 mg + metformin
(Mean baseline HbA1c 7.95%)
–0.78%
(95% Cl,
–0.97% to –0.60%;
n=57)
0
N at each week
Dapagliflozin 10 mg
Placebo
+0.02%
0
132
133
8
16
24
37
37
113
96
50
63
Study week
50
102
74
63
96
60
76
89
102
76
80
46
89
75
38
102
57
28
Data are mean change from baseline after adjustment for baseline value. Data after rescue are excluded.
Analyses were obtained by longitudinal repeated measures analyses. CI, confidence interval.
From: Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
!
f
cp
Canagliflozin:
Change in eGFR (ml/min/1.73m²) over time
Figure 3a from: JF Yale et al. Diabetes Obes Metab 15: 463-473, 2013
!
f
cp
Canagliflozin: Change in albumincreatinine-ratio (ACR; µg/mg) over time
Figure 3b from: JF Yale et al. Diabetes Obes Metab 15: 463-473, 2013
!
f
cp
Mediane Änderungen der eGFR unter
Placebo, 5 und 10 mg Dapagliflozin
Figure 3 from: DE Kohan et al. Kidney Int 85: 962-971, 2014
!
f
cp
Canagliflozin-associated acute renal
failure in a patient with stage 2 CKD
and compensated heart failure
• Patient: 38-year-old woman, type 2 diabetes since 4 years – recently
started on 100mg Canagliflozin
• History: Non-ischemic cardiomyopathy, stable NYHA 2
• Drugs: Nebivolol, Lisinopril, Digoxin, Bumetanide, Spironolacton,
Lantus, Novolog
• Complaints: 5 days after starting Canagliflozin: Dizziness, diarrhea,
fatigue
• Vital signs: RR 110/52 mmHg, pulse 90/min
• Laboratory: Acute-on-chronic renal failure, BUN 2065 mg/dl,
creatinine 1.2 2.9 mg/dl, eGFR 59 24 ml/min
• Treatment: Canagliflozin withdrawn; Lisinopril+Bumetanide+Digoxin
temporarily held; fluid intake liberalized
• Outcome: Improvement after 2 d, restoration within 2 mo
M Javaid et al., East Carolina University. Abstract presentation No. MON-1017. Endocrine Societys 96th Annual
Meeting and Expo, June 21-24, 2014, Chicago, Ill, USA.
!
f
cp
Insulin – Analoga
COOH
21 ASN
CYS
GLY
GLARGIN
ARG
TYR
ASN
NH2
GLU
1 GLY
GLN
VAL
S-S
TYR
GLU
LEU
GLN
SER
CYS CYS
THR SER ILE CYS
PHE 1
VAL
THR
TYR
S
LEU CYS
ASP
ASPART
PHE
PHE
GLY
S
Lys
ASN
GLN
HIS
PRO
S
S
LYS
LYS Glu
DETEMIR
 KETTE
NH2
PRO
30 THR
LEU
ILE
GLULISINE
LISPRO
ARG
ARG
 KETTE
VAL
GLY SER HIS LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU
CYS
GLU
GLY
f
cp
Insulin
Molekulargewicht: 6000 D
Renale Clearance von Insulin : 200 ml/min
8-15 IE Insulin werden täglich renal eliminiert
Abbau erfolgt in:
 Leber (first pass Effekt): 40-50%
 Niere: 30-40%
 Muskel und Fettgewebe: 10-30%
Bei Niereninsuffizienz:
– Verminderte Metabolisierung / Elimination von Insulin
– Reduzierte Glukoneogenese
– Entwicklung einer Insulinresistenz
f
cp
Neuere Insuline
Substanz
Peakeffect
Wirkung
HWZ
h
Exkretion /
Metabolisierung
Insulin aspartat
45-75min
2-4h
1.3
Renal – Urin
?
45-75min
2-4h
~1
Renal – Urin/
keine
45-75min
2-4h
0.7
Renal – Urin
?
3-9h
6-24h
5-7
Renal – Urin
?
No peak
20->24h
12.1
Renal – Urin
Haut: 2 Metab
No peak
>40h
25.4
Renal – Urin
?
(NovoRapid®)
Insulin lispro
(Humalog®)
Insulin glulisin
(Apidra®)
Insulin detemir
(Levemir®)
Insulin glargin
(Lantus®)
Insulin degludec
(Tresiba®)
Abbau*
Anwendbar bei
Niereninsuffizienz
Abbau zu >50
% hepatal, das
übrige großteils renal, gering auch Muskel und Fettgewebe. Zellulär
nach Rezeptor-Bindung
Internalisation,
teilw. Abbau
(Insulin Protease, Glutathion-InsulinTranshydroge
nase, lysosomal)
Dosisangepasst
nach BZ
dosisreduziert
dosisreduziert
dosisreduziert
dosisreduziert
dosisreduziert
Adaptiert nach DM McCulloch. General principles of insulin therapy in diabetes mellitus. UpToDate, last
updated Feb 06, 2015. *Nach Endocrine Reviews, published onlie July 01, 2013. BZ = Blutzucker
!
f
cp
Abnahme des Insulinbedarfs
bei Typ 1 Diabetes und Typ 2 Diabetes
CrCl = 80 ml/min
CrCl = 10 ml/min
Insulindosis E/kgKG
Reduktion 38 %
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Reduktion 51 %
p<0.001
0.72±0.16
p<0.001
0.68±0.28
0.45±0.13
0.33±0.19
Typ 1 Diabetes
Typ 2 Diabetes
G Biesenbach et al., Diabetic Medicine 2003,20:642–645
f
cp
30 ml/min
GFR
60 ml/min
Diabetes-Therapie bei
Niereninsuffizienz
Metformin
?
Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, Linagliptin
SGLT2-Inhibitoren
?
Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide
?
Glimepirid, Gliclazid, Acarbose
Repaglinid
Gliquidon
Pioglitazon
Insulin
f
cp
Intensivierte Diabetestherapie
bei Typ 1 DM reduziert Nephropathie
Def.: Anhaltend
eGFR<60
eGFR-Abfall
Konventionell:
1.56
versus
Intensiviert:
1.27
ml/min/
1.73m²/year
(p<0.001)
Fig.1 aus :Intensive diabetes therapy and GFR in type 1 diabetes. DCCT/EDIC group. N Engl J Med 2011, Nov 12th (epub)
f
cp
Long term renal outcomes of patients
with type 1 DM and microalbuminuria
“Conclusions:
After the development of persistent micro-albuminuria,
progression and regression of kidney disease each
commonly occur.
Intensive glycemic control,
lower blood pressure,
a more favorable lipid profile
are associated with improved outcomes.“
IH de Boer et al. DCCT / EDIC study research group. Arch Intern Med 2011:, Mar 14; 171 (5): 412-420.
f
cp
Effektive Glucose-Kontrolle reduziert
Risiko Diabetes-bedingter
Komplikationen
HbA1c–Senkung um 1% reduziert das Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen
Mikrovaskuläre Erkrankungen
Periphere
Gefäß-Er- Myokardkrankungen infarkt
Insult
HerzKataraktInsuffizienz extraktionen
Diabetesassoziierter
Tod
0
–37%
–43%
Relatives Risiko (%)
um …..
–14%
–12%
–16%
–19%
–21%
p = 0.035
p = 0.021
p < 0.0001
p < 0.0001
–15
–30
–45
p < 0.0001
Prospektive Observationsstudie der UKDPS 35; Patienten:
n = 4585, Inzidenzanalyse; n = 3642, Relatives Risiko
Analyse. Median 10.0 Jahre Follow-up. Modifiziert nach Stratton
IM, et al. BMJ. 2000;321:405–412.
f
cp
Intensive glucose control improves kidney outcomes in pts with T2-diabetes*
11140 Probanden
der ADVANCE-Studie
HbA1c Intensiv vs.
Standard: 6.5% vs.
7.3%
a) ESRD: HR 0.35
(0.15-0.83)
b) Renaler Tod: HR
0.85 (0.45-1.63)
c) a oder b: HR
0.64 (0.38-1.08)
d) Verdoppelung
des S-Krea: HR
0.83 (0.54-1.27)
* V Perkovic et al. Kidney International 83: 517-523, 2013.
f
cp
Intensive glucose control improves kidney outcomes in pts with t2-diabetes*
* Figure 2 in: V Perkovic et al. Kidney International 83: 517-523, 2013.
f
cp
Diabetic retinopathy in predicting
diabetic nephropathy*
c) Metaanalyse von 26 Studien:
Sensitivität gepoolt: 0.65 (95% CI 0.62-0.68)
Spezifität gepoolt : 0.75 (95% CI 0.73-0.78)
Positiv prädiktiver Wert: 0.72 (0.68-0.75)
Negativ prädiktiver Wert: 0.69 (0.67-0.72)
b) Metaanalyse von 4 Studien:
Sensitivität gepoolt: 0.25 (95%CI 0.16-0.35)
Spezifität gepoolt : 0.98 (95%CI 0.92-1.0)
Positiv prädiktiver Wert: 0.96 (0.79-1.0)
Negativ prädiktiver Wert: 0.48 (0.39-0.57)
* F He et al. Diabetologia 56: 457-466, 2013.
f
cp
Glycemic control (HbA1c) and
hemodialysis survival with diabetes
HbA1c ≥ 8.5%
Mortality – All patients (n = 24751; 5.5% type 1).
Log-rank test p<0.0001
HbA1c < 5.5%
Fig.1 aus: Williams M E et al. CJASN 5: 1595-1601, 2010.
f
cp
Standard Cox models for mortality
based on HbA1c levels at baseline.
Fig.2 aus: Williams M E et al. CJASN 5: 1595-1601, 2010.
f
cp
HbA1c und Mortalität bei
diabetischen DialysepatientInnen
Typ 1- und Typ 2Diabetiker aus DOPPS
3 und 4
12954 Diabetiker aus
28458 ESRD-Patienten
3451 Diabetiker ohne
HbA1c intial (8 Mo)
Herkunft: Random
samples von Dialysen
in 12 Ländern
Erstes HbA1c
HbA1c
<6 %
6-8%
>8%
n=
3271
4542
1388
Alter a
66.6
65.5
59.0
♂%
61
58
56
BMI
26.6
28.4
29.4
HD a
3.2
2.7
2.4
CAD %
35
31
25
CVD %
19
18
17
CHF
41
39
41
RR ↑ %
84
86
85
OAD %
12
17
12
S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: 2527-2532, 2012.
BMI = body mass index kg/², HD = Hämodialyse, a = Jahre, CAD = Coronary artery disease, CVD = Cerebrovascular disease, CHF = Congestive heart failure, RR↑ = Hypertension, OAD = nur Orale Antidiabetika
f
cp
HbA1c und Mortalität bei
diabetischen DialysepatientInnen
Fig.1A aus: S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: 2527-2532, 2012.
f
cp
HbA1c und Mortalität bei
diabetischen DialysepatientInnen
Fig.1B aus: S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: 2527-2532, 2012.
f
cp
HbA1c und Mortalität bei
diabetischen DialysepatientInnen
Conclusions
“Strong association of both a high and low
HbA1c with elevated mortality
“…importance of HbA1c measurements…“
“…target range of HbA1c rather than
upper limit cut-point of <7%...“
“Clinical trials comparing target goals are
warranted.“
S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: 2527-2532, 2012.
f
cp
Risikofaktoren, die Herz und
Niere schädigen
Eine akute / chronische Dysfunktion eines Organs kann sich als
akute / chronische Dysfunktion auf das andere Organ auswirken
Mikrovaskulär
CKD Stage 1–2
Glomeruläre/interstitielle Schädigung
Kardiorenale Risikofaktoren
Makrovaskulär
Typ-2-Diabetes
Rauchen
Übergewicht
Bluthochdruck
Dyslipidämie
Genetische
Risikofaktoren
Herzkrankheit
Erhöhtes Ischämierisiko
Linksherzhypertrophie
Nach: Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527–1539; AACE. Endocr Pract. 2007;13 Suppl 1:1–683.
Afghahi H et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(4):1236-43; Radbill B, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1373–
1381. UKPDS Group. BMJ. 2000;321:405-412.
f
cp
Trends in death rates among US adults
with and without diabetes 1997 - 2006
20
*
15
DM all cause mortality
No-DM all cause mortality
10
DM cardiovascular mortality
°
No-DM cardiovascular mortality
5
*p=0.001
°p=0.02
0
1997-1998
2003-2004
EW Gregg, YJ Cheng, S Saydah et al. Diabetes Care 35: 1252-1257, 2012.
f
cp
Decline in 20-year mortality after
myocardial infarction in pts. with CKD*
• 12087 Patienten mit STEMI / NSTEMI 06/1985-12/2008 an
der ICU-Thoraxcenter, Erasmus Univ.Med.Center Rotterdam
• Stage 2: n=5598, stage 3: n=2504, stage 4-5: n=530
• 92712 Patientenjahre wurden analysiert
• STEMI / NSTEMI: je ca. 50 % der Patienten
• Bei Hospitalisierung wegen Myocardinfarkt hatten 14.3 %
der Patienten Diabetes, 36 % Hypertonie
* ST Nauta et al. Kidney Int 84: 353-358, 2013. Below: figure 2 from the manuscript.
f
cp
Mortality
according to renal function
CKD-stage
Unadjusted
Adjusted
Odds ratios for 30-day mortality
No (≥90)
reference
reference
2 (60-89)
2.8
2.1
3 (30-59)
4-5 (<30)
(2.1-3.7)
(1.5-2.8)
8.0
4.3
(6.1-10)
17
(13-24)
(3.2-5.9)
8.6
(6.0-12)
20-year-mortality hazard in 30d-survivors
No (≥90)
reference
reference
2 (60-89)
1.7
1.0
3 (30-59)
4-5 (<30)
Figure 3 and table 4 in: ST Nauta et al. Kidney Int 84: 353-358, 2013.
(1.5-1.8)
3.6
(0.91-1.1)
1.5
(3.2-3.9)
(1.3-1.6)
8.3
3.4
(7.2-9.5)
(2.9-4.0)
f
cp
Temporal trends of 30d-/5y- mortality
according to renal function at hospitalization
Period
Normal
Stage 2
Stage 3
Stage 4-5
Adjusted odds ratios for 30-day mortality
1985-1990
reference
reference
reference
reference
1990-2000
0.38
0.61
1.0
0.60
2000-2008
(0.19-0.75)
(0.44-0.84)
(0.75-1.40)
(0.35-1.10)
0.21
0.33
0.54
0.33
(0.10-0.42)
(0.24-0.47)
(0.38-0.76)
(0.18-0.60)
Adjusted hazard for mortality during 5 years among 30-day survivors
1985-1990
reference
reference
reference
reference
1990-2000
1.10
1.20
1.20
1.23
2000-2008
(0.70-1.70)
(0.97-1.50)
(0.97-1.50)
(0.83-1.80)
0.85
0.80
0.96
0.90
(0.55-1.31)
(0.63-1.00)
(0.76-1.23)
Adapted from table 3 in: ST Nauta et al. Kidney Int 84: 353-358, 2013.
(0.60-1.40)
f
cp
Prognostic value of cardiac troponin
in CKD-patients without suspected ACS
Pooled HR´s adjusted for age and coronary artery disease from studies on
elevated troponin with outcome: Dialysis patients and CKD patients
Adapted from figure 2 in: ED Michos, LM Wilson, HC Yeh et al. Annals of Internal Medicine 161: 491-501, 2014.
CKD = chronic kidney disease, ACS = acute coronary syndrome, HR = hazard ratio, cTnT = cardiac troponin T, cTnI =
cardiac troponin I, MACE = major adverse cardiovascular event.
!
f
cp
Recommendation for troponin use
under acute setting in CKD
Recommendation
Class of reLevel of
commendation evidence
Measurement of troponin is warranted for evaluation of ACS in ESRD patients with symptoms
(e.g. acute chest pain), ECG changes or other
clinical evidence suggesting myocardial ischemia
I
A
For ESRD patients with baseline elevations of
troponin who present with possible ACS, relying
on dynamic changes in troponin of 20% or more
should be used to define those with acute
myocardial infarction
I
B
cTnT and cTnI can be used outside of the acute
setting for determining mortality risk of ESRD
patients and to provide baseline values for comparison in the setting of acute change
II b
B
Table 1 from: B Bostick & A Whaley-Connell. Seminars in Dialysis 27, No.6: 545-547, 2014.
!
f
cp
Mehrgefäß Bypassoperation versus perkutane Coronarintervention bei ESRD
30-60 % der ESRD-Patienten haben eine
koronare Herzkrankheit
21981 Patienten an Dialyse aus dem USRDS
Entweder Revaskularisierung mittels Bypass-Op
(n=14316) oder Dilatation/Stenting (n=7665)
Beobachtungszeitraum 1997-2009
Unadjustiert 5-Jahres-Überlebensraten 22-25%
Multivariable-adjustied proportional hazards
regression: CABG verglichen mit PCI zeigt
signifikant geringeres Risiko für Tod (HR=0.87)
und für Tod oder Myocardinfarkt (HR=0.88)
TI Chang, D Shilane, DS Kazi, MEMotez-Rath, MA Hlatky, WC Winkelmayer. JASN 23: 2042-2049, 2012.
f
cp
Verteilung der Arten von MehrgefäßRevaskularisation bei Dialysepatienten
(USRDS)
CABG=coronary artery bypass grafting, BMS=bare metal stent, DES=drug eluting stent, Unk=unknown
Fig.2 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: 2042-2049, 2012.
f
cp
Kaplan-Meier-Analyse der
Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit
CABG
PCI
CABG
PCI
Unadjusted event-free probabilities and hazard ratios after
multivessel CABG versus PCI in the propensity score-matched
cohort of patients on maintenance dialysis.
(A) Death. (B) Death or myocardial infarction.
CABG=coronary artery bypass grafting, PCI=percutaneous coronary intervention, HR=hazard ratio
Fig.4 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: 2042-2049, 2012.
f
cp
Forrest
Plot
Fig.5 aus: TI Chang et al. J Am Soc
Nephrol 23: 2042-2049, 2012.
f
cp
Hypertonie bei Diabetes mellitus
Hypertonie erkennen und behandeln!
Ziel:
Für alle
RR < 140/90 mmHg
Bei Proteinurie
RR < 130/80 mmHg
RR < 120/70 mmHg wg. ↑ Mortalität meiden
Typ 1 und Typ 2 Diabetes: ACE-I od. ARB und andere
Häufig erforderliche Kombinationstherapie mit:
Thiaziden, Schleifendiuretika, Nicht-DihydropyridinCa-Antagonisten, ß-Blocker, etc.
Kombination ACE-I + ARB (od.+Renin-I) nicht
sinnvoll (ONTARGET und ALTITUDE)
Nicht vergessen:
(Über-)Lebensstilmodifikation
Bewegung, Ernährung
Rauchen aufhören
M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.
f
cp
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Medikamentöse Beeinflussung
Direkter Renin Inhibitor
Angiotensinogen
Renin
Ang-I
ACE-Hemmer
ACE
Negative Rückkopplung
Ang-II
AT1-Blocker
AT1-Rezeptor
DN Müller & FC Luft. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 221-228
Aldosteron
AldosteronAntagonist
f
cp
Kaplan-Meier-Survival
Analyse betreffend
kardiovaskuläre Ereignisse (Tod, Myocardinfarkt, Angina pectoris, Revaskularisation,
Herzinsuffizienz, Gefäßverschluss, Insult)
Adjustierte HR 0.31
661 Patienten mit
chronischer
Nierenerkrankung
Follow up 5.4 Jahre
Aus: RC Hermida et al. J Am Soc Nephrol 22: 2313-2321, 2011.
f
cp
Zielwerte der Diabetestherapie
bei Niereninsuffizienz
Table1:
Proposed glycaemic control parameters for diabetic patients with renal disease
HbA1c (%)
Fasting
blood glucose
2-hour postprandial
blood glucose
mg/dl
mg/dl
80 – 120
<140
Diabetic
nephropathy
< 6.5 -7.5 ?
Predialysis
(CrC<10 ml/min)
<7.5
100 – 120
<140 – 160
7.0
- 7.9
<7.5-8.0
100 – 140
<200
<6.5
80 – 120
<140
Dialysis
Renal
transplantation
P Iglesias & JJ Diez. Diabetes Obesity and Metabolism 10: 811-823, 2008. Aktualisierungen 2012
f
cp
Antidiabetische Therapie
bei Diabetischer Nephropathie
Kein Einwand gegen Glucosidasehemmer
Acarbose (Glucobay®) bis eGFR 30 ml/min, KI für Miglitol (Diastabol®)
Metformin ist kontraindiziert (Lactazidose!) ???
Bei ♀ S-Kreat >1.4 mg/dl, bei ♂ S-Kreat >1.5 mg/dl, ~ eGFR <60 ml/min
Sulfonylharnstoffe:
Kein Glibenclamid (Euglucon®) wegen Kumulations- (Hypo-) gefahr
Dosisreduktion bei Glimepirid (Amaryl®), Gliclacid (Diamicron®)
Gliquidon (Glurenorm®) günstig da zu 95% hepatal eliminiert
Glinide: Häufig Dosisreduktion erforderlich
Insulinreleaser: Repaglinide (NovoNorm®), Nateglinid (Starlix®)
Glitazone:
Cave: Na- und Flüssigkeitsretention! KI bei manifester Herzinsuffizienz als
Comorbidität. Insulinsensitizer: Pioglitazon (Actos®)
GLP-1-Analoga:
Dosisreduktion ab Krea-Clearance 30-50 ml/min
DPP4-Hemmer:
Dosisanpoassung Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, nicht bei Linagliptin
Insulin: Häufig Dosisreduktion erforderlich
M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.
f
cp
2015 ADA/EASD Executive summary:
Standards of medical care in diabetes
A patient-centered communication
style should be used
that incorporates patient preferences,
assesses literacy and numeracy,
and addresses cultural barriers
to care.
(evidence level B)
From: Diabetes Care 38, Suppl.1, Jan 2015: S58-S66.
!
f
cp
2014 ADA/EASD Executive summary:
Standards of medical care in diabetes 1
• Screening bei asymptomatischen Pat., wenn
BMI≥25kg/m² und Alter =45a
• Prävention/Hinauszögerung von Diabetes durch
Gewichtsreduktion (7% vom Ausgangsgewicht)
und körperliche Aktivität 150 min/Woche
• Prävention/Hinauszögerung von Diabetes durch
Metformin (BMI>35kg/m², <60a, bei IGT
• HbA1c um/unter 7%, weniger streng (<8%) bei
Älteren, geringer Lebenserwartung, NINS usw.
• HbA1c-Tests: wenn stabil 2x/a, sonst 4x/a
fcp´s individual selection from: Diabetes Care 37, Suppl.1, Jan 2014: S5-S13. DOI: 10.2337/dc14-S005.
f
cp
2014 ADA/EASD Executive summary:
Standards of medical care in diabetes 2
• Ernährungstherapie („nutrition therapy“) statt
„Diät“, sinnvoll für alle
• Gezuckerte Limonaden und Getränke aller Art
vermeiden (inklusive Fructose als Süssmittel)
• Fett-Qualität in der Ernährung (mediterran!) ist
offenbar wichtiger als die Fett-Quantität
• Reduktion der Salzzufuhr auf 5g/Tag
• Bariatrische Chirurgie soll überlegt werden bei
BMI>35kg/m² und Typ2-Diabetes
• Influenza-Impfung jährlich, PneumokokkenImpfung
fcp´s individual selection from: Diabetes Care 37, Suppl.1, Jan 2014: S5-S13. DOI: 10.2337/dc14-S005.
f
cp
2014 ADA/EASD Executive summary:
Standards of medical care in diabetes 3
•
•
•
•
•
Blutdruckziel bei Hypertonie: <140/<80 mmHg
Systolisch <130 mmHg ev. bei Jüngeren etc.
Lebensstil-Modifikation
Therapie-Regime soll ACE-I oder ARB enthalten
Antihypertensive Kombinationstherapie (2 und
mehr) ist üblicherweise erforderlich
• Mindestens ein Antihypertensivum zum Schlafen
gehen einnehmen
• Bei ACR-I/ARB/Diuretika-Therapie S-Kreatinin
kontrollieren
fcp´s individual selection from: Diabetes Care 37, Suppl.1, Jan 2014: S5-S13. DOI: 10.2337/dc14-S005.
f
cp
2015 ADA/EASD Executive summary:
Standards in diabetic nephropathy
• Optimierung der Blutzucker-Einstellung zur
Risikoreduktion bzw. Progressionsverzögerung
• Optimierung der Blutdruck-Einstellung
• Screening auf Albumin im Harn jährlich
• Kein ACE-I/ARB bei normalem RR bzw. UAE<30
• Bein UAE 30-299mg/24h ACE-I/ARB geben
• Eiweißreduktion in der Nahrung nicht wirksam
• Bei ACR-I/ARB/Diuretika S-Krea/S-K+-Kontrolle
• UAE-Monitoring als Therapiekontrolle/Progression
• Bei eGFR<60ml7min/ Komplikationen managen
• Rechtzeitige Vorstellung beim Nephrologen
From: Diabetes Care 38, Suppl.1, Jan 2015: S58-S66.
!
f
cp
Therapie - Ziele
bei diabetischer Nephropathie I
Blutdruck ≤ 140/90 mmHg (ohne Proteinurie)
Blutdruck ≤ 130/80 mmHg (bei Proteinurie)
HbA1c „Zielkorridor“ 6.5-7.5% bei Stadium 3-5
HbA1c 7.0-7.9% (ev. 9% ?) bei Stadium 5D
LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (bei KHK < 70 mg/dl)
HDL-Cholesterin > 40 mg/dl
Triglyceride < 150 mg/dl
Hämoglobin 9 – 12 g/dl (eGFR Stadium 4-5)
Elektrolyte im Normbereich
Eiweißzufuhr normalisiert auf 0.8 – 1.0 g/kg KG
Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.
f
cp
Therapie - Ziele
bei diabetischer Nephropathie II
Thrombozytenaggregationshemmer
Verzicht auf Rauchen
Exakte Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Einsatz
potentiell nephrotoxischer Substanzen
Protektive Maßnahmen bei Röntgen-Kontrastmitteln
Multifaktorielles Risikofaktoren-Management
Cave: Mögliche Kumulation von Begleitmedikation
Beachten des erhöhten kardiovaskulären Risikos
Achten auf „nephrotoxische“ Antibiotikatherapie
Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.
f
cp
Kontrollen bei diabetischer Nephropathie
Je nach Stadium mindestens 2 – 4 x/Jahr Kontrollen
HbA1c, Lipide
Bestimmung der Albuminausscheidung
Bestimmung der Retentionswerte, Elektrolyte
Bestimmung der eGFR (bei Bedarf Kreatininclearance)
Laufend RR-Selbstmessung (ev. 24h-RR-Messung)
Ab Stadium 3: Hb, Eisenstatus, S-Phosphat + SCalcium, Parathormon, Vit D, Astrup
Gemeinsame diabetolog./nephrologische Betreuung
Ab Stadium 4: Führend nephrologische Betreuung
Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrift 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.
f
cp
SGLT2-Inhibitors: Potential for renoprotection beyond glucose lowering?
„A theoretical basis for kidney protection…“
• SGLT2-inhibitors (like RAS-blockers) reduce
single-nephron glomerular filtration rate
• Potentially beneficial …
• modest reductions in blood pressure
• reduction of plasma uric acid
• In vitro cell culture studies indicate glucose
uptake to contribute to production of extracellular
matrix proteins
• Undertaking long-term dedicated studies required
RE Gilbert. Kidney Int 86: 693-700, 2014. Doi: 10.1038/ki.2013.451
!
f
cp
Zusammenhang Na+/GlucoseReabsortion mit Single-Nephron-GFR
1) Bei DM gesteigertes Glucose- u.
Na+-Angebot im Tubulus. 2) Da
SGLT1/2 Na+ und Glucose co-transportieren, vermindertes Na+-Angebot an Macula densa. 3) Tubuloglom. feedback reduziert  Singlenephron-GFR wird gesteigert.
1) Bei SGLT2-Hemmung  reduzierte Glucose- u. damit Na+-Rückresorption im Tubulus. 2) Erhöhtes
Na+-Angebot an die Macula densa.
3) Tubulo-glom. feedback wird
verstärkt  Single-nephron-GFR
wird reduziert (Schonung?).
Fig.1 from: RE Gilbert. Kidney Int 86: 693-700, 2014. Doi: 10.1038/ki.2013.451. Adapted from V Vallon. News
Physiological Sci 18: 169-174, 2003.
!
f
cp
Harnsäure
und kardio-renale Erkrankungen
• Harnsäure …
• Risikomarker (Gicht, Urolithiasis, Hypertonie, Metabolisches Syndrom, Präeklampsie etc.)
• Pathogentische Rolle für mikrovaskuläre Schädigung
• Harnsäure-Senkung (Allopurinol) wirkt nephroprotektiv
Table 1 from: RE Gilbert. Kidney Int 86: 693-700, 2014. Doi: 10.1038/ki.2013.451.
!
f
cp
Apicale versus
basolaterale Glucose-Exposition
Fig.4 from: RE Gilbert. Kidney Int 86:693-700, 2014. Doi: 10.1038/ki.2013.451. Adapted from Morrisey et al.
Kidney Int 55: 160-167, 1999.
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SGLT2-Inhibitors: Potential for renoprotection beyond glucose lowering?
„A theoretical basis for kidney protection…“
• SGLT2-inhibitors (like RAS-blockers) reduce
single-nephron glomerular filtration rate
• Potentially beneficial …
• modest reductions in blood pressure
• reduction of plasma uric acid
• In vitro cell culture studies indicate glucose
uptake to contribute to production of extracellular
matrix proteins
• Undertaking long-term dedicated studies required
RE Gilbert. Kidney Int 86: 693-700, 2014. Doi: 10.1038/ki.2013.451
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Was bringt die Zukunft noch?
Clinical practice guideline on
management of
patients with diabetes
and chronic kidney disease
stage 3b or higher (eGFR<45ml/min)*
*Draft published 2014 for open review via internet. P 1-300. Final version to be expected in 2015.
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