Gerontopharmakologie in der Psychiatrie

Gerontopharmakologie in der
Psychiatrie
Mag. pharm. Sonja Mayer aHPh
Klinische Pharmazie
LNK Wagner-Jauregg
[email protected]
Psychopharmaka im Alter
Depressionen
Angststörungen
Schlafstörungen
Demenz / BPSD
Alterspsychosen
Schmerzen
Antidepressiva
Tranquillizer
Antidementiva
Antipsychotika
Antikonvulsiva
R
E
D
U
Z
I
E
R
T
E
R
E
S
O
U
R
C
E
N
Genetik
Metabolismus
Leberenzyme (CYP450, UGTs)
Transportproteine (P-gp)
Alter
Geschlecht
Organfunktion
Komorbiditäten
Pharmakokinetik
Ernährung
Rauchen
Alkohol
Pharmakodynamik
Wirkung
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen (UAW)
Altersbedingte Veränderungen von
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
 Dysphagie
 Verringerte Resorption aus dem GI-Trakt (Vitamin B12,
Eisen)
 Veränderte Eiweißbindung
 Körperwasseranteil 
 Körperfettanteil 
 Veränderter Metabolismus
 Verringerte Elimination
 Neurotransmitterverarmung
 Adaption, Kompensation verschiedener Organsysteme
eingeschränkt
Risikofaktoren für Arzneimittel-bedingte Probleme
im Alter





Alter > 85 Jahre
> 6 aktive chronische Diagnosen
GFR < 50 ml/min.
geringes Körpergewicht (oder BMI), Frailty
> 8 verschiedene Arzneimittel pro Tag (unregelmäßige
Einnahme, Gefahr der Verwechslung, Interaktionen, UAWs)
 frühere unerwünschte Arzneimittelreaktionen
nach Walter E. Haefeli, Am Fam Physician 2002; 66: 1917
Häufige Psychopharmaka-induzierte
Krankheitsbilder im Alter
 Anticholinerge Syndrome (Kognition )
 Verwirrtheitszustände (Delirien, SIADH)
 orthostatische Dysregulation
 Stürze (SIADH, Parkinsonoid)
Dosisanpassung bei eingeschränkter
Nierenfunktion
durch Abschätzung der Nierenleistung z.B. mit:
 MDRD (modification of diet in renal disease): eGFR
 Formel nach Cockroft-Gault: eCrCl
Serumkreatinin alleine lässt im Alter nicht auf die tatsächliche
Nierenfunktion schließen!!
Faustregel: Qo-Wert < 0,5 + GFR < 50 ml/min.  Dosis 
Fachinfo, www.dosing.de, mediq.ch, www.nierenrechner.de
Wirkstoff
Niereninsuffizienz
Leberinsuffizienz
www.mediq.ch, Fachinformation Austria Codex, www.kompendium.ch
Clearance < 30 ml/min
Citalopram
CAVE < 20
Max. 30 mg/d
Escitalopram
CAVE < 30
Max. 10 mg/d
Fluoxetin
Dosis anpassen, Kumulation
20 mg alle 2 Tage
Fluvoxamin
Dosis anpassen, > 90% renal
Dosis anpassen
Paroxetin
Dosis anpassen, Kumulation
Dosis anpassen
Sertralin
Keine Dosisanpassung
Dosis anpassen
Tianeptin
2 x 12,5 mg/d
2 x 12,5 mg/d
Duloxetin
Kontraindiziert
CAVE mit Alkohol!
Milnacipran
1x25 mg/d
Keine Dosisanpassung
Venlafaxin
Dosis reduzieren um 50%
Dosis reduzieren um 50%
Mirtazapin
Dosis reduzieren um 30-50%
Dosis anpassen
Trazodon
Max. 150 mg/d
Dosis anpassen
Agomelatin
Keine Dosisanpassung
Kontraindiziert
Bupropion
Max. 150 mg/d
Max. 150 mg/d
Moclobemid
Keine Dosisanpassung
Dosis reduzieren um 50-75%
Paroxetin bei Niereninsuffizienz
www.dosing.de
Q0: 0,95
HWZ: 17 h
Paroxetin unterliegt einer nichtlinearen Kinetik, d.h. die HWZ
nimmt mit steigender Dosis zu. Oben ist eine typische HWZ
angegeben.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. war
nach einer Einmal-Dosis von 30 mg AUC und Cmax von
Paroxetin etwa verdoppelt. Der polare, inaktive Metabolit,
M2, hemmt CYP 2D6, wird renal eliminiert, akkumuliert bei
Niereninsuffizienz und hemmt vermutlich den Abbau von
Paroxetin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Dosis muss in diesen Patienten trotz hohem Q0-Wert
erniedrigt werden.
Wirkstoff
Niereninsuffizienz
Leberinsuffizienz
www.mediq.ch, Fachinformation Austria Codex, www.kompendium.ch
Clearance < 30 ml/min
Amisulprid
Dosis reduzieren um 75%
Keine Dosisanpassung
Aripiprazol
Keine Dosisanpassung
Dosis anpassen bei schwerer LI
Clozapin
Dosis anpassen
Dosis anpassen, bei schwerer
LI kontraindiziert
Olanzapin
Keine Dosisanpassung
Dosis anpassen
Paliperidon
1,5 mg/d
Keine Dosisanpassung
Quetiapin
Keine Dosisanpassung
Dosis anpassen
Risperidon
Dosis reduzieren um 50%
Dosis reduzieren um 50%
Sertindol
Keine Dosisanpassung
Dosis anpassen
Ziprasidon
Keine Dosisanpassung
Dosis anpassen
Haloperidol
Keine Dosisanpassung
Bei Langzeittherapie Dosis
anpassen
Prothipendyl
Keine Dosisanpassung
Dosis anpassen
Lithium
Dosis anpassen
Keine Dosisanpassung
Pregabalin
Max. 300 mg/d
Keine Dosisanpassung
Valproinsäure
Dosis anpassen
Keine Dosisanpassung
Patient, männlich, 1939
KG: 68,5 kg, KG: 165 cm
Diagnosen: IPS, Schlafstörungen, arterielle Hypertonie,
Osteoporose, Arthrosen, chron. Schmerzen, eingeschränkte
Nierenfunktion, Dranginkontinenz, Obstipation.
Laborwerte: eGFR = 42 ml/min., RR: 130/70/102,
QTc-Zeit: 450 ms, MMSE: 29/30, ansonsten blander Befund.
Aufnahmegrund:
Akute Verwirrtheit, Unruhe, Halluzinationen „Patient glaubt, er
sei ein Auto“, Schmerzen!!
MEDIKATION
DOSIS
Stalevo 100/25/200 mg
1/1/1/0
Madopar lösl. 200/50 mg
1/0/0/0
Hofcomant 100 mg
1/1/0/0
Sifrol 0,7 mg
1/0/1/0
Durogesic TTS 25 mcg
1/0/0/0
Tolvon 30 mg
0/1/0/1
Abilify 5 mg
1/0/0/0
Blopress 16 mg
½/0/½/0
Detrusan 5 mg
1/0/1/0
Nexium 20 mg
1/0/0/0
Alendrostad 70 mg
1 x wö. MO
Cal-D-Vita
1/0/0/0
Movicol
1/0/0/0
Neu!
MEDIKATION
DOSIS
Stalevo 100/25/200 mg
1/1/1/0
Madopar lösl. 200/50 mg
1/0/0/0
Hofcomant 100 mg
1/1/0/0
Sifrol 0,7 mg
1/0/1/0
Durogesic TTS 25 mcg
1/0/0/0
Tolvon 30 mg
0/1/0/1
Abilify 5 mg
1/0/0/0
Blopress 16 mg
½/0/½/0
Detrusan 5 mg
1/0/1/0
Nexium 20 mg
1/0/0/0
Alendrostad 70 mg
1 x wö. MO
Cal-D-Vita
1/0/0/0
Movicol
1/0/0/0
Neu!
Verwirrtheit, Unruhe,
Obstipation, trockener
Mund 
additive, anticholinerge
Nebenwirkungen
Medikamente mit erhöhtem zentral
anticholinergem Potenzial
 Analgetika (Opiate: v.a. Fentanyl, Oxycodon)
 Antidepressiva (v.a. Amitriptylin)
 Antihistaminika der 1. Generation (Hydroxizin, Diphenhydramin,
Dimenhydrinat)
 Antiparkinsonmittel (Amantadin, Biperiden)
 Antipsychotika (Clozapin, Olanzapin, Fluphenazin, Chlorpromazin,…)
 Digoxin
 Antibiotika (v.a. Ciprofloxacin)
 Kortikoide
 Theophyllin
 Antimuskarinika (Oxybutynin, Tolterodin, Solifenacin)
 Muskelrelaxantien (Orphenadrin in Neodolpasse®, Tizanidin, Baclofen)
 Darmspasmolytika (Butylscopolaminbromid, Atropin)
nach der Beers-Liste 2013, www.mediq.ch
Chew ML et al. 2008: Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults
Patient 68a, 75kg, 172cm
Diagnosen: COPD, KHK, tachykardes Vorhofflimmern, Hypertonie,
Depression, Psychose
Aufnahme: Infektexazerbation der COPD, Dyspnoe;
CRP: 85, K: 2,9, Na: 128, Leuko: 10,4
 Sedacoron 200mg
1/0/0/0
 Concor 5mg
1/0/0/0
QTc: 650
 Zeldox 20mg
1/0/1/0
 Seroxat 40mg
1/0/0/0
 Unifyl ret. 400mg
1/0/0/1
Synkope, Sturz
 Spiriva
1x1 tgl.
 Seretide Diskus
1/0/0/1
 Tritazide
1/0/0/0
 Trittico ret. 150 mg
0/0/0/1
 Dominal forte
0/0/0/½
Neu! Avelox 400 mg
1/0/0/0
ms!!
Ray Wayne, NEJM, January 15, 2009
Antipsychotics, Other Psychotropics, and the Risk of
Death in Patients With Dementia: Number Needed to
Harm
Donovan T. Maust, MD, MS1,2; Hyungjin Myra Kim, ScD2,3; Lisa S. Seyfried, MD, MS1; Claire
Chiang, PhD1,2; Janet Kavanagh, MS1; Lon S. Schneider, MD, MS4; Helen C. Kales, MD1,2
JAMA Psychiatry. Published online March 18, 2015. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.3018
Results Compared with respective matched nonusers, individuals receiving
haloperidol had an increased mortality risk of 3.8% (95% CI, 1.0%-6.6%; P < .01) with
an NNH of 26 (95% CI, 15-99); followed by risperidone, 3.7% (95% CI, 2.2%-5.3%;
P < .01) with an NNH of 27 (95% CI, 19-46); olanzapine, 2.5% (95% CI, 0.3%-4.7%;
P = .02) with an NNH of 40 (95% CI, 21-312); and quetiapine, 2.0% (95% CI, 0.7%-3.3%;
P < .01) with an NNH of 50 (95% CI, 30-150). Compared with antidepressant users,
mortality risk ranged from 12.3% (95% CI, 8.6%-16.0%; P < .01) with an NNH of 8 (95%
CI, 6-12) for haloperidol users to 3.2% (95% CI, 1.6%-4.9%; P < .01) with an NNH of 31
(95% CI, 21-62) for quetiapine users. As a group, the atypical antipsychotics
(olanzapine, quetiapine, and risperidone) showed a dose-response increase in
mortality risk, with 3.5% greater mortality (95% CI, 0.5%-6.5%; P = .02) in the highdose subgroup relative to the low-dose group. When compared directly with
quetiapine, dose-adjusted mortality risk was increased with both risperidone (1.7%;
95% CI, 0.6%-2.8%; P = .003) and olanzapine (1.5%; 95% CI, 0.02%-3.0%; P = .047).
Conclusions and Relevance The absolute effect of antipsychotics on mortality in
elderly patients with dementia may be higher than previously reported and increases
with dose
QT-Intervall-Verlängerung
modifiziert nach Delacretaz E. Medikamente und verlängertes QT-Intervall. Schweizer Med Forum 2007; 7: 814-19
Die korrigierte QT-Zeit sollte bei
Frauen 470 ms und bei Männern
450 ms nicht überschreiten.
QTc-Zeiten > 500 ms sind höchst
gefährlich!
Normwerte für QTc-Zeit in ms
Frauen
Männer
Normal
< 450
< 430
Borderline
450-470
430-450
Verlängert
> 470
> 450
Risikofaktoren
modifiziert nach Delacretaz E. Medikamente und verlängertes QT-Intervall. Schweizer Med Forum 2007; 7: 814-19











Weibliches Geschlecht
Bradykardie
Hypokaliämie (Diuretika, Erbrechen, Diarrhoe)
Schwere Hypomagnesiämie
Hypokalzämie
Anorexie
Paroxysmales Vorhofflimmern
Herzinsuffizienz oder schwere Kardiomyopathie
Niereninsuffizienz
Verlängertes QT-Intervall auf dem Basis-EKG
Komedikation von Medikamenten mit Potential für QTcVerlängerung
 Abbauhemmung des Medikamentes mit QTc-verlängernder
Wirkung
 Angeborene QT-Verlängerung
QT-Intervall – Quantifizierung Psychopharmaka
www.mediq.ch, www.crediblemeds.org
Stärke 1: Substanz kann zur QT- Verlängerung führen und auch möglicherweise eine
Torsade de Pointes auslösen, wenn der Patient andere QT- verlängernde Substanzen
einnimmt, und/oder es zu erhöhten Plasmaspiegeln kommt und/oder zusätzlich eine
angeborene QT-Verlängerung vorliegt:
Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Bupropion (overdose), Clomipramin, Imipramin,
Moclobemid, Lithium // Aripiprazol, Olanzapin // Galantamin
Stärke 2: Substanz wird mit einem deutlichen Risiko der QT-Verlängerung assoziiert und
birgt ein mögliches Risiko zum Auslösen einer Torsade de Pointes:
Venlafaxin, Mirtazapin, Amitriptylin // Amisulprid, Clozapin, Quetiapin, Risperidon,
Paliperidon, Ziprasidon, Melperon, Flupenthixol, Chlorprothixen, Levomepromazin,
Sulpirid, Prothipendyl
Stärke 3: Substanz ist mit einem deutlichen Risiko der QT Verlängerung assoziiert und es
ist allgemein akzeptiert, dass sie eine Torsade de Pointes auslösen kann:
Citalopram > 40 mg/d, Escitalopram > 10 mg/d // Sertindol, Haloperidol // Donepezil
Patient 68a, 75kg, 172cm
Diagnosen: COPD, KHK, tachykardes Vorhofflimmern,
Hypertonie, Depression, Psychose
Aufnahme: Infektexazerbation der COPD, Dyspnoe;
CRP: 85, K: 2,9, Na: 128, Leuko: 10,4
 Sedacoron 200mg
1/0/0/0
 Concor 5mg
1/0/0/0
QTc: 650
 Zeldox 20mg
1/0/1/0
 Seroxat 40mg
1/0/0/0
 Unifyl ret.400mg
1/0/0/1
Synkope, Sturz
 Spiriva
1x1 tgl.
 Seretide Spray
1/0/0/1
 Tritazide
1/0/0/0
 Trittico ret. 150 mg
0/0/0/1
 Dominal forte
0/0/0/½
Neu! Avelox 400 mg
1/0/0/0
ms!!
Andere QT-verlängernde Medikamente
 Antiarrhythmika: Amiodaron, Flecainid, Sotalol,
Dronedaron, Ibutilid, Disopyramid
 Antiinfektiva: Makrolide, Fluorchinolone, Metronidazol,
Cotrimoxazol, Azol-Antimykotika
 Opioide: Methadon
 Antihistaminika: Hydroxyzin, Diphenhydramin
 Sonstige: Amantadin, Domperidon > 30 mg/d, Setrone,
Tizanidin, Indapamid, Adrenalin und Derivate
www. crediblemeds.org, www.mediq.ch
Pharmakokinetische Interaktion
www.mediq.ch
Da sowohl Amiodaron als auch Paroxetin QTcverlängernde Eigenschaften aufweisen, kann sich in
dieser Kombination das Risiko für schwerwiegende
Arrhythmien erhöhen. Ist die Komedikation nicht
vermeidbar, so sollte sie unter engmaschigen
Kontrollen von EKG und Serumelektrolyten (Cave:
Erbrechen und/oder Durchfall) erfolgen. Aufgrund der
enzymhemmenden Eigenschaften von Amiodaron
wird empfohlen, Paroxetin initial im unteren Bereich
zu dosieren. Generell ist die lange Halbwertszeit von
Amiodaron (20 - 100 Tage) zu berücksichtigen.
Cytochrom P450 2D6
Blutspiegel
Inhibitoren von CYP 2D6
Paroxetin, Fluoxetin, Duloxetin, Bupropion,
Sertralin, Moclobemid, Risperidon,
Haloperidol, Levomepromazin, Melperon,
Diphenhydramin, Celecoxib, Propranolol,
Amiodaron, Flecainid, Propafenon
hemmender Effekt
setzt sofort ein
Substrate von CYP 2D6
Paroxetin, Duloxetin, Venlafaxin, TCA,
Haloperidol, Risperidon, Clozapin,
Codein, Hydro(Oxy)codon, Tramadol,
Bisoprolol, Metoprolol, Propranolol,
Nebivolol, Carvedilol,
Metoclopramid,
Donepezil, Galantamin
Cytochrom P450-Beeinflussung
medicine.iupui.edu
INHIBITOREN
hemmen CYP450-Enzym(e),
weniger Arzneistoff wird
enzymatisch umgesetzt
Abbau-Hemmung,
Toxizitätsrisiko steigt
INDUKTOREN
erhöhen die Kapazität des
CYP450-Enzyms, mehr
Arzneistoff wird enzymatisch
umgesetzt  Abbau-Induktion,
eingeschränkte Wirkung
SUBSTRATE werden von bestimmten CYP450Enzym(en) umgesetzt
Zwei oder mehr Substrate über gleiches
CYP450-Enzym  kompetitive Interaktion
Häufig bei CYP2D6, 2C9, 2C19
Enzymaktivität beeinflusst
durch:
 Alter
 Geschlecht
 genetische Disposition
 Rauchen, Alkohol
 Lebererkrankungen
 Komedikation
 Schwangerschaft
 CYPs sind substratspezifisch
 Kenntnis des Abbauweges
hilft Interaktionen zu
vermeiden
 manche Arzneimittelgruppen besonders
„interaktionsfreudig“
SSRI & Blutungsrisiko
Vor allem SSRI blockieren die Aufnahme von Serotonin in den Thrombozyten
nach einigen Wochen vermehrte Blutungsneigung im GI-Trakt,
Hautblutungen, Hämaturie und verlängerte Blutungszeit als Folge
 Risikominimierende Maßnahmen bei erhöhtem Blutungsrisiko in
Anamnese: GI-Blutungen, floride Ulcera, Langzeittherapie mit NSAR, ältere
Patienten Ulkusprophylaxe
 Ältere Patienten mit positiver Blutungsanamnese: von 317 824 älteren
Personen hatten 974 GI-Blutungen
Anglin R, Yuan Y et al. 2014: Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With or
Without Concurrent NonSteroidal Anti-Inflammatory Use: A Systematic Review and Meta-Analysis
Andrade C et al. 2010: Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a
reconsideration of mechanisms
Weinrieb RM et al 2005: Selective serotonin re-uptake Inhibitors and the risk of bleeding
Walraven van C, Mamdam MM, Wells PS et al. 2001: Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and
gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective upper cohort study
Medikamente, die zentral Serotonin erhöhen
Birmes Ph. et al.: Serotonine syndrome: a brief review. CMAJ 2003:168 (11) , www.mediq.ch











SSRI, SNRI
MAOI
TCA
Andere Antidepressiva (Trazodon, Mirtazapin, Johanniskraut)
Antikonvulsiva (Carbamazepin, Oxcarbazepin)
Atypische Antipsychotika (Risperidon, Quetiapin, Aripiprazol, Ziprasidon)
Opiate (Tramadol, Fentanyl, Pethidin, Dextromeorphan, Methadon)
Triptane
Antiemetika (Setrone, Metoclopramid)
Antibiotika (Linezolid)
Andere (Lithium, Ecstasy, LSD, L-Tryptophan, Kokain, Methylphenidat)
Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit
Schlüsselfragen des GPGP-Algorithmus
1. Ist die Indikation korrekt?
2. Bestehen potentielle oder schon vorhandene
Nebenwirkungen?
3. Ist die Dosis korrekt (Nierenfunktion, Alter)?
4. Gibt es eine besser verträgliche oder
wirksamere Alternative?
Garfinkel D, Mangin D. Feasability study of a systemic approach for discontinuation of multiple
medications in older adults: addressing polypharmacy. Arch Intern Med. 2010; 170:1648-1654.
Psychopharmaka bei Multimedikation






QT-Verlängerung (Antidepressiva + Antipsychotika + Andere)
SIADH (Antidepressiva, Antipsychotika, Antikonvulsiva + Diuretika)
Delir (serotonerg, anticholinerg, dopaminerg, SIADH)
Erhöhtes Blutungsrisiko (SSRI + NSAR)
EPMS (Antipsychotika + Metcoclopramid)
Orthostase (Antidepressiva, Antipsychotika + Antihypertensiva,
Diuretika)
 Krampfschwellensenkung (Antipsychotika, Antidepressiva,
Tramadol, Theophyllin, Alkohol, Bupropion, Metronidazol, Quinolone)
Internetadressen & Literatur








www.mediq.ch (Interaktionsdatenbank, kostenpflichtig)
www.priscus.net (Potentiell inadäquate Medikation für Ältere)
www.psiac.de (Psychopharmaka-Interaktionsdatenbank)
www.crediblemeds.org (QT-Liste)
www.agnp.de (TDM consensus guidelines 2011)
www.adrreports.eu (Pharmakovigilanzdaten europaweit)
www.dosing.de (Dosierung bei NI)
Handbuch Psychopharmaka, Bandelow Borwin, Verlag Hogrefe
2012
 Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie,
Benkert/Hippius, Springer-Verlag 2012
DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!

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